Antineoplásico - MEdher S

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Antineoplásico
	Farmacodinamia
	Vía de administración y farmacocinética
	Toxicidad
	Resistencia
	Indicaciones
	Agentes alquilantes
	Alquilan el ADN, reemplazan átomos de hidrógeno por grupos alquilo en las bases guanina o citosina. Forman enlaces covalentes cruzados intra o intercatenarios. Producen ruptura del ADN. 
Algunos son ciclo no específico otros son fase no específico
Radiomimetico: ↑ mutaciones
	PO o IV (exclusivo en Dacarb. y carmus.). Prodrogas, se activan en hígado (citocromo P450 → interacciones que afectan Vm y ↑ toxicidad). Temozol. se activa en plasma por hidrólisis espontánea. Pasan BHE (Carmust., Lomust., Temozol, Procarb.). Eliminación hepática (excepto Melfalán el cual se elimina activo por orina)
	Lesión tisular por extravasación
Mielosupresión: Limitante de dosis (sobre neutrófilos y plaquetas). Mielosupresión retardada: Melfalán, carmust., lomust., dacarbaz. (Deben hacerse controles sanguíneos periódicos). GI: Limitante de dosis (no tan frecuente). Cistitis hemorrágica estéril (por metabolito acroleína): Metabolito muy irritante para la vejiga (↑ con ifosfamida). Limitante de tratamiento. Uso de MESNA, para que se una a acroleína, y diuréticos.
Hepática (frecuente y puede ser aguda o grave. Debe realizarse hepatograma previo)
	↓ ingreso a la célula
↑enzimas reparadoras del ADN
↑ producción de glutatión
↑ del metabolito (inactivo)
Puede o no ser cruzada dentro del grupo
	Neoplasias linforreticulares (carcinomas y sarcomas. Por ser radiomimetico genera neoplasia secundaría)
Se usan como inmunosupresores: Ciclofosfamida y clorambucilo
	Metales pesados
(Cisplatino, Carboplatino)
	Similar a agentes alquilantes. Unión covalente con átomos nuclefílicos (nitrógeno y sulfatos) de los ác. nucleicos y proteínas. Forman enlaces intra e intercatenarios en el ADN.
El platino se activa dentro de la célula (ioniza y son muy reactivos) 
No son específicos de fase. Amplio espectro antitumoral. 
	Administración IV (cisplatino: a veces intralesional). ↑ Unión a proteínas. Eliminación renal como drogas activas.
	Nefrotoxicidad (cisplatino. Fluidoterapia agresiva previa y posterior: ↓ toxicidad renal. No combinar con drogas nefrotóxicas), esmesis, ototoxicidad (ambos mayor cisplatino), médula ósea (mayor carboplatino): Limitante de dosis
	↓ acumulación intracelular
↑niveles de glutatión y de la reparación del ADN.
Cruzada con otros alquilantes
	Carcinomas, osteosarcomas, melanomas, mesoteliomas.
Solos o en combinaciónes.
Cisplatino contraindicado en gatos (edema de pulmón por vasculitis capilar y muerte)
	Antimetabolitos 
	Interfieren con la síntesis de AN, son análogos de nucleótidos (5-FU, Ara-c, Gemcitabina) o inhiben a enzimas que participan en su síntesis (metotrexano). Específico de fase s. Ingresan a las células por transporte activo. Análogos de nucleótidos son prodrogas
	Metotrexato: PO, inyectable, intralesional. 5-FU: IV, tópico, IL. Ara-C: IV (sc). Gemcitabina: IV lento (mejora penetración y eficacia).
 5-FU y Ara-C: Atraviesan BHE (tto de neos SNC). Eliminación: Renal inalterado (metotrexato). Metabolismo (5-FU, Ara-C)
	Mielotoxicidad: metotrexato, Ara-C, gemcitabina (dosis limitante) (metotrexato: rescate con leucovorina). GI: metotrexato, 5-FU, Ara-C, gemcitabina. Neurotoxicidad: 5-FU (excitabilidad, temblores, ataxia, convulsiones y puede ser letal). Hepatotoxicidad: Metotrexato, Ara-C
	↓ Ingreso a la célula
Alteración de las enzimas que los incorporan al ADN (<afinidad, amplificación)
↓enzimas fosforilantes (activantes)
↑enzimas inactiviantes
	Linfoma y leucemias, carcinomas, sarcomas, osteosarcoma. Solos o en protocolos combinados. Metotrexato también se usa como inmunosupresor
5-FU: Contraindicado en gatos por ↑ neurotoxicidad.
	Antineoplásico
	Farmacodinamia
	Vía de administración y farmacocinética
	Toxicidad
	Resistencia
	Indicaciones
	Productos vegetales
	Se unen a la tubulina e impiden su polimerización en microtúbulos. Frenan la división celular e impiden otras funciones celulares dependientes de los microtúbulos.
Específico de fase M
	IV (exclusivamente por ser muy irritantes)
No atraviesan BHE
Eliminación lenta por metabolismo hepático
	Vincristina: neurológica (neuropatía periférica. Parestesia hasta alteraciones en el SN), vómitos, diarreas. Vinblastina: mielosupresión (dosis limitante), vómitos, constipación. Ambos son necrotizantes si se extravasan. Paclitaxel: mielosupresión. Hipersensiblidad por el vehículo (Cremophor EL) (ppalmente en caninos) 
	↑ expresión de MDR1 (P-glicoproteína). Cruzada con otros antineoplásicos.
Tubulina con baja afinidad.
	Vincristina: Tumor venéro transmisible canino. Protocolos de tto de linfoma y sarcomas. Trombocitopenia autoinmune (produce trombocitosis e inmunosupresión) Vinblastina: mastocitomas.
Gatos?: Pavitaxel
	Productos naturales 
-Antibióticos-
	Se intercalan y rompen las moléculas de AN (no se leen) y alteran la membrana celular (peroxidación de lípidos). Forman radicales libres o inhiben a la topoisomerasa II. Fase específicos G2 o no específicos (Doxorrubicina). Amplio espectro antitumoral
	Todos: vía IV. Bleomicina: IV, SC, intrapleural o intratumoral (+ electroquimioterapia para aumentar la permeabilidad). Se acumulan en tejidos y no atraviesan BHE. Eliminación por metabolismo hepático y extrahepatico (doxorrubicina y mitoxantrona). Bleomicina por hidrolisis tisular (excepto en pulmón y piel → toxicidad)
	Doxorrubicina: Aguda (liberación de histamina. Necrosis por extravasación), a corto plazo (GI, alopecia), crónica (cardiotoxicidad. IC congestiva). Mitoxantrona, Dactinomicina (mielosupresión y GI → limitante de dosis). Bleomicina: Fibrosis pulmonar y toxicidad dérmica (hiperpigmentación cutánea, hiperqueratosis, ulceraciones en piel y deformaciones en uñas. Se da por ↓ enzimas que lo hidrolizan). Si se aplica de manera local no hay efectos
	↑ expresión de P-glicoproteón de P-glicoproteínas (MDR1 y otros transportadores ABC)
↑ concentración de glutatión
↑ mecanismos reparación ADN
↑ síntesis de topoisomerasa II
Es cruzada
	Leucemias, linfomas, sarcomas y carcinomas
Solos o combinados en protocolos
	Enzimas 
(L- asparaginasa)
	Destruye la L-asparagina plasmática. Este es un aa esencial para cél. Tumoral (las cél. normales pueden sintetizarlo). Inhibe la síntesis proteica tumoral. Específico de fase G1. Antitumoral de pequeño espectro (tumores linfoides)
	IM, SC o intraperitoneal. NO IV (shock anafiláctico).
No atraviesa BHE (pero deplesiona al SNC de L-asparagina. Para neoplasia del SNC). Eliminación por metabolismo.
	Baja toxicidad
Reacciones inmunológicas (proteína heteróloga)
Raro: mielosupresión, coagulopatías
	↑ enzima L-asparagina sintetasas tumoral (desrepresión génica)
	Leucemias y linfomas
En protocolos combinados
	Inhibidores de la tirosin-quinasa
(Toceranib y masitinib)
	Inhibidores de receptores tirosin-quinasa tumorales (que están activados constitutivamente en células tumorales). Impiden la fosforilación de los receptores por unirse competitivamente al ATP (inhibe que se activen. Estos receptores modulan crecimiento y función celular)
	PO (biodisponibilidad 75%). Unión a proteínas plasmáticas 90% (Vm larga: administración día por medio). Metabolismo hepático (citocromo P450 → interacciones con otras drogas que usen la misma vía o con inductores o inhibidores enzimáticos)
	Baja toxicidad.
GI (vómitos, diarrea), neutropenia moderada. 
Dolores musculares y claudicaciones (can)
No afecta básicamente a la médula ósea
	
	Mastocitomas y otros sarcomas y carcinomas
Solos o combinados con protocolos.
Complementarios: → No curan pero evitan que aumente el número de células
AINEs: Piroxicam, Meloxicam, Coxibs.
Uso en protocolos antitumorales:
· Inhibe la COX2 que se expresa en muchos tumores
· ↓ crecimiento tumoral y metástasis
· ↑ expresión de genes pro-apoptóticos y otros factores de regulación génica
· ↓ angiogénesis
· Se emplean en carcinomas de próstata, vejiga, osteosarcomas, etc.
· Se emplean en terapias combinadas y terapia metronómica
Glucocorticoides: Prednisolona y Dexametasona
Uso en protocolosantitumorales:
· Efectos citotóxicos sobre algunos tumores (linfomas, leucemias, mastocitomas, mielomas)
· Efectos antiinflamatorios
· Efectos inmunosupresores (en complicaciones autoinmunes por las neoplasias)
· Disminución de edema en SNC (y del dolor)
· Disminuyen efectos colaterales de otros antineoplásicos (hipersensibilidad)
· Mejora general del paciente
· Se los emplea combinados en protocolos antitumorales (y resistencia rápida si se usan solos)