Descarga la aplicación para disfrutar aún más
Vista previa del material en texto
15 Jimmy Espinoza VOL 54 NO 1 ENERO-MARZO 2008 FISIOPATOLOGÍA DEL SÍNDROME DE PARTO PRETÉRMINO SIMPOSIO ABSTRACT Preterm labor syndrome may be associated to infection, vascular insults, uterine overdistention, abnormal alogeneic recognition, stress, hormonal alterations, or other not yet described pathological process. Interventions oriented to correct uterine contractility (tocolysis), cervical modifications (cerclage) or activation of membranes and/or decidua in patients with preterm labor do not consider underlying mechanisms and are responsible for the limited advances in preterm labor preven- tion and treatment. This is a brief review of the syndromic nature of preterm labor. KEY WORDS: preterm labor, infection, uterine dis- tension, cytokines, syndrome, progesterone. INTRODUCCIÓN El paradigma implícito que ha go- bernado la mayor parte del estudio del parto pretérmino es que los denominados parto a término y tra- Jimmy Espinoza Medical Doctor, Master of Science Departamento de Obstetricia y Ginecología, William Beaumont Hospital, Royal Oak, Michigan, Estados Unidos RESUMEN El trabajo de parto pretérmino es un síndrome que puede estar asociado a infección, injurias vasculares, sobredistensión uterina, un reconocimiento alogeneico anormal, estrés, alteraciones hormonales u otro proceso patológico aún no descrito. Las intervenciones orientadas a corregir el incremento en la contractibilidad uterina (tocólisis), cambios cervicales (cerclaje) o activación de las membranas y/o decidua en pacientes con parto pretérmino, sin considerar los mecanismos subyacentes, han sido responsables del limitado avance en la prevención y tratamiento del parto pretérmino. Esta es una breve revisión de la naturaleza sindrómica del parto pretérmino. PALABRAS CLAVE: parto pretérmino, infección, distensión uterina, citoquinas, síndrome, progesterona. Pathophysiology of preterm birth syndrome bajo de parto pretérmino son fun- damentalmente el mismo proceso, excepto por la edad gestacional en el que ocurren.1,2 y que comparten ‘una vía común’. Los componentes uterinos de esta vía consisten en incremento en la contractilidad uterina, maduración cervical (dila- tación e incorporación) y activación de la decidua y membranas corio- amnióticas.2,3 Hace casi dos décadas, se propuso que la diferencia fundamental en- tre parto a término y parto pretér- mino era que el parto a término resultaba de la activación fisiológi- ca de los componentes de la vía común, mientras el trabajo pretér- mino era resultado de la activación prematura de uno o más compo- nentes de la vía común del parto1,4. Este artículo revisa las evidencias de que el trabajo de parto pretér- mino es una condición patológica de etiología múltiple. Este concepto tiene implicaciones para el enten- dimiento fundamental de la biolo- gía del parto de pretérmino. LA VÍA COMÚN DEL PARTO: DEFINICIÓN Y COMPONENTES La vía común del parto en el ser humano es definida como los cam- bios anatómicos, fisiológicos, bio- químicos, endocrinológicos, inmu- nológicos y clínicos que ocurren en la madre y/o feto, tanto en el parto a término como pretérmino. Esta vía incluye: 1) incremento en la contractilidad miometrial; 2) cam- Rev Per Ginecol Obstet. 2008;54:15-21 16 Fisiopatología del síndrome de parto pretérmino REVISTA PERUANA DE GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA bios cervicales; y, 3) activación de la decidua y membranas corioam- nióticas. Los ejemplos de compo- nentes no uterinos de la vía común incluyen los cambios de las con- centraciones de hormonas factor liberador de corticotropina (CRF) y cortisol, así como cambios en el gasto metabólico.5-13 La taxonomía corriente de la en- fermedad en obstetricia está ba- sada en la presentación clínica en la madre y no en el mecanismo de enfermedad responsable de las manifestaciones clínicas. El térmi- no ‘trabajo de parto pretérmino’ no indica si la condición es causada por una infección, una injuria vascular, sobredistensión uterina, un reconocimiento alogeneico anormal, estrés u otro proceso patológico aún no descrito. La carencia del reconocimiento de que estas condiciones simplemen- te representan una colección de signos y síntomas, con poca refe- rencia a los mecanismos subya- centes de la enfermedad, puede ser responsable del limitado avan- ce en la prevención y tratamiento del parto pretérmino. INFECCIÓN COMO UNA CAUSA DE TRABAJO DE PARTO PRETÉRMINO La infección intrauterina ha surgi- do como un mecanismo frecuente e importante del parto pretérmino. Es el único proceso patológico para el cual se ha establecido una rela- ción causal firme con el parto pretérmino, con fisiopatología de- finida. Pruebas de causalidad Las pruebas en apoyo de una rela- ción causal entre infección/infla- mación y trabajo de parto pretér- mino espontáneo incluyen: 1. la infección intrauterina o la administración sistémica de pro- ductos microbianos a animales embarazados pueden causar el trabajo de parto pretérmino;14-27 2. las infecciones maternas, como malaria, pielonefritis, neumonía y enfermedad peri- odontal,28-32 están asociadas a parto pretérmino; 3. las infecciones intrauterinas subclínicas son factores de ries- go de parto pretérmino;33 4. las pacientes embarazadas con infección intraamniótica34-36 o inflamación intrauterina (defini- da como una concentración ele- vada de citoquinas proinfla- matorias37 o enzimas que degra- dan componentes del colágeno en el líquido amniótico38) en el segundo trimestre son un factor de riesgo para parto pretérmino; 5. el tratamiento con antibióticos de las infecciones intrauterinas puede prevenir el nacimiento pretérmino en modelos experi- mentales de corioamnionitis39; y, 6. el tratamiento de la bacteriuria asintomática previene el parto pretérmino.40 La frecuencia y significado clínico de la infección intrauterina La cavidad amniótica es conside- rada estéril. Sin embargo, al menos 1% de las gestantes sin trabajo a término tendrá bacterias en el líqui- do amniótico (LA). El aislamiento de bacterias en el LA es un descu- brimiento patológico, que es refe- rido como la invasión microbiana de la cavidad amniótica (MIAC, por sus siglas en inglés). La mayor par- te de estas infecciones es de natu- raleza subclínica y no puede ser descubierta sin el análisis de LA. La frecuencia de MIAC depende de la presentación clínica y de la edad gestacional. En pacientes con tra- bajo de parto pretérmino y membra- nas intactas, la prevalencia de cul- tivos positivos de LA es 12,8%. Sin embargo, entre aquellas pacientes en trabajo de parto pretérmino que dan a luz, la frecuencia es 22%. En pacientes con rotura prematura de membranas (RPM), la prevalencia de cultivo positivo del LA es 32,4%. Sin embargo, en el momento del inicio de trabajo, al menos 75% de ellas tendrá MIAC, indicando que hay un incremento dramático en la prevalencia de cultivos positivos en LA cuando las pacientes con RPM entran en trabajo de parto.1,21,42,43 La frecuencia de MIAC en pacien- tes que presentan insuficiencia cervical es 51%.44 Si el cuello del útero es corto (definido por una longitud cervical sonográfica de menos de 25 mm), la MIAC está presente en 9% de los casos.45 Finalmente, la frecuencia de MIAC en gestaciones gemelares con par- to pretérmino es 11,9%.46 Las pacientes con MIAC tienen mayor probabilidad de parto pretér- mino, RPM, corioamnionitis clínica y resultado perinatal adverso, que aquellas con trabajo de parto pretérmino o RPM con LA estéril. Una observación interesante es que cuanto más temprano sea el trabajo de parto pretérmino o RPM, mayor ha de ser la prevalencia de MIAC. Microbiología de la infección intrauterina Los microorganismos más común- mente encontrados en la cavidad amniótica son especies de Myco- plasma genitales y, en particular, Ureaplasma urealyticum.47;48 Otros microorganismos incluyen Strepto- coccus agalactiae, Escherichia coli, 17 Jimmy Espinoza VOL 54 NO 1 ENERO-MARZO 2008 especies de Fusobacterium y Gard- nerella vaginalis. Con el uso de téc- nicas microbiológicasmoleculares, los organismos normalmente encon- trados en la cavidad bucal han sido descubiertos en LA de pacientes con trabajo de parto pretérmino. Significado de MIAC descubierto solo por técnicas de microbiología moleculares La prevalencia de MIAC descrito en las secciones precedentes está basado en los resultados de méto- dos microbiológicos estándares, es decir técnicas de cultivo. Un cul- tivo positivo solo puede ser obte- nido si las condiciones de cultivo en el laboratorio son capaces de facilitar el crecimiento de un mi- croorganismo en particular. Ya que las condiciones óptimas para el cre- cimiento de todos los microor- ganismos son desconocidas, un cultivo negativo no puede excluir definitivamente la presencia de microorganismos. En otras palabras, mientras un cultivo positivo es indi- cativo de MIAC, un cultivo negativo indica que el laboratorio no fue ca- paz de cultivar bacterias del espé- cimen, ya sea porque no hay bacte- rias (un resultado verdadero negati- vo) o porque las condiciones de la- boratorio no facilitaron el crecimien- to de un microorganismo específi- co (un resultado falso negativo). Por consiguiente, la frecuencia de MIAC en la literatura de parto pretérmino, usando técnicas de cultivo, representa solo un estima- do mínimo de la prevalencia de estos microorganismos. Estos es- timados probablemente cambia- rán con la introducción de méto- dos más sensibles para identifica- ción microbiana. Varios investiga- dores han mostrado que la preva- lencia de MIAC es más alta cuan- do las técnicas microbiológicas moleculares son usadas para des- cubrir secuencias conservadas en células procariotas (ribosoma 16S bacteriano, con PCR).49,50 El significado clínico de MIAC identificado por técnicas de micro- biología molecular, pero no con el uso de técnicas de cultivo, ha sido comunicado recientemente. Las pacientes con PCR positivo para U. urealyticum, pero con cultivo ne- gativo, tienen resultados adversos similares a pacientes con cultivo positivo y sus resultados perina- tales son peores que los de pacien- tes con LA estéril y PCR negati- vo.49,50 Colectivamente, esta evi- dencia sugiere que la presencia de huellas microbianas identificadas con PCR está asociada a resulta- dos perinatales adversos. Vías de infección intraamniótica Los microorganismos pueden ganar acceso a la cavidad amniótica y feto por los siguientes mecanismos: 1) vía ascendente; 2) diseminación hematógena (infección transpla- centaria); 3) siembra retrógrada de la cavidad peritoneal, por la trompa de Falopio; y, 4) introducción casual en el momento de procedimientos invasivos, como amniocentesis, cordocentesis, biopsia de vello- sidades coriales u otros.51 La vía más común de infección intrauterina es la ruta ascendente. ISQUEMIA UTEROPLACENTARIA Las pacientes en trabajo de parto pretérmino espontáneo pueden ser clasificadas en dos grupos: aque- llas con lesiones inflamatorias de la placenta y membranas corio- amnióticas y aquellas sin pruebas de inflamación.32 Los rasgos pato- lógicos más comunes en la pla- centa de pacientes que pertenecen al grupo no inflamatorio son lesio- nes vasculares de los tejidos ma- ternos y fetales.32 Las lesiones observadas en la placenta de pa- cientes con trabajo de parto espon- táneo incluyen falla de la transfor- mación fisiológica del segmento miometrial de las arterias espira- les, aterosis, trombosis de las ar- terias espirales o una combinación de estas lesiones. Las lesiones fetales pueden incluir una dismi- nución en el número de arteriolas en las vellosidades coriales o trom- bosis arterial fetal. Los mecanismos precisos responsa- bles del inicio del parto pretérmino en pacientes con isquemia uteropla- centaria no han sido determinados. Sin embargo, se ha postulado un papel para el sistema renina-angio- tensina, debido a que las membra- nas fetales están dotadas de un sis- tema renina-angiotensina funcio- nal53 y debido a que la isquemia uterina aumenta la producción de renina.54,55 La angiotensina II pue- de inducir la contractilidad mio- metrial directamente56 o por la libe- ración de prostaglandinas.57 Cuan- do la isquemia uteroplacentaria es bastante severa para conducir a la necrosis decidual y hemorragia, la trombina generada puede activar la vía común del parto. Las observa- ciones que apoyan esta propuesta incluyen las siguientes: 1. la decidua es una fuente rica del factor tisular, un factor primario en el inicio de la coagulación;58 2. la administración intrauterina de sangre a ratas embarazadas esti- mula la contractilidad miome- trial,59 mientras la sangre hepa- rinizada no tiene este efecto (la heparina bloquea la generación de trombina);59 18 Fisiopatología del síndrome de parto pretérmino REVISTA PERUANA DE GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA 3. la sangre fresca estimula la con- tractilidad miometrial in vitro y este efecto es parcialmente anu- lado por la incubación con hiru- dina, un inhibidor de la trom- bina;59 4. la trombina estimula la contrac- tilidad miometrial en una mane- ra dosis-dependiente;59 5. la trombina estimula la produc- ción de MMP-1, una enzima im- plicada en la rotura prematura de membranas,60 6. los complejos de trombina/ antitrombina (TAT), marcadores de generación in vivo de trom- bina, están aumentados en el plasma61 y LA62 de pacientes con parto prematuro y RPM; 7. la elevación de complejos de TAT en el segundo trimestre está aso- ciada con RPM;63 y, 8. la presencia del hematoma retroplacentario en el primer tri- mestre está asociada con resul- tados adversos, incluyendo par- to pretérmino y restricción del crecimiento fetal.64 SOBREDISTENSIÓN UTERINA Las pacientes con anomalías de los ductos müllerianos,65 polihidram- nios66,67 y embarazo múltiple68 tie- nen riesgo aumentado para trabajo de parto pretérmino. La presión intraamniótica permanece relativa- mente constante durante la gesta- ción, a pesar del crecimiento del feto y la placenta.69,70 Esto ha sido atri- buido a la relajación miometrial pro- gresiva, debido a los efectos de pro- gesterona71 y de otros relajantes miometriales, como óxido nítrico.72 Sin embargo, la distensión miome- trial puede aumentar la contractili- dad miometrial,73 liberación de pros- taglandina74 y expresión de conexi- na-43, proteína de unión de brechas (gap junction protein),75 así como aumentar la expresión del receptor de oxitocina en el miometrio.76 REACCIÓN ALOGRÁFICA ANORMAL La unidad fetoplacentaria ha sido considerada ‘el injerto’ más adecua- do de la naturaleza. Los inmunó- logos han sugerido que las anorma- lidades en el reconocimiento y adap- tación a antígenos fetales puedan ser un mecanismo responsable de las pérdidas del embarazo recurren- te, restricción del crecimiento in- trauterino y preeclampsia.77-79 La villitis crónica de etiología descono- cida ha sido propuesta como una lesión histológica sugerente de ‘re- chazo placentario’. La presencia de estas lesiones en un subconjunto de pacientes que paren después del tra- bajo de parto pretérmino constitu- ye una evidencia indirecta del concepto de que las anormalidades inmunes pueden ser responsables del trabajo de parto pretérmino. Al- gunas pacientes en trabajo de parto pretérmino, en ausencia de infec- ción demostrable, tienen concentra- ciones elevadas del receptor soluble IL-2.52 Las concentraciones plasmá- ticas elevadas del receptor de IL-2 son consideradas un signo tempra- no de rechazo, en pacientes con tras- plantes renales.80 Se requiere que estudios adicionales definan la fre- cuencia y el significado clínico de este proceso patológico en el traba- jo de parto pretérmino. REACCIONES ALÉRGICAS Otro mecanismo potencial para el trabajo de parto pretérmino es un fenómeno inmunológicamente mediado inducido por un mecanis- mo alérgico.81 El término ‘alergia’ se refiere a desórdenes causados por la respuesta del sistema in- munológico a un antígeno inofen- sivo.82 Los componentes requeri- dos en una reacción alérgica son: 1) alérgeno; (2) producción de IgE por células B (Th-2); y, 3) el siste- ma efectorformado por los mastocitos, los mediadores libera- dos por estas células y los órganos blanco, como el músculo liso bron- quial en el asma o el músculo liso gastrointestinal en las alergias alimentarias.81 Las pruebas que sugieren la pre- sencia de un proceso alérgico en algunos casos de trabajo de parto pretérmino incluyen: 1. el feto humano es expuesto a alérgenos comunes (es decir, áca- ro de polvo de casa); estos com- puestos han sido descubiertos tanto en LA, en el segundo trimes- tre del embarazo, como en la san- gre fetal. Las concentraciones del alérgeno son más altas en sangre fetal que en la sangre materna;83 2. la reactividad específica del alér- geno ha sido mostrada en la san- gre de cordón umbilical, incluso en la semana 23 de la gesta- ción;84 3. el embarazo es considerado un estado en el cual hay preponde- rancia de citoquinas Th2, que fa- vorecen la producción de IgE por las células B; 4. el útero es una fuente rica de mastocitos;85 5. varios productos del mastocito pueden inducir la contractilidad miometrial (histamina y prosta- glandinas)86,87 6. la degranulación farmacológica de los mastocitos induce contrac- tilidad miometrial; 88,89 7. los conejillos de indias no emba- razados sensibilizados con ovoal- búmina y luego expuestos a este 19 Jimmy Espinoza VOL 54 NO 1 ENERO-MARZO 2008 compuesto tienen incremento en el tono uterino;88 8. pruebas recientes sugieren que la administración de ovoalbú- mina a conejillos de indias em- barazados sensibilizados pueda inducir el trabajo de parto pretérmino y que este fenóme- no puede ser prevenido con la administración de antihistamí- nicos.90 DESÓRDENES HORMONALES La progesterona es central al man- tenimiento del embarazo. La pro- gesterona promueve relajación miometrial, limita la formación de gap juctions, inhibe la maduración cervical y disminuye la producción de quimoquinas, como la IL-8, que participa en la activación decidual y de las membranas. La proges- terona es considerada importante para el mantenimiento del emba- razo, porque la inhibición de la ac- ción de progesterona podría cau- sar el parto. La administración de antagonistas del receptor de pro- gesterona –como RU486 (mife- pristona) o ZK 98299 (onapris- tona)– a pacientes embarazadas, primates no humanos y conejillos de indias puede inducir el trabajo de parto. Así, se cree que una sus- pensión de la acción de proges- terona es importante para el ini- cio del trabajo de parte en la mu- jer. En contraste a los efectos de la progesterona, los estrógenos aumentan la contractilidad mio- metrial y han sido implicados en la maduración cervical. En muchas especies, una caída en la concentración de progesterona en el suero materno ocurre antes del inicio del trabajo de parto. Sin embargo, en humanos, primates y conejillos de indias no se ha do- cumentado una caída en la con- centración de progesterona. El mecanismo por el cual la acción de la progesterona está restringi- da no ha sido dilucidado. Sin em- bargo, se ha propuesto cinco me- canismos: 1. reducción de la biodisponibilidad de la progesterona, debido a su unión a una proteína de alta afi- nidad; 2. incremento en la concentración de cortisol, el cual puede com- petir por el receptor; 3. conversión de progesterona a una forma inactiva dentro de la célu- la, antes de su unión con el re- ceptor; 4. cambios cualitativos y cuantita- tivos en las isoformas del recep- tor de progesterona (PR-A, PR-B, PR-C); 5. cambios de correguladores del receptor de progesterona; y, 6. una retirada funcional de la pro- gesterona. El papel específico de la proges- terona en el mecanismo responsa- ble del trabajo de parto pretérmino no ha sido elucidado. Sin embar- go, reportes recientes indican que la administración de progesterona a pacientes con una historia del parto pretérmino reduce la fre- cuencia de parto pretérmino.91 EMBARAZO Y ESTRÉS La tensión materna es un factor de riesgo para parto pretérmino. La naturaleza de los estímulos estre- santes incluye trabajos pesados y disturbios emocionales. El factor estresante podría ocurrir durante el embarazo o en el período precon- cepcional. El mecanismo preciso por lo cual el estrés induce el parto pretérmino no es conocido; sin em- bargo, se ha propuesto un rol para el factor de secreción de la corti- cotropina (CRF). El comportamien- to de la concentración de CRF en el suero materno podría identificar a pacientes con riesgo de parto pre- término y postérmino.11,92,93 Ya que esta hormona es producida no solo por el hipotálamo sino también por la placenta, los mecanismos que re- gulan su producción han sido atri- buidos a un ‘reloj placentario’.11,92,93 Los mecanismos precisos por los cuales CRF induce el parto impli- can la producción de cortisol y prostaglandinas. En resumen, el trabajo de parto pretérmino es una condición heterogénea; es improbable que una sola intervención -como la tocólisis- sea efectiva en prevenir todos los casos de nacimiento pretérmino. La tocólisis y el cerclaje, entre otros, representan el intento de corregir solo uno de los componentes de la vía común del parto pretérmino, pero no necesariamente están orientadas a corregir el proceso patológico sub- yacente. Por ejemplo, la tocólisis puede prolongar el embarazo hasta 7 días,94 dando la oportunidad para que la administración de esteroides sea efectiva, para la transferencia materna a un centro de cuidado ter- ciario o instituir otras medidas que puedan ayudar a mejorar el resulta- do de embarazo. Pero, esta interven- ción no reduce la tasa de parto pretérmino ni la morbilidad perina- tal asociada al parto pretérmino. Es posible que otras intervenciones orientadas a corregir el proceso pa- tológico subyacente (infección, hor- monal,91 alergia, etc.) tenga una me- jor eficacia en reducir la morbili- dad perinatal asociada con parto pretérmino. 20 Fisiopatología del síndrome de parto pretérmino REVISTA PERUANA DE GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Romero R, Mazor M. Infection and preterm labor. Clin Obstet Gynecol. 1988;31:553-84. 2. Romero R, Gomez R, Mazor M, Ghezzi F, Yoon BH. The preterm labor syndrome. En: Elder MG, Romero R, Lamont RF, editors. Preterm labor. New York, NY: Churchill Livingstone; 1997:29-49. 3. Romero R, Mazor M, Munoz H, Gomez R, Galasso M, Sherer DM. The preterm labor syn- drome. Ann NY Acad Sci. 1994;734:414-29. 4. Romero R, Avila C, Brekus CA, Mazor M. The role of systemic and intrauterine infection in preterm parturition. En: Garfield RE, editor. Uterine contractility. USA: Norwell, MA: Serono Symposia; 1990:319-53. 5. Ohrlander S, Gennser G, Eneroth P. Plasma cortisol levels in human fetus during parturi- tion. Obstet Gynecol. 1976;48:381-7. 6. Genazzani AR, Petraglia F, Facchinetti F, Galli PA, Volpe A. Lack of beta-endorphin plasma level rise in oxytocin-induced labor. Gynecol Obstet Invest. 1985;19:130-4. 7. Petraglia F, Giardino L, Coukos G, Calza L, Vale W, Genazzani AR. Corticotropin-releasing factor and parturition: plasma and amniotic fluid levels and placental binding sites. Obstet Gynecol. 1990;75:784-9. 8. Randall NJ, Bond K, Macaulay J, Steer PJ. Measuring fetal and maternal temperature differentials: a probe for clinical use during labour. J Biomed Eng. 1991;13:481-5. 9. McLean M, Bisits A, Davies J, Woods R, Lowry P, Smith R. A placental clock controlling the length of human pregnancy. Nat Med. 1995; 1:460-3. 10. Challis JR. CRH, a placental clock and preterm labour. Nat Med. 1995;1:416. 11. Smith R. Alterations in the hypothalamic pitu- itary adrenal axis during pregnancy and the placental clock that determines the length of parturition. J Reprod Immunol. 1998;39:215- 20. 12. Korebrits C, Ramirez MM, Watson L, Brink- man E, Bocking AD, Challis JR. Maternal cor- ticotropin-releasing hormone is increased with impending preterm birth. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:1585-91. 13. Leung TN, Chung TK, Madsen G, Lam PK, Sahota D, Smith R. Rate of rise in maternal plasma corticotrophin-releasing hormone and itsrelation to gestational length. BJOG. 2001;108:527-32. 14. Zahl PA, Bjerknes C. Induction of decidua- placental hemorrhage in mice by the endot- oxins of certain gram-negative bacteria. Proc Soc Exper Biol Med. 1943;54:329-32. 15. Takeda Y, Tsuchiya I. Studies on the pathologi- cal changes caused by the injection of the Shwartzman filtrate and the endotoxin into pregnant rabbits. Jap J Exper Med. 1953;21:9- 16. 16. Rieder RF, Thomas L. Studies on the mecha- nisms involved in the production of abortion by endotoxin. J.Immunol. 1960;84:189-93. 17. McKay DG, Wong TC. The effect of bacterial endotoxin on the placenta of the rat. Am J Pathol. 1963;42:357-77. 18. Skarnes RC, Harper MJ. Relationship between endotoxin-induced abortion and the synthe- sis of prostaglandin F. Prostaglandins. 1972;1: 191-203. 19. Kullander S. Fever and parturition. An experi- mental study in rabbits. Acta Obstet Gynecol Scand. Suppl 1977;77-85. 20. Bang B. The etiology of epizootic abortion. J Comp Anthol Ther. 1987;10:125. 21. Romero R, Mazor M, Wu YK, Sirtori M, Oyarzun E, Mitchell MD, et al. Infection in the pathogenesis of preterm labor. Semin Perinatol. 1988;12:262-79. 22. McDuffie RS, Jr., Sherman MP, Gibbs RS. Amniotic fluid tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1 in a rabbit model of bacterially induced preterm pregnancy loss. Am J Obstet Gynecol. 1992;167:1583-8. 23. Romero R, Munoz H, Gomez R, Ramirez M, Araneda H, Cutright J, Wolf N, Cotton D, Fi- del PL. Antibiotic therapy reduces the rate of infection-induced preterm delivery and peri- natal mortality. Am J Obstet Gynecol. 1994; 170:390. 24. Gravett MG, Witkin SS, Haluska GJ, Edwards JL, Cook MJ, Novy MJ. An experimental model for intraamniotic infection and preterm labor in rhesus monkeys. Am J Obstet Gynecol. 1994;171:1660-7. 25. Fidel PL, Jr., Romero R, Wolf N, Cutright J, Ramirez M, Araneda H, et al. Systemic and local cytokine profiles in endotoxin-induced preterm parturition in mice. Am J Obstet Gynecol. 1994;170:1467-75. 26. Elovitz MA, Mrinalini C. Animal models of preterm birth. Trends Endocrinol.Metab. 2004;15:479-87. 27. Moss TJ, Nitsos I, Ikegami M, Jobe AH, Newnham JP. Experimental intrauterine Ureaplasma infection in sheep. Am J Obstet Gynecol. 2005;192:1179-86. 28. Offenbacher S, Beck JD, Lieff S, Slade G. Role of periodontitis in systemic health: spontane- ous preterm birth. J Dental Education. 1998; 62:852-8. 29. Jeffcoat MK, Geurs NC, Reddy MS, Cliver SP, Goldenberg RL, Hauth JC. Periodontal infec- tion and preterm birth: results of a prospec- tive study. J Am Dental Assoc. 2001;132:875- 80. 30. Jeffcoat MK, Geurs NC, Reddy MS, Golden- berg RL, Hauth JC. Current evidence regard- ing periodontal disease as a risk factor in preterm birth. Ann Periodontol. 2001;6:183- 8. 31. Bearfield C, Davenport ES, Sivapathasunda- ram V, Allaker RP. Possible association be- tween amniotic fluid micro-organism infection and microflora in the mouth. BJOG. 2002; 109:527-33. 32. Offenbacher S, Boggess KA, Murtha AP, Jared HL, Lieff S, McKaig RG, et al. Progressive pe- riodontal disease and risk of very preterm de- livery. Obstet Gynecol. 2006;107:29-36. 33. Gomez R, Ghezzi F, Romero R, Munoz H, Tolosa JE, Rojas I. Premature labor and intra- amniotic infection. Clinical aspects and role of the cytokines in diagnosis and pathophysi- ology. Clin Perinatol. 1995;22:281-342. 34. Cassell GH, Davis RO, Waites KB, Brown MB, Marriott PA, Stagno S, et al. Isolation of Myco- plasma hominis and Ureaplasma urealyticum from amniotic fluid at 16-20 weeks of gesta- tion: potential effect on outcome of pregnancy. Sex Transm Dis. 1983;10:294-302. 35. Gray DJ, Robinson HB, Malone J, Thomson RB, Jr. Adverse outcome in pregnancy follow- ing amniotic fluid isolation of Ureaplasma urealyticum. Prenat Diagn. 1992;12:111-7. 36. Horowitz S, Mazor M, Romero R, Horowitz J, Glezerman M. Infection of the amniotic cav- ity with Ureaplasma urealyticum in the midtrimester of pregnancy. J Reprod Med. 1995;40:375-9. 37. Romero R, Munoz H, Gomez R, Sherer DM, Ghezzi F, Gibbs RS, et al. Two thirds of spon- taneous abortion/fetal deaths after genetic amniocentesis are the result of a pre-existing sub-clinical inflammatory process of the am- niotic cavity. Am J Obstet Gynecol. 1995; 172:S261. 38. Yoon BH, Oh SY, Romero R, Shim SS, Han SY, Park JS et al. An elevated amniotic fluid ma- trix metalloproteinase-8 level at the time of mid-trimester genetic amniocentesis is a risk factor for spontaneous preterm delivery. Am J Obstet Gynecol. 2001;185:1162-7. 39. Fidel P, Ghezzi F, Romero R, Chaiworapongsa T, Espinoza J, Cutright J, et al. The effect of antibiotic therapy on intrauterine infection- induced preterm parturition in rabbits. J Matern Fetal Neonatal Med. 2003;14:57-64. 40. Romero R, Oyarzun E, Mazor M, Sirtori M, Hobbins JC, Bracken M. Meta-analysis of the relationship between asymptomatic bacteri- uria and preterm delivery/low birth weight. Obstet Gynecol. 1989;73:576-82. 41. Goncalves LF, Chaiworapongsa T, Romero R. Intrauterine infection and prematurity. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2002;8:3-13. 42. Romero R, Avila C, Brekus CA, Morotti R. The role of systemic and intrauterine infection in preterm parturition. Ann NY Acad Sci. 1991; 622:355-75. 43. Romero R, Espinoza J, Chaiworapongsa T, Kalache K. Infection and prematurity and the role of preventive strategies. Semin Neonatol. 2002;7:259-74. 44. Romero R, Gonzalez R, Sepulveda W, Brandt F, Ramirez M, Sorokin Y, et al. Infection and labor. VIII. Microbial invasion of the amniotic cavity in patients with suspected cervical in- competence: prevalence and clinical signifi- cance. Am J Obstet Gynecol. 1992;167:1086- 91. 45. Hassan S, Romero R, Hendler I, Gomez R, Khalek N, Espinoza J, et al. A sonographic short cervix as the only clinical manifestation of intra-amniotic infection. J Perinat Med. 2006; 34:13-9. 46. Romero R, Shamma F, Avila C, Jimenez C, Callahan R, Nores J, et al. Infection and labor. VI. Prevalence, microbiology, and clinical sig- nificance of intraamniotic infection in twin gestations with preterm labor. Am J Obstet Gynecol. 1990;163:757-61. 47. Leigh J, Garite TJ. Amniocentesis and the man- agement of premature labor. Obstet Gynecol. 1986;67:500-6. 48. Altshuler G, Hyde S. Clinicopathologic con- siderations of fusobacteria chorioamnionitis. Acta Obstet Gynecol Scand. 1988;67:513-7. 49. Yoon BH, Romero R, Moon JB, Shim SS, Kim M, Kim G, et al. Clinical significance of intra- 21 Jimmy Espinoza VOL 54 NO 1 ENERO-MARZO 2008 amniotic inflammation in patients with preterm labor and intact membranes. Am J Obstet Gynecol. 2001;185:1130-6. 50. Yoon BH, Romero R, Lim JH, Shim SS, Hong JS, Shim JY, et al. The clinical significance of detecting Ureaplasma urealyticum by the polymerase chain reaction in the amniotic fluid of patients with preterm labor. Am J Obstet Gynecol. 2003;189:919-24. 51. Romero R, Mazor M. Infection and preterm labor. Clin Obstet Gynecol. 1988;31:553-84. 52. Romero R, Sepulveda W, Baumann P, Yoon BH, Brandt F, Gomez R, Mazor M, Sorokin Y, Cotton D. The preterm labor syndrome: Bio- chemical, cytologic, immunologic, patho- logic, microbiologic, and clinical evidence that preterm labor is a heterogeneous disease. Am J Obstet Gynecol. 1993;168:288. 53. Poisner AM. The human placental renin-an- giotensin system. Front Neuroendocrinol. 1998;19:232-52. 54. Katz M, Shapiro WB, Porush JG, et al. Uterine and renal renin release after ligation of the uterine arteries in the pregnant rabbit. Am J Obstet Gynecol. 1980;136:676-8. 55. Woods LL, Brooks VL. Role of the renin-an- giotensin system in hypertension during re- duced uteroplacental perfusion pressure. Am J Physiol. 1989;257:R204-R209. 56. Lalanne C, Mironneau C, Mironneau J, Savineau JP. Contractions of rat uterine smooth muscle induced by acetylcholine and angio- tensin II in Ca2+-free medium. Br J Pharmacol. 1984;81:317-26. 57. Campos GA, Guerra FA, Israel EJ. Angiotensin II induced release of prostaglandinsfrom rat uterus. Arch Biol Med Exp (Santiago). 1983; 16:43-9. 58. Lockwood CJ, Krikun G, Papp C, Toth-Pal E, Markiewicz L, Wang EY, et al. The role of progestationally regulated stromal cell tissue factor and type-1 plasminogen activator inhibi- tor (PAI-1) in endometrial hemostasis and menstruation. Ann NY Acad Sci. 1994;734:57- 79. 59. Elovitz MA, Saunders T, Ascher-Landsberg J, Phillippe M. Effects of thrombin on myome- trial contractions in vitro and in vivo. Am J Obstet Gynecol. 2000;183:799-804. 60. Rosen T, Schatz F, Kuczynski E, Lam H, Koo AB, Lockwood CJ. Thrombin-enhanced ma- trix metalloproteinase-1 expression: a mecha- nism linking placental abruption with prema- ture rupture of the membranes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2002;11:11-7. 61. Chaiworapongsa T, Espinoza J, Yoshimatsu J, Kim YM, Bujold E, Edwin S, et al. Activation of coagulation system in preterm labor and preterm premature rupture of membranes. J Matern.Fetal Neonatal Med. 2002;11:368-73. 62. Gomez R, Athayde N, Pacora P, Mazor M, Yoon BH, Romero R. Increased thrombin in intrauterine inflammation. Am J Obstet Gynecol. 1998;178:S62. 63. Rosen T, Kuczynski E, O’Neill LM, Funai EF, Lockwood CJ. Plasma levels of thrombin-an- tithrombin complexes predict preterm prema- ture rupture of the fetal membranes. J Matern Fetal Med. 2001;10:297-300. 64. Nagy S, Bush M, Stone J, Lapinski RH, Gardo S. Clinical significance of subchorionic and retroplacental hematomas detected in the first trimester of pregnancy. Obstet Gynecol. 2003; 102:94-100. 65. Ludmir J, Samuels P, Brooks S, Mennuti MT. Pregnancy outcome of patients with uncor- rected uterine anomalies managed in a high- risk obstetric setting. Obstet Gynecol. 1990; 75:906-10. 66. Hill LM, Breckle R, Thomas ML, Fries JK. Poly- hydramnios: ultrasonically detected preva- lence and neonatal outcome. Obstet Gynecol. 1987;69:21-5. 67. Phelan JP, Park YW, Ahn MO, Rutherford SE. Polyhydramnios and perinatal outcome. J Perinatol. 1990;10:347-50. 68. Besinger R, Carlson N. The physiology of pre- term labor. En: Keith L, Papiernik E, Keith D, Luke B, editors. Multiple Pregnancy: Epidemi- ology, Gestation and Perinatal Outcome. Lon- don: Parthenon Publishing; 1995: p. 415. 69. Sideris IG, Nicolaides KH. Amniotic fluid pres- sure during pregnancy. Fetal Diagn Ther. 1990; 5:104-8. 70. Fisk NM, Ronderos-Dumit D, et al. Normal amniotic pressure throughout gestation. Br J Obstet Gynaecol. 1992;99:18-22. 71. Speroff L, Glass RH, Kase NG. The endocri- nology of pregnancy. En: Mitchell C, editor. Clinical Gynecologic Endocrinology and In- fertility. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994:251-90. 72. Sladek SM, Westerhausen-Larson A, Roberts JM. Endogenous nitric oxide suppresses rat myometrial connexin 43 gap junction protein expression during pregnancy. Biol Reprod. 1999;61:8-13. 73. Laudanski T, Rocki W. The effects on stretch- ing and prostaglandin F2alpha on the contrac- tile and bioelectric activity of the uterus in rat. Acta Physiol Pol. 1975;26:385-93. 74. Kloeck FK, Jung H. In vitro release of prostag- landins from the human myometrium under the influence of stretching. Am J Obstet Gynecol. 1973;115:1066-9. 75. Ou CW, Orsino A, Lye SJ. Expression of connexin-43 and connexin-26 in the rat myo- metrium during pregnancy and labor is differ- entially regulated by mechanical and hor- monal signals. Endocrinology. 1997;138: 5398-407. 76. Ou CW, Chen ZQ, Qi S, Lye SJ. Increased expression of the rat myometrial oxytocin re- ceptor messenger ribonucleic acid during la- bor requires both mechanical and hormonal signals. Biol Reprod. 1998;59:1055-61. 77. McLean JM. Early embryo loss. Lancet. 1987;1:1033-4. 78. Kilpatrick DC. Immune mechanisms and pre- eclampsia. Lancet. 1987;2:1460-1. 79. Aksel S. Immunologic aspects of reproductive diseases. JAMA. 1992;268:2930-4. 80. Soulillou JP, Peyronnet P, Le Mauff B, Hourmant M, Olive D, Mawas C, et al. Pre- vention of rejection of kidney transplants by monoclonal antibody directed against inter- leukin 2. Lancet. 1987;1:1339-42. 81. Romero R, Mazor M, Avila C, et al. Uterine ‘allergy’: A novel mechanism for preterm la- bor. Am J Obstet Gynecol. 1881;164:375. 82. Holgate ST. The epidemic of allergy and asthma. Nature. 1999;402:B2-B4. 83. Holloway JA, Warner JO, Vance GH, Diaper ND, Warner JA, Jones CA. Detection of house- dust-mite allergen in amniotic fluid and um- bilical-cord blood. Lancet. 2000;356:1900-2. 84. Jones AC, Miles EA, Warner JO, et al. Fetal pe- ripheral blood mononuclear cell proliferative responses to mitogenic and allergenic stimuli during gestation. Pediatr Allergy Immunol. 1996;7:109-16. 85. Rudolph MI, Reinicke K, Cruz MA, Gallardo V, Gonzalez C, Bardisa L. Distribution of mast cells and the effect of their mediators on con- tractility in human myometrium. Br J Obstet Gynaecol. 1993;100:1125-30. 86. Padilla L, Reinicke K, Montesino H, Villena F, Asencio H, Cruz M, et al. Histamine content and mast cells distribution in mouse uterus: the effect of sexual hormones, gestation and labor. Cell Mol Biol. 1990;36:93-100. 87. Rudolph MI, Bardisa L, Cruz MA, Reinicke K. Mast cells mediators evoke contractility and potentiate each other in mouse uterine horns. Gen Pharmacol. 1992;23:833-6. 88. Garfield RE, Bytautiene E, Vedernikov YP, Marshall JS, Romero R. Modulation of rat uter- ine contractility by mast cells and their me- diators. Am J Obstet Gynecol. 2000;183:118- 25. 89. Bytautiene E, Vedernikov YP, Saade GR, Romero R, Garfield RE. Endogenous mast cell degranulation modulates cervical contractil- ity in the guinea pig. Am J Obstet Gynecol. 2002;186:438-45. 90. Bytautiene E, Romero R, Vedernikov Y, Saade G, Garfield R. An allergic reaction can induce premature labor and delivery, which can be prevented by treatment with antihistaminics and chromolyn sodium. Am J Obstet Gynecol. En prensa. 2004. 91. Meis PJ, Klebanoff M, Thom E, Dombrowski MP, Sibai B, Moawad AH, et al. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha- hydroxyprogesterone caproate. N Engl J Med. 2003;348:2379-85. 92. Smith R, Mesiano S, Chan EC, Brown S, Jaffe RB. Corticotropin-releasing hormone directly and preferentially stimulates dehydroepi- androsterone sulfate secretion by human fe- tal adrenal cortical cells. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:2916-20. 93. Smith R. The timing of birth. Sci Am. 1999; 280:68-75. 94. Romero R, Sibai BM, Sanchez-Ramos L, Valenzuela GJ, Veille JC, Tabor B, et al. An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm labor: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with tocolytic rescue. Am J Obstet Gynecol. 2000; 182:1173-83. << /ASCII85EncodePages false /AllowTransparency false /AutoPositionEPSFiles true /AutoRotatePages /All /Binding /Left /CalGrayProfile (Dot Gain 20%) /CalRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CalCMYKProfile (U.S. Web Coated \050SWOP\051 v2) /sRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CannotEmbedFontPolicy /Warning /CompatibilityLevel 1.4 /CompressObjects /Tags /CompressPages true /ConvertImagesToIndexed true /PassThroughJPEGImages true /CreateJDFFile false /CreateJobTicket false /DefaultRenderingIntent /Default /DetectBlends true /ColorConversionStrategy /LeaveColorUnchanged /DoThumbnails false /EmbedAllFonts true /EmbedJobOptions true /DSCReportingLevel 0 /EmitDSCWarnings false /EndPage -1 /ImageMemory 1048576 /LockDistillerParams false /MaxSubsetPct 100 /Optimize true /OPM 1 /ParseDSCComments true /ParseDSCCommentsForDocInfo true /PreserveCopyPage true /PreserveEPSInfo true /PreserveHalftoneInfo false /PreserveOPIComments false /PreserveOverprintSettings true /StartPage 1 /SubsetFonts true /TransferFunctionInfo /Apply /UCRandBGInfo /Preserve /UsePrologue false /ColorSettingsFile () /AlwaysEmbed [ true ] /NeverEmbed [ true ] /AntiAliasColorImages false /DownsampleColorImages true /ColorImageDownsampleType /Bicubic /ColorImageResolution 300 /ColorImageDepth -1 /ColorImageDownsampleThreshold1.50000 /EncodeColorImages true /ColorImageFilter /DCTEncode /AutoFilterColorImages true /ColorImageAutoFilterStrategy /JPEG /ColorACSImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /ColorImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /JPEG2000ColorACSImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /JPEG2000ColorImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /AntiAliasGrayImages false /DownsampleGrayImages true /GrayImageDownsampleType /Bicubic /GrayImageResolution 300 /GrayImageDepth -1 /GrayImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeGrayImages true /GrayImageFilter /DCTEncode /AutoFilterGrayImages true /GrayImageAutoFilterStrategy /JPEG /GrayACSImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /GrayImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /JPEG2000GrayACSImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /JPEG2000GrayImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /AntiAliasMonoImages false /DownsampleMonoImages true /MonoImageDownsampleType /Bicubic /MonoImageResolution 1200 /MonoImageDepth -1 /MonoImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeMonoImages true /MonoImageFilter /CCITTFaxEncode /MonoImageDict << /K -1 >> /AllowPSXObjects false /PDFX1aCheck false /PDFX3Check false /PDFXCompliantPDFOnly false /PDFXNoTrimBoxError true /PDFXTrimBoxToMediaBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXSetBleedBoxToMediaBox true /PDFXBleedBoxToTrimBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXOutputIntentProfile () /PDFXOutputCondition () /PDFXRegistryName (http://www.color.org) /PDFXTrapped /Unknown /Description << /FRA <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> /ENU (Use these settings to create PDF documents with higher image resolution for improved printing quality. The PDF documents can be opened with Acrobat and Reader 5.0 and later.) /JPN <FEFF3053306e8a2d5b9a306f30019ad889e350cf5ea6753b50cf3092542b308000200050004400460020658766f830924f5c62103059308b3068304d306b4f7f75283057307e30593002537052376642306e753b8cea3092670059279650306b4fdd306430533068304c3067304d307e305930023053306e8a2d5b9a30674f5c62103057305f00200050004400460020658766f8306f0020004100630072006f0062006100740020304a30883073002000520065006100640065007200200035002e003000204ee5964d30678868793a3067304d307e30593002> /DEU <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> /PTB <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> /DAN <FEFF004200720075006700200064006900730073006500200069006e0064007300740069006c006c0069006e006700650072002000740069006c0020006100740020006f0070007200650074007400650020005000440046002d0064006f006b0075006d0065006e0074006500720020006d006500640020006800f8006a006500720065002000620069006c006c00650064006f0070006c00f80073006e0069006e006700200066006f00720020006100740020006600e50020006200650064007200650020007500640073006b00720069006600740073006b00760061006c0069007400650074002e0020005000440046002d0064006f006b0075006d0065006e0074006500720020006b0061006e002000e50062006e006500730020006d006500640020004100630072006f0062006100740020006f0067002000520065006100640065007200200035002e00300020006f00670020006e0079006500720065002e> /NLD <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> /ESP <FEFF0055007300650020006500730074006100730020006f007000630069006f006e006500730020007000610072006100200063007200650061007200200064006f00630075006d0065006e0074006f0073002000500044004600200063006f006e0020006d00610079006f00720020007200650073006f006c00750063006900f3006e00200064006500200069006d006100670065006e00200070006100720061002000610075006d0065006e0074006100720020006c0061002000630061006c006900640061006400200061006c00200069006d007000720069006d00690072002e0020004c006f007300200064006f00630075006d0065006e0074006f00730020005000440046002000730065002000700075006500640065006e00200061006200720069007200200063006f006e0020004100630072006f00620061007400200079002000520065006100640065007200200035002e003000200079002000760065007200730069006f006e0065007300200070006f00730074006500720069006f007200650073002e> /SUO <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>/ITA <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> /NOR <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> /SVE <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> >> >> setdistillerparams << /HWResolution [2400 2400] /PageSize [612.000 792.000] >> setpagedevice
Compartir