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repositorio.uptc@uptc.edu.corepositorio.uptc@uptc.edu.co XV ENCUENTRO FACULTAD DE CIENCIAS UNIVERSIDAD PEDAGOGICA Y TECNOLOGICA DE COLOMBIA III ENCUENTRO INTERNACIONAL “POR LA APROPIACION SOCIAL DEL CONOCIMIENTO” Introducción La síntesis de amidas es de gran interés para la industria farmacéutica porque esta funcionalidad se encuentra en un 25% de los productos farmacéuticos comercialmente disponibles y en innumerables compuestos con diversas propiedades farmacológicas. Por ejemplo, el ACS Green Chemistry Institute Pharmaceutical Roundtable ha estimulado la investigación de nuevos y versátiles métodos para la síntesis de amidas con una alta economía atómica.[1,2] El protocolo ideal para la síntesis de amidas involucra la amidación directa de ácidos carboxílicos con aminas en ausencia de catalizador. Desafortunadamente, la reacción requiere de una temperatura superior a 140 °C porque la reactividad ácido-base de los materiales de partida produce in situ carboxilato de amonio que impide la reacción de condensación. De hecho, el rendimiento de la amidación térmica depende del sustrato, temperatura, concentración del sustrato, disolvente y otros parámetros de reacción. El protocolo requiere de la eliminación del agua generada durante el proceso de condensación mediante el uso de una trampa de Dean-Stark y tamices moleculares, además no es viable para sustratos que contienen grupos funcionales termolábiles.[3] En la actualidad, existen dos métodos convencionales para una reacción de amidación: (i) una secuencia de dos pasos que involucra la aminólisis de derivados de ácido carboxílico activados tales como ésteres, anhídridos y cloruros de ácido, y (ii) la activación in situ de ácidos carboxílicos con cantidades estequiométricas de reactivos de acoplamiento peptídico como carbodiimidas, sales de fosfonio, entre otros.[4] En los últimos años, el uso de catalizadores homogéneos y heterogéneos, tales como sales metálicas del grupo (IV), sales de metales de transición y compuestos organoborados, han permitido que la amidación directa ocurra a una temperatura más baja y un tiempo de reacción más corto. Sin embargo, la implementación de estas reacciones catalíticas a escala industrial no ha sido favorable debido a su baja reactividad con sustratos funcionalizados, condiciones de alta dilución y el uso de grandes cantidades de tamices moleculares (0.8 a 2.5 Kg/mol).[5] Recientemente, el Grupo de Catálisis de la UPTC reportó la amidación directa de ácidos carboxílicos con aminas primarias usando CaCO3 biogénico dopado con CuO (0.19 wt%) en ausencia de disolvente para la síntesis de amidas secundarias en buenos rendimientos (54-88%).[5] Debido a nuestro interés en el desarrollo de protocolos catalíticos eficientes y eco-compatibles, se plantea el estudio de la reacción de amidación directa de ácidos carboxílicos no-activados con aminas alifáticas y (hetero)aromáticas usando una catálisis heterogénea. Metodología Una mezcla estequiométrica del ácido carboxílico 1 y la amina 2 en tolueno como disolvente se calentó en un baño de arena a 110 °C por 12-24 h hasta que los precursores se consumieron (monitoreo por cromatografía en capa fina). Posteriormente, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido formado se filtró, se lavó y se secó para obtener la amida 3. Cuando no fue posible obtener la amida por filtración, se realizó una purificación por cromatografía en columna con silica gel usando como fase móvil una mezcla de diclorometano/pentano o acetato de etilo/hexano para obtener la amida 3 (Esquema 1). Resultados y discusión Inicialmente, se estudió la amidación directa del ácido esteárico 1a (0.20 mmol) con p-toluidina 2a (0.20 mmol) modificando condiciones de reacción Amidación directa de ácidos carboxílicos no-activados con aminas Angélica Salinas Torres1, Hugo Rojas1, José J. Martínez1, Diana Becerra1*, Juan Castillo1* 1Grupo de Catálisis de la UPTC, Facultad de Ciencias, Escuela de Ciencias Química, Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia, Tunja, Colombia. *diana.becerra08@uptc.edu.co, *juan.castillo06@uptc.edu.co como el disolvente incluyendo tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo (MeCN), 1,4-dioxano y tolueno (PhMe), la temperatura entre 70-110 °C, catalizadores que contienen metales de transición como Cu(II), Ni(II), Sn(II), Ce(III), Fe(III), La(III), Al(III), Cr(III), Ti(IV), Ce(IV), Nb(V) y Cr(VI), y por último la carga del catalizador entre 2-10 mol%. El rendimiento se cuantificó mediante un análisis del crudo de reacción por RMN 1H usando dibromometano como estándar interno. En este sentido, la amida 3a se obtuvo con un rendimiento cuantitativo usando cloruro de niobio como catalizador y tolueno como disolvente en un baño de arena a 110 °C por 24 h (Esquema 1). La estructura de la amida 3a se confirmó por espectroscopía de IR, RMN mono- y bi-dimensional, y espectrometría de masas. Es importante mencionar que no se encontraron reportes en la literatura de una reacción de amidación directa catalizada por cloruro de niobio entre ácidos carboxílicos y aminas. Por este motivo, el protocolo catalítico se extendió con éxito a la amidación directa de ácidos alifáticos de cadena larga, aromáticos y (hetero)aromáticos 1a–h con aminas alifáticas y (hetero)aromáticas 2a–f en tolueno a 110 ºC por 12–24 h, obteniéndose las correspondientes amidas 3a–u en buenos a excelentes rendimientos (51–98%). Para nuestra satisfacción, aminas primarias y secundarias con una alta nucleofilicidad como bencilaminas, aminas alifáticas acíclicas y cíclicas, condujeron a las amidas 3 en tiempos de reacción más cortos. Esquema 1. Amidación de ácidos carboxílicos con aminas. Conclusiones Se desarrolló un protocolo simple y eficiente para la amidación directa catalizada por cloruro de niobio que presenta importantes ventajas frente a las metodologías ya reportadas en la literatura, tales como (i) la utilización de un catalizador de baja toxicidad y comercialmente disponible, (ii) el alcance del sustrato es muy general, (iii) la purificación se realiza mediante una filtración en la mayoría de los casos, (iv) el agua es el único subproducto de la reacción, y (v) no se requiere de condiciones anhidras. Instituciones financiadoras Los autores agradecen el apoyo financiero proporcionado por la Dirección de Investigaciones de la Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia (Proyecto SGI-2829) y el Prof. Dr. Jaime Portilla Salinas de la Universidad de los Andes. Referencias [1] V. R. Pattabiraman, J. W. Bode, Nature 2011, 480, 471. DOI: 10.1038/nature10702. [2] D. J. C. Constable, P. J. Dunn, J. D. Hayler, G. R. Humphrey, J. L. Leazer, R. J. Linderman, K. Lorenz, J. Manley, B. A. Pearlman, A. Wells, A. Zaks, T. Y. Zhang, Green Chem. 2007, 9, 411. DOI: 10.1039/B703488C. [3] R. M. Lanigan, T. D. Sheppard, Eur. J. Org. Chem. 2013, 33, 7453. DOI: 10.1002/ejoc.201300573. [4] A. Ojeda-Porras, D. Gamba-Sánchez, J. Org. Chem. 2016, 81, 11548. DOI: 10.1021/acs.joc.6b02358. [5] S. Chaparro, H. A. Rojas, J.-C. Castillo, J. Portilla, G. P. Romanelli, A. Pineda, A. Elsharif, J. J. Martinez, R. Luque, ACS Sustainable Chem. Eng. 2020. DOI: 10.1021/acssuschemeng.0c04429.
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