Logo Studenta

Amidacion-directa-de-acidos-carboxilicos-no-activados-con-aminas

Vista previa del material en texto

repositorio.uptc@uptc.edu.corepositorio.uptc@uptc.edu.co
 
 
 
 
 
 
XV ENCUENTRO FACULTAD DE CIENCIAS 
UNIVERSIDAD PEDAGOGICA Y TECNOLOGICA DE COLOMBIA 
III ENCUENTRO INTERNACIONAL 
“POR LA APROPIACION SOCIAL DEL CONOCIMIENTO” 
 
Introducción 
 La síntesis de amidas es de gran interés para la 
industria farmacéutica porque esta funcionalidad se 
encuentra en un 25% de los productos farmacéuticos 
comercialmente disponibles y en innumerables 
compuestos con diversas propiedades farmacológicas. 
Por ejemplo, el ACS Green Chemistry Institute 
Pharmaceutical Roundtable ha estimulado la 
investigación de nuevos y versátiles métodos para la 
síntesis de amidas con una alta economía atómica.[1,2] 
El protocolo ideal para la síntesis de amidas involucra 
la amidación directa de ácidos carboxílicos con aminas 
en ausencia de catalizador. Desafortunadamente, la 
reacción requiere de una temperatura superior a 140 °C 
porque la reactividad ácido-base de los materiales de 
partida produce in situ carboxilato de amonio que 
impide la reacción de condensación. De hecho, el 
rendimiento de la amidación térmica depende del 
sustrato, temperatura, concentración del sustrato, 
disolvente y otros parámetros de reacción. El protocolo 
requiere de la eliminación del agua generada durante el 
proceso de condensación mediante el uso de una 
trampa de Dean-Stark y tamices moleculares, además 
no es viable para sustratos que contienen grupos 
funcionales termolábiles.[3] En la actualidad, existen 
dos métodos convencionales para una reacción de 
amidación: (i) una secuencia de dos pasos que 
involucra la aminólisis de derivados de ácido 
carboxílico activados tales como ésteres, anhídridos y 
cloruros de ácido, y (ii) la activación in situ de ácidos 
carboxílicos con cantidades estequiométricas de 
reactivos de acoplamiento peptídico como 
carbodiimidas, sales de fosfonio, entre otros.[4] En los 
últimos años, el uso de catalizadores homogéneos y 
heterogéneos, tales como sales metálicas del grupo 
(IV), sales de metales de transición y compuestos 
organoborados, han permitido que la amidación directa 
ocurra a una temperatura más baja y un tiempo de 
reacción más corto. Sin embargo, la implementación 
de estas reacciones catalíticas a escala industrial no ha 
sido favorable debido a su baja reactividad con 
sustratos funcionalizados, condiciones de alta dilución 
y el uso de grandes cantidades de tamices moleculares 
(0.8 a 2.5 Kg/mol).[5] Recientemente, el Grupo de 
Catálisis de la UPTC reportó la amidación directa de 
ácidos carboxílicos con aminas primarias usando 
CaCO3 biogénico dopado con CuO (0.19 wt%) en 
ausencia de disolvente para la síntesis de amidas 
secundarias en buenos rendimientos (54-88%).[5] 
Debido a nuestro interés en el desarrollo de protocolos 
catalíticos eficientes y eco-compatibles, se plantea el 
estudio de la reacción de amidación directa de ácidos 
carboxílicos no-activados con aminas alifáticas y 
(hetero)aromáticas usando una catálisis heterogénea. 
Metodología 
Una mezcla estequiométrica del ácido carboxílico 1 y 
la amina 2 en tolueno como disolvente se calentó en un 
baño de arena a 110 °C por 12-24 h hasta que los 
precursores se consumieron (monitoreo por 
cromatografía en capa fina). Posteriormente, la mezcla 
se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido 
formado se filtró, se lavó y se secó para obtener la 
amida 3. Cuando no fue posible obtener la amida por 
filtración, se realizó una purificación por cromatografía 
en columna con silica gel usando como fase móvil una 
mezcla de diclorometano/pentano o acetato de 
etilo/hexano para obtener la amida 3 (Esquema 1). 
Resultados y discusión 
Inicialmente, se estudió la amidación directa del 
ácido esteárico 1a (0.20 mmol) con p-toluidina 2a 
(0.20 mmol) modificando condiciones de reacción 
Amidación directa de ácidos carboxílicos no-activados con aminas 
Angélica Salinas Torres1, Hugo Rojas1, José J. Martínez1, Diana Becerra1*, Juan Castillo1* 
1Grupo de Catálisis de la UPTC, Facultad de Ciencias, Escuela de Ciencias Química, Universidad Pedagógica y Tecnológica 
de Colombia, Tunja, Colombia. *diana.becerra08@uptc.edu.co, *juan.castillo06@uptc.edu.co 
 
 
 
 
 
 
 
como el disolvente incluyendo tetrahidrofurano (THF), 
acetonitrilo (MeCN), 1,4-dioxano y tolueno (PhMe), la 
temperatura entre 70-110 °C, catalizadores que 
contienen metales de transición como Cu(II), Ni(II), 
Sn(II), Ce(III), Fe(III), La(III), Al(III), Cr(III), Ti(IV), 
Ce(IV), Nb(V) y Cr(VI), y por último la carga del 
catalizador entre 2-10 mol%. El rendimiento se 
cuantificó mediante un análisis del crudo de reacción 
por RMN 1H usando dibromometano como estándar 
interno. En este sentido, la amida 3a se obtuvo con un 
rendimiento cuantitativo usando cloruro de niobio 
como catalizador y tolueno como disolvente en un 
baño de arena a 110 °C por 24 h (Esquema 1). La 
estructura de la amida 3a se confirmó por 
espectroscopía de IR, RMN mono- y bi-dimensional, y 
espectrometría de masas. Es importante mencionar que 
no se encontraron reportes en la literatura de una 
reacción de amidación directa catalizada por cloruro de 
niobio entre ácidos carboxílicos y aminas. Por este 
motivo, el protocolo catalítico se extendió con éxito a 
la amidación directa de ácidos alifáticos de cadena 
larga, aromáticos y (hetero)aromáticos 1a–h con 
aminas alifáticas y (hetero)aromáticas 2a–f en tolueno 
a 110 ºC por 12–24 h, obteniéndose las 
correspondientes amidas 3a–u en buenos a excelentes 
rendimientos (51–98%). Para nuestra satisfacción, 
aminas primarias y secundarias con una alta 
nucleofilicidad como bencilaminas, aminas alifáticas 
acíclicas y cíclicas, condujeron a las amidas 3 en 
tiempos de reacción más cortos. 
 
Esquema 1. Amidación de ácidos carboxílicos con 
aminas. 
Conclusiones 
Se desarrolló un protocolo simple y eficiente para la 
amidación directa catalizada por cloruro de niobio que 
presenta importantes ventajas frente a las metodologías 
ya reportadas en la literatura, tales como (i) la 
utilización de un catalizador de baja toxicidad y 
comercialmente disponible, (ii) el alcance del sustrato 
es muy general, (iii) la purificación se realiza mediante 
una filtración en la mayoría de los casos, (iv) el agua es 
el único subproducto de la reacción, y (v) no se 
requiere de condiciones anhidras. 
Instituciones financiadoras 
Los autores agradecen el apoyo financiero 
proporcionado por la Dirección de Investigaciones de 
la Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia 
(Proyecto SGI-2829) y el Prof. Dr. Jaime Portilla 
Salinas de la Universidad de los Andes. 
Referencias 
 
[1] V. R. Pattabiraman, J. W. Bode, Nature 2011, 480, 
471. DOI: 10.1038/nature10702. 
[2] D. J. C. Constable, P. J. Dunn, J. D. Hayler, G. R. 
Humphrey, J. L. Leazer, R. J. Linderman, K. 
Lorenz, J. Manley, B. A. Pearlman, A. Wells, A. 
Zaks, T. Y. Zhang, Green Chem. 2007, 9, 411. DOI: 
10.1039/B703488C. 
[3] R. M. Lanigan, T. D. Sheppard, Eur. J. Org. Chem. 
2013, 33, 7453. DOI: 10.1002/ejoc.201300573. 
[4] A. Ojeda-Porras, D. Gamba-Sánchez, J. Org. 
Chem. 2016, 81, 11548. DOI: 
10.1021/acs.joc.6b02358. 
[5] S. Chaparro, H. A. Rojas, J.-C. Castillo, J. Portilla, 
G. P. Romanelli, A. Pineda, A. Elsharif, J. J. 
Martinez, R. Luque, ACS Sustainable Chem. Eng. 
2020. DOI: 10.1021/acssuschemeng.0c04429.

Otros materiales