Metalo-β-lactamasas: el fin de los β-lactámicos?

Vista previa del material en texto

REVISTA PERUANA DE EPIDEMIOLOGÍA
ISSN 1609-7211
 
REV. PERU. EPIDEMIOL. VOL 16 NO 3 DICIEMBRE 2012 
 
-01-
 
Numeración para versión electrónica
No válida para citación del artículo
 
RPEonline
Artículo de Revisión
 
Review
 
AEdgar Gonzales-Escalante
Metalo-β-lactamasas: ¿el fin de los β-lactámicos?
Metallo-β-lactamases: the end of β-lactams?
RESUMEN
Uno de los grupos de antibióticos más importantes, es el grupo de los β-lactámicos. Para ejercer su acción antimicrobiana 
los β-lactámicos requieren penetrar la pared celular y atacar las Proteínas Ligadoras de Penicilinas (Penicilin Binding 
Proteins: PBP). El mecanismo más utilizado por los bacilos Gram negativos para adquirir resistencia a β-lactámicos, es la 
inactivación de las drogas por las enzimas β-lactamasas. La producción de β-lactamasas tipo carbapenemasas es un 
mecanismo de resistencia de gran importancia. Estas enzimas, codificadas por genes que en su mayoría están localizados 
en elementos genéticos tales como los integrones o insertados en elementos móviles como transposones y plásmidos, se 
han extendido rápidamente entre los agentes patógenos de importancia clínica, como Enterobacterias, P. aeruginosa y A. 
baumanii. Las metalo-β-lactamasas (MβL) pertenecientes al grupo B de Ambler y el grupo 3 de Bush, poseen cuatro 
características principales: (i) Poseen actividad contra los carbapenemes, (ii) No hidrolizan los monobáctamicos como el 
aztreonam, (iii) Son inhibidas por quelantes como el EDTA o el Mercapto acetato de Sodio; y (iv) Requieren cationes 
+2divalentes, generalmente Zn como cofactor para su actividad catalítica. La aproximación de un disco conteniendo un 
agente quelante a uno que contiene un carbapeneme podría resultar una herramienta útil para la detección de MβLs. El 
efecto sinérgico entre los carbapenemes [imipenem (IPM) y/o meropenem (MEN)] y el agente quelante sería indicativo 
de la presencia de MβL. La aparición de metalo-β-lactamasas como una amenaza sustancial a la salud debe impulsar a las 
autoridades de salud para formular un plan de contención, para su implementación a nivel nacional. Este plan debe 
asegurar la detección temprana de casos, la vigilancia permanente de brotes y una estrategia en entornos con presencia 
esporádica o ausencia completa de productores metalo-β-lactamasa. 
PALABRAS CLAVE: Bacteria gram negativa, Resistencia a carbapenemes, Metalo-β-lactamasa, Integrones.
no de los grupos de antibióticos más importantes, histórica y Uclínicamente, es el grupo de los β-lactámicos, el mismo incluye a las penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, 
carbapenemes y monobactámicos, entre otros antibióticos. De un 
modo general se sabe que los β-lactámicos actúan inhibiendo la 
última etapa de la síntesis de peptidoglucano a partir de la inhibición 
de la transpeptidasa, conocida esta como proteínas ligadoras de 
1penicilina (Penicilin Binding Proteins, PBP).
Para ejercer su acción antimicrobiana los β-lactámicos requieren 
penetrar la pared celular y atacar las PBP, en el caso de los gram 
positivos este proceso es facilitado por la presencia de una gran 
cantidad de peptidoglicano el cual posee una característica más 
hidrofílica. En tanto para algunos gram negativos este proceso se 
torna más difícil, puesto que presenta lipopolisacáridos en su 
membrana externa lo que dificulta la penetración del fármaco, 
además de esto, algunos gram negativos (ej. P. aeruginosa) carecen 
de porinas de alta permeabilidad que permitan el ingreso del fármaco 
2,3dentro de la célula.
La resistencia a los antibióticos β-lactámicos se puede atribuir a 
cuatro mecanismos diferentes: (i) inactivación enzimática de la 
droga, (ii) alteración del sitio blanco, (iii) incapacidad de la droga de 
alcanzar su sitio blanco debido a modificación de las porinas a nivel 
de la pared celular y (iv) eflujo de la droga una vez que ingresa. El 
mecanismo más utilizado por los bacilos Gram negativos para 
adquirir resistencia a penicilinas y β-lactámicos en general, ya sea 
que esto ocurra de manera natural o adquirida, es la inactivación de 
las drogas por las enzimas β-lactamasas, que abren el anillo de las 
penicilinas y demás β-lactámicos entre los átomos de C y N para 
4formar compuestos inactivos.
La des-represión, la hiperproduccion o la expresión constitutiva de la
(A) Laboratorio de Microbiología, Servicio de Patología Clínica del Instituto 
Nacional De Salud Del Niño, Lima, Perú.
Correspondencia a Edgar Gonzales-Escalante: egones_5@hotmail.com
Recibido el 27 de setiembre de 2012 y aprobado el 19 de octubre de 2012.
Cita sugerida: Gonzales-Escalante E. Metalo-β-lactamasas: ¿el fin de los 
β-lactámicos? Rev peru epidemiol 2012; 16 (3) [8 pp ].
INTRODUCCIÓN
 
β-lactamasa AmpC produce una reducción de la sensibilidad a las 
penicilinas y cefalosporinas; la alteración de las bombas de eflujo, 
como por ejemplo de la bomba MexAB-OprM comprometen la 
sensibilidad a varias familias de antibióticos simultáneamente, 
como las penicilinas, cefalosporinas, quinolonas y meropenem. Las 
alteraciones en la permeabilidad debido a mutaciones en los genes 
que codifican para las porinas presentes en membrana externa son 
importantes en la resistencia a carbapenemas; la perdida de OprD, 
una porina utilizada por las carbapenemes y no por otros β-
lactámicos, para su penetración en la célula, se asocia con resistencia 
5-7al imipenem y con sensibilidad reducida al meropenem.
La producción de β-lactamasas tipo carbapenemasas es un 
mecanismo de resistencia de gran importancia en bacilos gram 
negativos, observándose que los aislamientos productores en 
general resultan resistentes no sólo a imipenem y meropenem, sino 
también a otros antibióticos β-lactámicos que se utilizan para el 
tratamiento antimicrobiano. Estas enzimas, codificadas por genes 
que en su mayoría están localizados en elementos genéticos tales 
como los integrones o insertados en elementos móviles como 
transposones y plásmidos, se han extendido rápidamente entre los 
agentes patógenos de importancia clínica, como Enterobacterias,
P. aeruginosa y A. baumanii. Por otra parte, la propagación de clones 
que producen carbapenemasas es un factor importante en la 
disminución de la susceptibilidad a estos fármacos. 
Esta realidad hace que la detección precoz de aislamientos 
productores de carbapenemasas sea una tarea importante para los 
laboratorios clínicos de todo el mundo, pues la correcta prescripción 
de antibióticos influye en el éxito del tratamiento y ayuda en la 
reducción de las tasas de infección. 
Los carbapenémicos imipenem y meropenem son los fármacos de 
elección para tratamiento de las infecciones causadas por bacterias 
multiresistentes, sin embargo, la frecuencia de aislamientos 
resistentes a estos medicamentos se ha incrementado 
considerablemente en todo el mundo y en América Latina 
incluyendo Perú donde la prevalencia de infecciones por 
aislamientos resistentes a los carbapenémicos ha crecido más 
rápidamente que en otras regiones. 
METALO- β-LACTAMASAS 
Las β-lactamasas de las familias A, C y D de Ambler usan un residuo 
de serina en su sitio activo mientras que las metalo-β-lactamasas 
(MβL) pertenecientes al grupo B de Ambler y 3 de Bush y Jacoby, 
poseen cuatro características principales: i) poseen actividad contra 
los carbapenemes, ii) no hidrolizan los monobáctamicos como el 
aztreonam, iii) Son inhibidas por quelantes como el EDTA o el 
Mercapto acetato de Sodio; y iv) requieren cationes divalentes, 
+2generalmente Zn como cofactor para su actividad catalítica. 
Además de esto las MβL no son inhibidas por los antibióticos 
suicidas (ácido clavulánico, sulbactan y tazobactan) que bloquean la 
8,9acción de las serino-β-lacamasas (Tabla 1).
Numeración para versión electrónica
No válida para citación del artículo
 
Gonzales-Escalante E. Metalo-β-lactamasas: ¿el fin de los β-lactámicos?
 
-02-
 
Rev. peru. epidemiol. Vol 16 No 3 Diciembre 2012 
 
Revista Peruana de Epidemiología
 
Revisión
 
ReviewClase molecular*
(Grupo funcional†)
Enzimas
Inhibición por
ATM Microorganismos
Localización 
genéticaCLA EDTA
A (2f) Sme, IMI, NmcA ± - R Serratia marcscens Crom
Enterobacter cloacae 
KPC + - R Enterobacterias Pl
GES + - R Enterobacterias Pl
Pseudomonas aeruginosa
B (3) L1, CcrA, Cpha, 
BcII
- + S/R‡ Stenotrophomonas maltophilia Crom
Bacteroides. fragilis 
Aeromonas hydrophila 
Bacillus cereus 
IMP, SPM, SIM, - + S Enterobacterias Pl (Crom)§
Pseudomonas spp. 
BNF
D (2df) OXA (OXA-48) ± - S Acinetobacter baumannii, Crom, Pl
Pseudomonas aeruginosa 
Enterobacterias
TABLA 1: Clasificación de las carbapenemasas.
* Según la clasificación de Ambler.
† Según la clasificación de Bush y Jacoby, 2010.
‡ Puede aparecer resistente por la coexistencia con otros mecanismos de resistencia.
§ Ocasionalmente de codificación cromosómica.
CLA, ácido clavulánico; ATM, aztreonam; BNF, bacilos no fermentadores; Pl, plasmídica; Crom, cromosómica
10 11Adaptado de Ambler y Bush
Diversas familias de MβL han sido identificadas hasta el momento y 
debido a sus características bioquímicas han sido divididas en tres 
subgrupos. El primero de ellos, el subgrupo 3a incluye enzimas con 
amplio espectro de hidrólisis para penicilinas, cefalosporinas e 
+2imipenem, muchas enzimas de este subgrupo necesitan de Zn para 
desarrollar su actividad. El subgrupo 3b comprende enzimas que 
hidrolizan preferentemente carbapenemes siendo consideradas las 
verdaderas carbapenemasas, todas las enzimas de este subgrupo 
+2necesitan Zn para su actividad y son inhibidas por el EDTA. El 
subgrupo 3c comprende enzimas que hidrolizan rápidamente 
12,13ampicilina, este subgrupo se ha encontrado en Legionella.
Las MβL son producidas constitutivamente por algunas especies 
bacterianas como Bacillus cereus, Stenotrophomonas maltophilia, 
Aeromonas sp. y Elizabethkingia meningoseptica y se ha conocido a 
partir de la década de los 90' nuevos genes que codifican MβL, 
conocidos como MβL móviles o adquiridos, que ya han sido 
descritos mundialmente en bacterias de importancia clínica como
P. aeruginosa, Acinetobacter y algunas enterobacterias, pero estos 
están localizados o asociadas generalmente a estructuras genéticas 
12,13móviles. 
Los genes dominantes de MβL son aquellos que codifican las 
enzimas adquiridas IMP y VIM, cada uno con variantes alélicas, 
luego han sido descritos los genes codificantes de enzimas SPM 
(Brasil), GIM (Alemania), SIM (Corea), AIM (Australia), KHM 
(Japón), NDM (India), DIM (Holanda) y TMB (Libia), estos según se 
ha descrito, están menos diseminados por el mundo. 
Breve cronología de las Metalo-β-lactamasas:
 La primera de estas enzimas fue identificada en 1966 por 
Kuwbara y Abraham en aislamientos de Bacillus cereus. Esta 
enzima cromosómica expresaba actividad cefalosporinasa pero 
14era inhibida por EDTA.
 Entre la década de los 80' y 90' se descubrieron nuevas MβL en 
Bacteroides fragilis, Aeromonas spp, Chryseobacterium spp y S. 
maltophilia. Afortunadamente a excepción de S. maltohpilia 
dichos microorganismos no son frecuentemente asociados con 
infecciones hospitalarias, son en general patógenos oportunistas y 
los genes codificantes de las MβL se encuentran en genes 
12,13cromosómicos que no son fácilmente transmisibles.
 Las primeras resistencias transferibles a imipenem fueron 
detectadas en Japón, inicialmente en un aislamiento de P. 
aeruginosa en 1991 y luego en un aislamiento de Serratia 
marcescens en 1994. Denominadas IMP (por “Imipenemasas o 
activa sobre imipenem”). Hasta la realización de esta revisión han 
sido identificadas 38 variantes de IMP designadas IMP-1 a IMP-
38 ( ); estas variantes alélicas http://www.lahey.org/studies/
descritas pueden ser divergentes hasta en 22% de su estructura 
15primaria.
 En 1997, en un aislamiento de P. aeruginosa en Italia se detectó 
la presencia de otro gen codificante de MβL localizado en un 
integrón. El producto génico fue denominado VIM-1 por “Verona 
16integron-codified metallo-β-lactamase”. Posteriormente, en 
Francia fue identificada la enzima VIM-2 también asociada a un 
integrón. Existen distintas variantes alélicas de VIM descritas y 
pueden ser diferentes entre sí hasta en 27% a nivel de su estructura 
primaria. Estas enzimas comprenden treinta y cuatro tipos 
17designados VIM-1 a VIM-34 ( ).http://www.lahey.org/studies/
 En 2002 se reporta el primer gen originario de Sudamérica como 
parte del estudio SENTRY, el mismo fue detectado en Brasil en un 
aislamiento de P. aeruginosa y el producto génico fue llamada 
SPM (por “Sao Paulo metallo-β-lactamase”), el gen bla está SPM
localizado en el cromosoma bacteriano, no está asociado a 
integrones y representa una nueva subfamilia que hidroliza 
preferentemente cefalosporinas. Al parecer, es exclusivo de P. 
aeruginosa ya que no ha sido detectado en otro microorganismo. 
La mayoría de infecciones por P. aeruginosa productoras de SPM-
1 son causadas por un único clon, ocasionando múltiples brotes 
18intrahospitalarios.
 GIM-1 (por “German imipenemase”), fue aislada en Alemania 
19en 2002, en un aislamiento de P. aeruginosa.
 Posteriormente fue descrita en Korea, en 2005, la enzima SIM-1 
20(por “Seoul imipenemase”), en un aislamiento de A. baumannii.
 En 2007 se publica una nueva MβL, AIM (por “Australia 
21metallo-β-lactamase), aislada a partir de una P. aeruginosa.
 En 2008 en Japón, se detecta la enzima KHM-1 (por “Kyorin 
Hachioji metallo-β-lactamase”) en un aislamiento de Citrobacter 
22freundii.
 En la India a inicios de 2009, se detecto NDM-1 (por “Nueva 
Deli metallo-β-lactamase), en un aislamiento de Klebsiella 
23pneumoniae.
 En Holanda, también en 2009, se detecto la enzima DIM-1 (por 
“Dutch imipenemase”), en un aislamiento de Pseudomonas 
24stutzeri. 
 Finalmente en 2009, se detecto en Libia la enzima TMB (por 
25“Tripoli metalo-b-lactamasa”).
EPIDEMIOLOGÍA EN AMÉRICA LATINA
En Brasil, SPM-1 es la principal metalo-β-lactamasa, pero también 
26se ha reportado la presencia de IMP-1(en Enterobacteriaceae y 
27bacilos no fermentadores ) IMP-16, y VIM-2 (ambos en P. 
28aeruginosa ). La enzima SPM-1 fue primero descubierto en un 
aislamiento de P. aeruginosa en São Paulo, años más tarde se había 
extendido por todo el país con notable diferencias entre diferentes 
zonas geográficas. El único SPM-1 que se informó fuera de Brasil 
fue hallado en un aislamiento de P. aeruginosa en un paciente en 
29Suiza que recibió la atención primaria en Recife, Brasil. 
Hay escasos reportes en el resto de América del Sur, esto a pesar de 
las altas tasas de resistencia a los carbapenémicos en el continente. 
Las enzimas IMP-1 (en Acinetobacter sp.), IMP-13, y VIM-11 
30-32(ambos en P. aeruginosa) se han encontrado en Argentina. En 
tanto la enzima VIM-2 fue detectada en Chile (P. fluorescens) y 
31Venezuela (P. aeruginosa). Un brote de P. aeruginosa resistente a 
33carbapenemes en Cali, Colombia, fue el primer informe de VIM-8, 
el gen VIM-2 fue detectado en P. aeruginosa en varias ciudades del 
34pais.
Las Metalo-β-lactamasas no son comunes en los Estados Unidos. El 
primer reporte fue el hallazgo del gen VIM-7, detectado en Texas en 
un aislamiento de P. aeruginosa; el primer brote nosocomial fue con 
35la participación VIM-2 y la primera aparición de IMP en los EUA, 
36IMP-18, se informó en P. aeruginosa. A principios de 2010, 
37 38NDM-1 y VIM fueron reportados en Enterobacterias.
En Canadá, la primera metalo-β-lactamasa reportada fue IMP-7, una 
39 40enzima que se encuentra en P. aeruginosa. Mientras que IMP-15 e 
41IMP-18 se han encontrado en aislamientos clínicos de diferentes 
instituciones en México. En algunos hospitales se han detectado 
42aislamientos de P. aeruginosa productoras de IMP-15 o VIM-2. 
También se ha encontrado VIM-2 en dos ailamientos de E. cloacae, y 
43uno de K. oxytoca.
Numeración para versión electrónica
No válida para citación del artículo
 
Gonzales-Escalante E. Metalo-β-lactamasas:¿el fin de los β-lactámicos?
-03-
 
Revisión
 
Review
 
Revista Peruana de Epidemiología
 
Rev. peru. epidemiol. Vol 16 No 3 Diciembre 2012 
 
Numeración para versión electrónica
No válida para citación del artículo
 
-04-
 
Revisión
 
Review
 
. 
Actualmente se está estudiando la presencia de estas enzimas en el 
Perú y solo se han caracterizados algunos aislamientos, 
encontrándose la presencia de enzimas tipo IMP y VIM (datos por 
publicar). Aunque los resultados actuales representarán sólo un 
pequeño grupo en nuestra región, considerando la situación 
epidemiológica no explorada, podría ser particular de cada 
institución, hay que destacar la prevalencia (21%) de este marcador 
de resistencia en P. aeruginosa que presentó sensibilidad disminuida 
a los carbapenemes. 
GENÉTICA DE LAS MβL ADQUIRIDAS
La eficiencia con la cual la resistencia a los antimicrobianos se 
disemina entre las bacterias de la misma especie y/o entre especies y 
géneros distintos está relacionada a dos mecanismos de 
transferencia de genes de resistencia, uno vertical y el otro 
horizontal. En el primer caso, la transmisión acontece entre células 
madres para con células hijas, como resultado de la división celular. 
La transferencia horizontal a su vez, requiere otros elementos 
44,45génicos, tales como bacteriófagos, plásmidos y transposones.
Los plásmidos constituyen moléculas extra-cromosomales de ADN 
de doble cadena que presentan capacidad autónoma de replicación y 
pueden ser encontrados en prácticamente todos los tipos de 
bacterias. Estos elementos desempeñan papeles fundamentales para 
46la adaptación y evolución bacteriana. En síntesis, durante este 
evento una bacteria donadora proyecta un pili que conecta a una 
bacteria receptora, luego el plásmido a ser transferido es replicado y 
transferido por el canal formado entre las dos bacterias. Algunos 
plásmidos son incapaces de iniciar la conjugación, pero pueden ser 
transmitidos a otras bacterias si se asocian a plásmidos 
47,48conjugativos.
Integrones 
Los integrones fueron descritos por primera vez en 1980, aunque 
fueron definidos posteriormente por Hall y Collis como elementos 
que contienen determinantes genéticos del sistema de 
recombinación lugar-especifico, el cual reconoce y captura casettes 
génicos móviles. El origen de estas estructuras es confuso y aunque 
existen varias hipótesis, los investigadores no han llegado todavía a 
49,50un acuerdo.
Los integrones son unidades genéticas capaces de capturar y 
movilizar genes denominados cassetes génicos, sin embargo no 
presentan autonomía de movimiento, y se encuentran 
frecuentemente como parte de transposones, que pueden localizarse 
tanto en el cromosoma como en plásmidos conjugativos que le 
sirven como vehículos para su transmisión intra e interespecifica. 
Estas estructuras son responsables de la diseminación horizontal de 
la resistencia bacteriana porque acumulan determinantes de 
49,50resistencia a diversas clases de antimicrobianos.
Existen diversas clases de integrones según la secuencia de la 
integrasa (int), aunque los más implicados en la diseminación de la 
resistencia a los antibióticos y por ende los más estudiados, son los 
de clase 1, 2 y 3; sin embargo este sistema de clases se ha ido dejando 
de lado, debido a la gran divergencia de integrasas descritas en los 
más diversos microorganismos, lo que ha llevado a una clasificación 
práctica basada en una variedad de criterios en dos grandes grupos: I- 
el de los llamados integrones de resistencia a antibióticos (a veces 
denominados “integrones móviles”), y II- el de los integrones 
presentes en el cromosoma bacteriano (también referidos como 
“superintegrones”) sólo esporádicamente asociados a determinantes 
51de resistencia.
Los integrones poseen dos segmentos conservados, el 5'-CS (5' 
conserved segment) y el 3'-CS (3' conserved segment), separados por 
una región variable que incluye los cassettes génicos, los cuales son 
52pautas de lectura abiertas que codifican diversas funciones. 
La región 5'-CS codifica el gen de la integrasa (int) y además 
presenta tres promotores: P, que permite la expresión de esta enzima; 
P1 (también llamado P ) que permite la expresión de los cassettes ANT
génicos insertados que normalmente carecen de promotor y P2, que 
frecuentemente es inactivo. A continuación del gen de la integrasa 
encontramos una secuencia de reconocimiento de la integrasa para la 
integración de los cassettes denominada attI (attachment site). El 
attI 1 requiere presentar como mínimo 40pb y como máximo 70pb 
para ser totalmente activo y posee una región conservada de siete 
pares de bases en el lugar de la recombinación, la cual tiene la 
secuencia GTTRRRY, donde R puede ser cualquier purina e Y 
cualquier pirimidina, aunque las bases que se encuentran con más 
frecuencia son GTTAGGC. Esta secuencia la comparte con una 
51,52región llamada core situada en el attC de los cassettes génicos.
El extremo 3'-CS, en los integrones de las clases I, presenta tres 
pautas de lectura abiertas. La primera, qacE1, es un derivado 
truncado del gen qacE que confiere resistencia a amonios 
cuaternarios. La segunda pauta de lectura corresponde al gen sul1 
que confiere resistencia a las sulfonamidas. La tercera pauta, orf5, no 
52,53codifica ninguna función conocida hasta el momento. (Figura 1)
FIGURA 1. Esquema de la estructura básica de un integrón y de la 
adquisición de cassettes genéticos de resistencia. 
intI1: gen que codifica la integrasa clase 1; attI: sitio de recombinación del 
integrón en el cual los cassettes son integrados; PI: promotor que transcribe la 
integrasa; PC: promotor que dirige la transcripción de los cassettes integrados. 
attC: sitio de recombinación del cassette genético.
Tomado de Gonzales et al.
DETECCIÓN
En la actualidad, no existe estandarización sobre las técnicas más 
eficaces de detección y caracterización preliminar de 
carbapenemasas potencialmente presentes en las diferentes 
especies, siendo la detección de la presencia de los genes 
54codificantes el método confirmatorio.
Las MβL catalizan la ruptura del anillo -lactámico usando uno o dos 
Revista Peruana de Epidemiología
 
Rev. peru. epidemiol. Vol 16 No 3 Diciembre 2012 
 
Gonzales-Escalante E. Metalo-β-lactamasas: ¿el fin de los β-lactámicos?
Intl1 qacE1 sul1 orf5
Pc P P
attl
integrasa
PI
attC
Intl1 qacE1 sul1 orf5
Pc P P
attlattl
Casete 1
Extremo 5´ conservado Extremo 3´ conservadoZona variable
PI
 
Numeración para versión electrónica
No válida para citación del artículo
 
-05-
 
. 2+cationes divalentes (Zn ), por lo que su actividad se inhibe en 
presencia de agentes quelantes de iones, como el Ácido 
etilendiaminotetraacético (EDTA), Ácido Mercaptopropionico, 
Mercaptoetanol o Mercapto Acetato de sodio. La aproximación del 
disco conteniendo un agente quelante a un disco conteniendo un 
carbapenem podría resultar una herramienta útil para la detección de 
MβLs. El efecto sinérgico entre los carbapenemes [imipenem (IPM) 
y/o meropenem (MEN)] y el agente quelante sería indicativo de la 
55presencia de MβL. 
Dado que las MβLs son capaces de hidrolizar todos los antibióticos 
β-lactámicos excepto monobactamas (Aztreonam), la sensibilidad a 
este antimicrobiano podría ser un buen predictor de la presencia de 
estas enzimas en microorganismos resistentes a todos los β-
lactámicos, incluyendo IPM y MEN. Por el contrario, la resistencia a 
Aztreonam (AZT) en microorganismos resistentes a carbapenemes 
9,12no descarta la presencia de MβL. (Figuras 2 y 3)
Basados en la característica del EDTA de quelar los metales, se ha 
desarrollado la prueba de Etest, la cual adiciona imipenem a uno de 
los extremos y en el otro extremo imipenem mas EDTA. Esta 
metodología es simple y practica; y puede ser utilizada en la 
búsqueda de aislamientos productores de MβL. Por esta 
metodología se considera la prueba positiva a la producción de MβL 
a aquella que presente una concentración mínimainhibitoria (CIM) 
de imipenem asociado a EDTA tres diluciones menores al de 
56imipenem solo. (Figura 4)
Hasta el momento el Clinical and Laboratory Standards Institute 
(CLSI) no recomienda ninguna prueba para la detección de 
aislamientos productores de MβL, ya que estos mecanismos de 
resistencia no son prevalentes en EUA. Sin embargo, ningún método 
fenotípico ha sido suficientemente estandarizado o recomendado 
para la temprana detección de MβL en el laboratorio de 
microbiología en la atención primaria. Pero, según la experiencia se 
57recomienda el uso de EDTA. 
FIGURA 2: Representación esquemática de las distancias (1.5cm de 
centro a centro), sustratos y agente quelante sugerido para la 
detección fenotípica de aislamientos productores de MßLs.
CAZ: ceftazidima; IPM: imipenem: MEN: meropenem; EDTA: ácido 
etilendiaminotetraacético.
FIGURA 3. Aislamiento clínico que presenta la prueba fenotípica 
positivo para la producción de MßL. El ensayo demuestra la 
distorsión y la ampliación del halo de inhibición del crecimiento 
de la bacterias ensayada en la región donde hay difusión en agar 
del agente quelante (EDTA)
FIGURA 4. Resultado positivo para la producción de MβL por 
Etest®. El MIC observado en el extremo que contiene solamente 
imipenem (IP) es 16μg/ml, mientras que en el otro extremo, el 
imipenem asociado con EDTA muestra una CIM  1μg/ml. Una 
diferencia en la MIC de más de tres diluciones.
55Tomado de Walsh
El único método que confirma la presencia de estas enzimas es la 
detección del gen codificante de la enzima. Para ello se puede 
emplear la amplificación del gen codificante por Reacción en 
Cadena de la Polimerasa (PCR).
Un ensayo de detección por PCR fue publicado en 1996 por el la 
58detección de bacterias gram-negativas productoras IMP-1, y de un 
sistema para la detección de integrones asociados a MβLs fue 
59descrito en 2003. Además de la PCR convencional se podría utilizar 
PCR Multiplex, que identifica las cinco familias de MβL adquiridas 
60de importancia médica: IMP, VIM, SPM, GIM y SIM.
Revisión
 
Review
 
Revista Peruana de Epidemiología
 
Gonzales-Escalante E. Metalo-β-lactamasas: ¿el fin de los β-lactámicos?
Rev. peru. epidemiol. Vol 16 No 3 Diciembre 2012 
 
CAZ
EDTA
MENIPM
1.5 cm
1.5 cm
1. MANDELL G, DOLIN G, BENNETT J. ENFERMEDADES 
INFECCIOSAS, PRINCIPIOS Y PRÁCTICA. 5TA EDICIÓN ED. 
EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA; 2002.
2. CHAMBERS HF, SANDE MA. FÁRMACOS 
ANTIMICROBIANOS. EN: HARDMAN JG, LIMBIRD LE. 
GOLDMAN GILMAN. LAS BASES FARMACOLÓGICAS DE 
LA TERAPÉUTICA 9ª ED. MC GRAW-HILL 
INTERAMERICANA, 2001: CAP 43. P. 757 – 776.
3. BURTON G, OSBORNE N, PEARSON M, SOUTHGATE 
R. THE Β-LACTAM ANTIBIOTICS, IN M. E. WOLFF (ED.), 
BURGER´S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG 
DISCOVERY, FIFTH ED, VOL. 4. JOHN WILEY SONS, 
INC., BETCHWORTH, SURREY, ENGLAND. 1997 P. 277-
363
4. LIVERMORE DM, BROWN DFJ. DETECTION OF Β-
LACTAMASE-MEDIATED RESISTANCE. J ANTIMICROB 
CHEMOTHER. 2001;48(SUPPL 1):59-64.
5. LIVERMORE DM. OF PSEUDOMONAS, PORINS, PUMPS 
AND CARBAPENEMS. J ANTIMICROB CHEMOTHER. 2001; 
47(3):247-50. 
6. LIVERMORE DM, WOODFORD N. CARBAPENEMASES: 
A PROBLEM IN WAITING? CURR OPIN MICROBIOL. 2000; 
3(5):489-95.
7. LIVERMORE DM. Β-LACTAMASES IN LABORATORY 
AND CLINICAL RESISTANCE. CLIN. MICROBIOL. REV. 
1995; 8(4): 557–584
8. WALSH T, TOLEMAN M, POIREL L, NORDMANN P. 
METALLO-Β-LACTAMASES: THE QUIET BEFORE THE 
STORM? CLIN MICROBIOL REV. 2005; 18: 306-325.
9. QUEENAN A, BUSH K. CARBAPENEMASES: THE 
VERSATILE BETALACTAMASES. CLIN MICROBIOL REV. 
2007; 20: 440-58. 
10. AMBLER RP. THE STRUCTURE OF Β-LACTAMASES. 
PHILOS. TRANS. R. SOC. LOND B BIOL. SCI. 1980; 
289:321-331.
11. BUSH K, JACOBY G. UPDATED FUNCTIONAL 
CLASSIFICATION OF Β-LACTAMASES. ANTIMICROB. 
AGENTS. CHEMOTHER. 2010; 54:969-976.
12. RASMUSSEN BA, BUSH K. CARBAPENEM-
HYDROLYZING Β-LACTAMASES. ANTIMICROB AGENTS 
CHEMOTHER. 1997;41(2):223-32
13. BEBRONE C. METALLO-Β-LACTAMASES 
(CLASSIFICATION, ACTIVITY, GENETIC ORGANIZATION, 
STRUCTURE, ZINC COORDINATION) AND THEIR 
SUPERFAMILY. BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY. 2007; 
74: 1686-1701.
14. KUWABARA S, ABRAHAM EP. BIOCHEM. J. 1967; 
103, 27 C.
15. WATANABE M, IYOBE S, INOUE M, MITSUHASHI S. 
TRANSFERABLE IMIPENEM RESISTANCE IN 
PSEUDOMONAS AERUGINOSA. ANTIMICROB AGENTS 
CHEMOTHER. 1991; 35:147–51.
16. LAURETTI L, RICCIO M, MAZZARIOL A, 
CORNAGLIA G, AMICOSANTE G, FONTANA R, 
ROSSOLINI G. CLONING AND CHARACTERIZATION OF 
BLAVIM, A NEW INTEGRON-BORNE METALLO-Β-
LACTAMASE GENE FROM A PSEUDOMONAS AERUGINOSA 
CLINICAL ISOLATE. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER. 
1999; 43:1584-90.
17. POIREL L, NAAS T, NICOLAS D, COLLET L, 
BELLAIS S, CAVALLO JD, ET AL. CHARACTERIZATION 
OF VIM-2, A CARBAPENEM-HYDROLYZING METALLO-Β-
LACTAMASE AND ITS PLASMID- AND INTEGRONBORNE 
GENE FROM A PSEUDOMONAS AERUGINOSA CLINICAL 
ISOLATE IN FRANCE. ANTIMICROB AGENTS 
CHEMOTHER. 2000; 44:891–7.
18. TOLEMAN MA, SIMM AM, MURPHY TA, GALES 
AC, BIEDENBACH DJ, JONES RN, ET AL. MOLECULAR 
CHARACTERIZATION OF SPM-1, A NOVEL METALLO-Β-
LACTAMASE ISOLATED IN LATIN AMERICA: REPORT 
FROM THE SENTRY ANTIMICROBIAL SURVEILLANCE 
PROGRAMME. J ANTIMICROB CHEMOTHER. 2002, 
50:673–9.
19. CASTANHEIRA M, TOLEMAN MA, JONES RN, 
SCHMIDT FJ, WALSH TR. MOLECULAR 
CHARACTERIZATION OF A Β-LACTAMASE GENE, 
BLAGIM-1, ENCODING A NEW SUBCLASS OF METALLO-
BETALACTAMASE. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER. 
2004; 48:4654–61.
20. LEE K, YUM JH, YONG D, LEE HM, KIM HD, 
DOCQUIER JD, ET AL. NOVEL ACQUIRED METALLO-Β-
LACTAMASE GENE, BLASIM-1, IN A CLASS 1 INTEGRON 
FROM ACINETOBACTER BAUMANNII CLINICAL ISOLATES 
FROM KOREA. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER. 
2005; 49:4485–91.
21. YONG D, RITCHIE B, PRATT R, TOLEMAN M, 
WALSH T. A NOVEL SUB-GROUP METALLO-Β-
LACTAMASE (MΒL), AIM-1 EMERGES IN 
PSEUDOMONAS AERUGINOSA (PSA) FROM AUSTRALIA. 
47 TH ICAAC, CHICAGO, USA 2007; C1-593.
22. SEKIGUCHI J, MORITA K, KITAO T, WATANABE N, 
OKAZAKI M. KHM-1, A NOVEL PLASMID-MEDIATED 
METALLO-Β-LACTAMASE FROM A CITROBACTER 
FREUNDII CLINICAL ISOLATE. ANTIMICROB AGENTS 
CHEMOTHER. 2008; 52: 4194–97 
23. YONG D, TOLEMAN M, GISKE C, CHO H, 
SUNDMAN K, LEE K, WALSH T. CHARACTERIZATION 
OF A NEW METALLO-Β-LACTAMASE GENE, BLANDM-
1, AND A NOVEL ERYTHROMYCIN ESTERASE GENE 
CARRIED ON A UNIQUE GENETIC STRUCTURE IN 
KLEBSIELLA PNEUMONIAE SEQUENCE TYPE 14 FROM 
INDIA ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER. 2009; 53: 
5046 – 54.
24. POIREL L, RODRÍGUEZ-MARTÍNEZ JM, AL NAIEMI 
N, DEBETS-OSSENKOPP YJ, NORDMANN P. 
CHARACTERIZATION OF DIM-1, AN INTEGRON-
ENCODED METALLO-Β-LACTAMASE FROM A 
PSEUDOMONAS STUTZERI CLINICAL ISOLATE IN THE 
NETHERLANDS ANTIMICROB. AGENTS CHEMOTHER. 
2010; 54:2420-2424
25. SALABI AE. NOVEL SUBCLASE OF A GROUP B1 
METALLO-Β-LACTAMASE, TMB-1, IN CLINICAL AND 
NON-CLINICAL GRAM-NEGATIVE BACTERIA FROM 
LIBYA. 49TH INTERSCIENCE CONFERENCE IN 
ANTIMICROBIAL AGENTES AND CHEMOTHERAPY (49TH 
ICAAC). SAN FRANCISCO, CA, USA, 2009. N. C1-
1365.
26. LINCOPAN N, MCCULLOCH JA, REINERT C, 
CASSETTARI VC, GALES AC, MAMIZUKA EM. FIRST 
ISOLATION OF METALLO-Β-LACTAMASE-PRODUCING 
MULTIRESISTANT KLEBSIELLA PNEUMONIAE FROM A 
PATIENT IN BRAZIL. J CLIN MICROBIOL 2005; 43: 
516–19.
27. PICÃO RC, POIREL L, GALES AC, NORDMANN P. 
DIVERSITY OF Β-LACTAMASES PRODUCED BY 
CEFTAZIDIME-RESISTANT PSEUDOMONAS AERUGINOSA 
ISOLATES CAUSING BLOODSTREAM INFECTIONS IN 
BRAZIL. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER 2009; 53: 
3908–13.
28. MENDES RE, TOLEMAN MA, RIBEIRO J, SADER HS, 
JONES RN, WALSH TR. INTEGRON CARRYING A NOVEL 
METALLO-Β-LACTAMASE GENE, BLAIMP-16, AND A 
FUSED FORM OF AMINOGLYCOSIDE-RESISTANT GENE 
AAC(6')-30/AAC(6')-IB': REPORT FROM THE SENTRY 
ANTIMICROBIAL SURVEILLANCE PROGRAM. 
ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER 2004; 48: 
4693–702.
Numeración para versión electrónica
No válida para citación del artículo
 
-06-
 
Revisión
 
Review
 
Revista Peruana de Epidemiología
 
CONCLUSIONES
La prevalencia de aislamientos productores de MβL en diferentes 
especies bacterianas, evidencia la real capacidad de diseminación de 
estos en elementos génicos,incrementándose a nivel mundial a un 
ritmo alarmante. Esto traería consigo un importante impacto clínico 
y las opciones terapéuticas para los casos de infección 
intrahospitalaria por Pseudomonas, Acinetobacter y miembros de la 
familia Enterobacteriaceae podrían ser más que limitadas.
Sin embargo, no hay información adecuada disponible todavía sobre 
la manera de abordar este problema en el ámbito clínico. Los datos 
clínicos son todavía escasos y proceden de zonas donde son 
frecuentes estas enzimas, que no abarcan la creciente diversidad 
interna de metalo-β-lactamasa. La contención de la propagación de 
las metalo-β-lactamasa que producen los organismos se basa 
esencialmente en la aplicación de medidas estrictas para el control de 
la infección, lo que garantiza la detección rápida y precisa en el 
laboratorio de microbiología clínica.
Además, como el intercambio de información genética entre los 
microorganismos no deja de producirse, las medidas para 
racionalizar el uso de agentes antimicrobianos de amplio espectro 
también se debería aplicar con el fin de minimizar la selección de 
subpoblaciones bacterianas resistentes a carbapenémicos debido a la 
producción de MβL.
La aparición de metalo-β-lactamasas como una amenaza sustancial a 
la salud debe impulsar las autoridades de salud para formular un plan 
de contención, para su implementación a nivel nacional. Este plan 
debe asegurar la detección temprana de casos, la búsqueda y una 
estrategia en entornos con presencia esporádica o ausencia completa 
de productores metalo-β-lactamasa. 
****
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Rev. peru. epidemiol. Vol 16 No 3 Diciembre 2012 
 
Gonzales-Escalante E. Metalo-β-lactamasas: ¿el fin de los β-lactámicos?
Numeración para versión electrónica
No válida para citación del artículo
 
-07-
 
29. SALABI AE, TOLEMAN MA, WEEKS J, BRUDERER 
T, FREI R, WALSH TR. FIRST REPORT OF THE METALLO-
Β-LACTAMASE SPM-1 IN EUROPE. ANTIMICROB 
AGENTS CHEMOTHER 2010; 54: 582.
30. PASTERAN F, FACCONE D, PETRONI A, ET AL. 
NOVEL VARIANT BLAVIM-11 OF THE METALLO-Β-
LACTAMASE BLAVIM FAMILY IN A GES-1 
EXTENDEDSPECTRUM-Β-LACTAMASE-PRODUCING 
PSEUDOMONAS AERUGINOSA CLINICAL ISOLATE IN 
ARGENTINA. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER 2005; 
49: 474–75.
31. JONES RN, BIEDENBACH DJ, SADER HS, FRITSCHE 
TR, TOLEMAN MA, WALSH TR. EMERGING EPIDEMIC 
OF METALLO-Β-LACTAMASE-MEDIATED RESISTANCES. 
DIAGN MICROBIOL INFECT DIS 2005; 51: 77–84.
32. SANTELLA G, POLLINI S, DOCQUIER JD, MEREUTA 
AI, GUTKIND G, ROSSOLINI GM, RADICE M. 
INTERCONTINENTAL DISSEMINATION OF IMP-13-
PRODUCING PSEUDOMONAS AERUGINOSA BELONGING 
IN SEQUENCE TYPE 621. J CLIN MICROBIOL 2010; 48: 
4342–43.
33. CRESPO MP, WOODFORD N, SINCLAIR A, 
KAUFMANN ME, TURTON J, GLOVER J, ET AL. 
OUTBREAK OF CARBAPEN-RESISTANT PSEUDOMONAS 
AERUGINOSA PRODUCING VIM-8, A NOVEL METALLO-Β-
LACTAMASE, IN A TERTIARY CARE CENTER IN CALI, 
COLOMBIA. J CLIN MICROBIOL 2004; 42: 5094–101.
34. VILLEGAS MV, LOLANS K, OLIVERA MR, SUAREZ 
CJ, CORREA A, QUEENAN AM, QUINN JP, FOR THE 
COLOMBIAN NOSOCOMIAL RESISTANCE STUDY GROUP. 
FIRST DETECTION OF METALLO-Β-LACTAMASE VIM-2 
IN PSEUDOMONAS AERUGINOSA ISOLATES FROM 
COLOMBIA. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER 2006; 
50: 226–29.
35. LOLANS K, QUEENAN AM, BUSH K, SAHUD A, 
QUINN JP. FIRST NOSOCOMIAL OUTBREAK OF 
PSEUDOMONAS AERUGINOSA PRODUCING AN 
INTEGRON-BORNE METALLO-Β-LACTAMASE (VIM-2) IN 
THE UNITED STATES. ANTIMICROB AGENTS 
CHEMOTHER 2005; 49: 3538–40.
36. HANSON ND, HOSSAIN A, BUCK L, MOLAND ES, 
THOMSON KS. FIRST OCCURRENCE OF A 
PSEUDOMONAS AERUGINOSA ISOLATE IN THE UNITED 
STATES PRODUCING AN IMP METALLO-Β-LACTAMASE, 
IMP-18. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER 2006; 50: 
2272–73.
37. CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION 
(CDC). DETECTION OF ENTEROBACTERIACEAE 
ISOLATES CARRYING METALLO-Β-LACTAMASE—UNITED 
STATES, 2010. MMWR MORB MORTAL WKLY REP 
2010; 59: 750.
38. CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION 
(CDC). UPDATE: DETECTION OF A VERONA INTEGRON-
ENCODED METALLO-Β-LACTAMASE IN KLEBSIELLA 
PNEUMONIA—UNITED STATES, 2010. MMWR MORB 
MORTAL WKLY REP 2010; 59: 1212.
39. GIBB AP, TRIBUDDHARAT C, MOORE RA, LOUIE TJ, 
KRULICKI W, LIVERMORE DM, PALEPOU MFI, 
WOODFORD N. NOSOCOMIAL OUTBREAK OF 
CARBAPENEM-RESISTANT PSEUDOMONAS AERUGINOSA 
WITH A NEW BLAIMP ALLELE, BLAIMP-7. ANTIMICROB 
AGENTS CHEMOTHER 2002; 46: 255–58.
40. GARZA-RAMOS U, MORFIN-OTERO R, SADER HS, 
JONES RN, HERNÁNDEZ E, RODRIGUEZ-NORIEGA E, 
SANCHEZ A, CARRILLO B, ESPARZA-AHUMADA S, 
SILVA-SANCHEZ J. METALLO-Β-LACTAMASE GENE 
BLAIMP-15 IN A CLASS 1 INTEGRON, IN95, FROM 
PSEUDOMONAS AERUGINOSA CLINICAL ISOLATES FROM 
A HOSPITAL IN MEXICO. ANTIMICROB AGENTS 
CHEMOTHER 2008; 52: 2943–46.
41. GARZA-RAMOS U, TINOCO P, SILVA-SANCHEZ J, 
MORFIN-OTERO R, RODRIGUEZ-NORIEGA E, LEON-
GARNICA G, ET AL. METALLO-Β-LACTAMASE IMP-18 IS 
LOCATED IN A CLASS 1 INTEGRON (IN96) IN A CLINICAL 
ISOLATE OF PSEUDOMONAS AERUGINOSA FROM 
MEXICO. INT J ANTIMICROB AGENTS 2008; 31: 78–80.
42. QUINONES-FALCONI F, GALICIA-VELASCO M, 
MARCHIARO P, MUSSI MA, BALLERINI V, VILA AJ, ET 
AL. EMERGENCE OF PSEUDOMONAS AERUGINOSA 
STRAINS PRODUCING METALLO-Β-LACTAMASES OF THE 
IMP-15 AND VIM-2 TYPES IN MEXICO. CLIN 
MICROBIOL INFECT 2010; 16: 126–31.
43. MORFIN-OTERO R, RODRIGUEZ-NORIEGA E, 
DESHPANDE LM, SADER HS, CASTANHEIRA M. 
DISSEMINATION OF A BLAVIM-2-CARRYING INTEGRON 
AMONG ENTEROBACTERIACEAE SPECIES IN MEXICO: 
REPORT FROM THE SENTRY ANTIMICROBIAL 
SURVEILLANCE PROGRAM. MICROB DRUG RESIST 
2009; 15: 33–35.
44. FROST LS, LEPLAE R, SUMMERS AO, TOUSSAINT 
A. MOBILE GENETIC ELEMENTS: THE AGENTS OF OPEN 
SOURCE EVOLUTION. NAT REV MICROBIOL. 2005; 
3:722-732.
45. SIEFERT JL. DEFINING THE MOBILOME. EN: 
GOGARTEN MB, GOGARTEN JP, OLENDZENSKI L. 
HORIZONTAL GENE TRANSFER: GENOMES IN FLUX. 
NEW YORK, NY: HUMANA PRESS, 2009. P. 13-27.
46. SNYDER L, CHAMPNESS W. PLASMIDS. EN: SNYDER 
L, CHAMPNESS W. MOLECULAR GENETICS OF 
BACTERIA. 2ª ED. WASHINGTON, DC.: ASM. 2003 P. 
157-186.
47. STOKES HW, HALL RM. A NOVEL FAMILY OF 
POTENTIALLY MOBILE DNA ELEMENTS ENCODING SITE-
SPECIFIC GENE-INTEGRATION FUNCTIONS: INTEGRONS. 
MOL. MICROBIOL. 1989; 3: 1669-1683.
48. PARTRIDGE SR, TSAFNAT G, COIERA E, IREDELL 
JR. GENE CASSETTES AND CASSETTE ARRAYS IN 
MOBILE RESISTANCE INTEGRONS. FEMS MICROBIOL. 
REV. 2009; 33: 757:784.
49. HALL RM, COLLIS CM. MOBILE GENE CASSETTES 
AND INTEGRONS: CAPTURE AND SPREAD OF GENES BY 
SITE-SPECIFIC RECOMBINATION. MOL. MICROBIOL. 
1995; 15: 593-600.
50. COLLIS CM, HALL RM. EXPRESSION OF 
ANTIBIOTIC RESISTANCE GENES IN THE INTEGRATED 
CASSETTES OF INTEGRONS. ANTIMICROB. AGENTS. 
CHEMOTHER. 1995; 39: 155-162.
51. GONZÁLEZ G, MELLA S, ZEMELMAN R, BELLO H, 
DOMÍNGUEZ M. INTEGRONES Y CASSETTES GENÉTICOS 
DE RESISTENCIA: ESTRUCTURA Y ROL FRENTE A LOS 
ANTIBACTERIANOS REV CHIL INFECT 2004; 21 (4): 
330-338
52. RECCHIA GD, HALL RM. ORIGINS OF MOBILE 
GENES CASSETTES FOUND IN INTEGRONS. TRENDS 
MICROBIOL. 1997; 5: 389-394.
53. STOKES HW, O´GORMAN DB, RCCHIA GD, 
PARSEKHIAN M, HALL RM. STRUCTURE AND 
FUNCTION OF 59-BASE ELEMENT RECOMBINATION SITES 
ASSOCIATED WITH MOBILE GENE CASSETTES. MOL 
MICROBIOL 1997; 26:731-735
54. PITOUT J, GREGSON D, POIREL L, MCCLURE J, LE 
P, CHURCH D. DETECTION OF PSEUDOMONAS 
AERUGINOSA PRODUCING METALLO-Β-LACTAMASES IN 
A LARGE CENTRALIZED LABORATORY. J CLIN 
MICROBIOL. 2005; 43(7): 3129–3135 
55. ARAKAWA Y, SHIBATA N, SHIBAYAMA K, 
KUROKAWA H, YAGI T, FUJIWARA H, GOTO M. 
CONVENIENT TEST FOR SCREENING METALLO- B-
LACTAMASE-PRODUCING GRAM-NEGATIVE BACTERIA BY 
USING THIOL COMPOUNDS. J CLIN MICROBIOL. 2000; 
38(1):40-43.
 56. WALSH TR, BOLMSTRÖM A, QWÄRNSTRÖM A, 
GALES A. EVALUATION OF A NEW ETEST FOR 
DETECTING METALLO-ß-LACTAMASES IN ROUTINE 
CLINICAL TESTING. J CLIN MICROBIOL, 2002; 40(8): 
2755-2759.
57. RADICE M, MARÍN M, GIOVANAKIS M, VAY C, 
ALMUZARA M, LIMANSKY A, ET AL. CRITERIOS DE 
ENSAYO, INTERPRETACIÓN E INFORME DE LAS PRUEBAS 
DE SENSIBILIDAD A LOS ANTIBIÓTICOS EN LOS BACILOS 
GRAM NEGATIVOS NO FERMENTADORES DE 
IMPORTANCIA CLÍNICA: RECOMENDACIONESDE LA 
SUBCOMISIÓN DE ANTIMICROBIANOS DE LA SOCIEDAD 
ARGENTINA DE BACTERIOLOGÍA, MICOLOGÍA Y 
PARASITOLOGÍA CLÍNICAS, ASOCIACIÓN ARGENTINA 
DE MICROBIOLOGÍA. REV. ARGENT. MICROBIOL. 2011; 
43: 136-153.
58. SENDA K, ARAKAWA Y, ICHIYAMA S, NAKASHIMA 
K, ITO H, OHSUKA S, ET AL. PCR DETECTION OF 
METALLO-Β-LACTAMASE GENE BLAIMP IN GRAM-
NEGATIVE RODS RESISTANT TO BROAD-SPECTRUM Β-
LACTAMS. J. CLIN. MICROBIOL. 1996; 34:2909–2913.
59. SHIBATA N, DOI Y, YAMANE K, YAGI T, 
KUROKAWA H, SHIBAYAMAK, ET AL. PCR TYPING OF 
GENETIC DETERMINANTS FOR METALLO-Β-LACTAMASES 
AND INTEGRASES CARRIED BY GRAM-NEGATIVE 
BACTERIA ISOLATED IN JAPAN, WITH FOCUS ON THE 
CLASS 3 INTEGRON. J. CLIN. MICROBIOL. 2003; 41: 
5407–5413.
60. ELLINGTON M, KISTLER J, LIVERMORE D, 
WOODFORD N. MULTIPLEX PCR FOR RAPID DETECTION 
OF GENES ENCODING ACQUIRED METALLOBETA- 
LACTAMASES. J ANTIMICROB CHEMOTHER 2007; 59: 
321-2.
Revisión
 
Review
 
Revista Peruana de Epidemiología
 
Gonzales-Escalante E. Metalo-β-lactamasas: ¿el fin de los β-lactámicos?
Rev. peru. epidemiol. Vol 16 No 3 Diciembre 2012 
 
ABSTRACT
METALLO--LACTAMASES: THE END OF Β-LACTAMS?
One of the most important groups of antibiotics, is the group of β-lactams. To exert its antimicrobial action the β-lactam 
require penetrate and attack the cell wall Penicillin Binding Proteins (PBP). The mechanism used by Gram negative bacilli 
to acquire resistance to β-lactams, is drug inactivation by β-lactamase enzymes. The production of β-lactamase 
carbapenemases is a resistance mechanism of great importance. These enzymes encoded by genes that are located mostly in 
genetic elements such as integrons or inserted in mobile elements such as transposons and plasmids, have spread rapidly 
among clinically important pathogens such as Enterobacteriaceae, P. aeruginosa and A. baumannii. The metallo-β-
lactamases (MβL) in group B and group 3 Ambler Bush, have four main characteristics: (i) possess activity against 
carbapenems, (ii) not hydrolyze monobactams like aztreonam, (iii) are inhibited by chelating agents such as EDTA or 
sodium acetate Mercapto and (iv) require divalent cations, usually Zn+2 cofactor for its catalytic activity. The 
approximation of a disc containing a chelating agent containing one carbapeneme could be a useful tool for detecting MΒLs. 
The synergistic effect between carbapenems [imipenem (IPM) and/or meropenem (MEN)] and the chelating agent would 
be indicative of the presence of MβL. The emergence of metallo-β-lactamase as a substantial threat to health should prompt 
health officials to develop a plan of containment, for implementation at the national level. This plan should ensure early case 
detection, continuous surveillance of outbreaks and strategy in environments with sporadic presence or complete absence of 
metallo-β-lactamase.
KEYWORDS: Gram-negative bacterium, Carbapenem resistance, Metallo-β-lactamase, Integrons.
Revisión
 
Review
 
Revista Peruana de Epidemiología
 
Gonzales-Escalante E. Metalo-β-lactamasas: ¿el fin de los β-lactámicos?
Numeración para versión electrónica
No válida para citación del artículo
 
-08-
 
Rev. peru. epidemiol. Vol 16 No 3 Diciembre 2012 
 
	Página 1
	Página 2
	Página 3
	Página 4
	Página 5
	Página 6
	Página 7
	Página 8