Amidacion-directa-de-acidos-carboxilicos-no-activados-con-aminas-catalizada-por-nbcl5

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XIV ENCUENTRO FACULTAD DE CIENCIAS-UPTC 
II ENCUENTRO INTERNACIONAL 
“La Ciencia en el Bicentenario, Semilla de Independencia” 
2, 3 y 4 de octubre 2019 – Sede Central Tunja, Colombia 
XXIII Jornada de la Investigación y Extensión 
30 de septiembre al 5 de 0ctubre de 2019 
 
 
La síntesis de amidas es de gran interés para la 
industria farmacéutica porque esta funcionalidad se 
encuentra en un 25% de los productos farmacéuticos 
comercialmente disponibles y en muchos compuestos 
de importancia medicinal. [1,2] El protocolo ideal para 
la síntesis de amidas involucra la amidación directa de 
ácidos carboxílicos con aminas en ausencia de 
catalizador. Desafortunadamente, la reacción requiere 
de temperaturas muy altas (superior a 140°C) porque la 
reactividad ácido-base de los materiales de partida 
produce carboxilato de amonio que impide la reacción 
de condensación. De hecho, el rendimiento de la 
amidación térmica depende del sustrato, temperatura, 
concentración del sustrato, solvente y otros parámetros 
de reacción. Este protocolo requiere de la eliminación 
del agua generada durante el proceso de condensación 
mediante el uso de una trampa de Dean-Stark y/o 
tamices moleculares, además no es viable para 
sustratos que contienen grupos funcionales 
termolábiles. [3] En la actualidad, existen dos métodos 
convencionales para las reacciones de amidación: (a) 
una secuencia de dos pasos que involucra la aminólisis 
de derivados de ácido carboxílico activados tales como 
ésteres, anhídridos y cloruros de ácido, y (b) la 
activación in situ de ácidos carboxílicos con cantidades 
estequiométricas de reactivos de acoplamiento 
peptídico como carbodiimidas y sales de fosfonio. [4] 
En los últimos años, el uso de catalizadores 
homogéneos y heterogéneos tales como sales metálicas 
del grupo IV, sales de metales de transición y 
compuestos organoborados han permitido que la 
amidación directa ocurra a temperaturas más bajas y 
tiempos de reacción más cortos. Sin embargo, la 
implementación de estas reacciones catalíticas a escala 
industrial no ha sido favorable debido a su baja 
reactividad con sustratos funcionalizados, condiciones 
de alta dilución y el uso de grandes cantidades de 
tamices moleculares (0.8 a 2.5 Kg/mol). [5] 
Recientemente, se han reportado novedosos protocolos 
catalíticos que emplean funcionalidades que nunca 
habían sido utilizadas para la síntesis de amidas. Por 
ejemplo, la adición de alcoholes a nitrilos y el 
acoplamiento cruzado deshidrogenativo de alcoholes, 
aldehídos y alquinos con aminas, las cuales se destacan 
por su eficiencia y alta economía atómica. [5] 
Esta propuesta de investigación plantea tres etapas que 
han de seguirse secuencialmente, las cuales son: (a) 
establecer las condiciones óptimas de la reacción de 
amidación empleando un catalizador heterogéneo, (b) 
realizar la caracterización estructural de las amidas por 
espectroscopía de IR, RMN mono-dimensional (1H, 
13C y DEPT-135) y bi-dimensional (HSQC, HMBC, 
COSY y NOESY), espectrometría de masas de alta 
resolución, y análisis de difracción de rayos-X en caso 
de obtener monocristales, y por último (c) estudiar el 
modo de activación del catalizador mediante cálculos 
mecano-cuánticos. 
Inicialmente, se estudió la amidación directa del ácido 
esteárico 1a (0.20 mmol) con p-toluidina 2a (0.20 
mmol) modificando condiciones de reacción como el 
disolvente incluyendo tetrahidrofurano (THF), 
acetonitrilo (MeCN), 1,4-dioxano y tolueno (PhMe), la 
temperatura como 70, 90 y 110°C, y el catalizador 
incluyendo CeO2, Ce(NO3)3.6H2O, FeCl3.6H2O, 
Fe(NO3)3.9H2O, LaCl3.7H2O, Al(NO3)3.9H2O, AlCl3, 
Ti(OiPr)4, SnCl2.2H2O, Cr(NO3)3.9H2O, CrO3, 
CuCl2.2H2O, Cu(NO3)2.3H2O, Ni(NO3)2.6H2O, Nb2O5 
y NbCl5. El porcentaje de conversión, rendimiento y 
Amidación directa de ácidos carboxílicos no activados con aminas catalizada por 
NbCl5 
Angélica Salinas Torres1, José Martínez Zambrano1, Hugo Rojas Sarmiento1, Diana Becerra Córdoba1,*, 
Juan Castillo Millán1,* 
1Grupo de Catálisis de la UPTC, Facultad de Ciencias, Escuela de Ciencias Química, Universidad Pedagógica y Tecnológica 
de Colombia, Tunja, Colombia. *diana.becerra08@uptc.edu.co, *juan.castillo06@uptc.edu.co. 
 
 
XIV ENCUENTRO FACULTAD DE CIENCIAS-UPTC 
II ENCUENTRO INTERNACIONAL 
“La Ciencia en el Bicentenario, Semilla de Independencia” 
2, 3 y 4 de octubre 2019 – Sede Central Tunja, Colombia 
XXIII Jornada de la Investigación y Extensión 
30 de septiembre al 5 de 0ctubre de 2019 
 
selectividad se determinó mediante un análisis del 
crudo de reacción por RMN 1H usando dibromometano 
como estándar interno. En este sentido, la amida 
secundaria 3a se obtuvo con un rendimiento aislado del 
98% usando NbCl5 como catalizador y tolueno (PhMe) 
como disolvente en un baño de arena a 110°C por 24 h 
(Fig. 1). La estructura de la amida secundaria 3a se 
confirmó por espectroscopía de IR, RMN mono- y bi-
dimensional, y espectrometría de masas de alta 
resolución. Es importante mencionar que no existen 
reportes en la literatura de una reacción de amidación 
catalizada por NbCl5 entre ácidos carboxílicos no 
activados y aminas. Por este motivo, el protocolo 
catalítico se extendió con éxito a la amidación directa 
de ácidos alifáticos de cadena larga, aromáticos y 
(hetero)aromáticos 1a–h con aminas alifáticas y 
(hetero)aromáticas 2a–f en tolueno como disolvente a 
110ºC por 12–24 h, obteniéndose las amidas 3a–t en 
buenos a excelentes rendimientos (56–98%) y en 
ausencia de condiciones anhídras. 
R1 OH
O
R1 N
O
R3
R2
+ H2OH
N
R3
R2
+
1a-h 2a-f
R1 = R2 = alquil, (hetero)aril; R3 = H, alquil, (hetero)aril
3a-t
(56-98%)
PhMe, 110°C
12-24 h
NbCl5
 
Fig. 1. Amidación directa catalizada por NbCl5. 
Para nuestra satisfacción, las aminas primarias y 
secundarias con alta nucleofilicidad como 
bencilaminas, aminas alifáticas acíclicas y cíclicas, 
condujeron a las amidas en tiempos de reacción más 
cortos (12 h en lugar de 24 h). Debido a la ausencia de 
evidencias experimentales que respalden el rol del 
catalizador en la irreversibilidad y el mecanismo de la 
reacción de amidación en ausencia de condiciones 
anhídras, se decidió realizar un estudio mecano-
cuántico tendiente a elucidar el modo de activación del 
NbCl5 y su estabilidad con el agua producida en el 
proceso de condensación. 
En conclusión, se desarrolló un protocolo sencillo y 
eficiente de amidación directa catalizada por cloruro de 
niobio(V) que presenta importantes ventajas frente a 
las metodologías ya reportadas, tales como (a) la 
utilización de un catalizador de baja toxicidad y 
comercialmente disponible, (b) el protocolo se 
extendió con éxito a diversos ácidos carboxílicos y 
aminas alifáticas y (hetero)aromáticas, (c) la 
purificación se realiza mediante un proceso de 
filtración o recristalización, (d) el agua es el único 
subproducto de la reacción, (e) el montaje 
experimental no requiere de una trampa de Dean-Stark, 
tamices moleculares, un agente desecante o 
condiciones anhídras, y (f) las amidas se obtuvieron 
selectivamente en buenos a excelentes rendimientos 
(56–98%). 
Referencias 
1. Pattabiraman, V. R., Bode, J. W. Nature 2011, 480, 
471–479. Doi: 10.1038/nature10702. 
2. Constable, D. J. C., Dunn, P. J., Hayler, J. D., 
Humphrey, G. R., Leazer, J. L., Linderman, R. J., 
Lorenz, K., Manley, J., Pearlman, B. A., Wells, A., 
Zaks, A., Zhang, T. Y. Green Chem. 2007, 9, 411–
420. Doi: 10.1039/C8GC01276H. 
3. Lanigan, R. M., Sheppard, T. D. Eur. J. Org. Chem. 
2013, 33, 7453–7465. Doi: 10.1002/ejoc.201300573. 
4. Ojeda-Porras, A., Gamba-Sánchez, D. J. Org. Chem. 
2016, 81, 11548–11555. Doi: 
10.1021/acs.joc.6b02358.5. Krause, T., Baader, S., Erb, B., Gooßen, L. J. Nat. 
Commun. 2016, 7, 11732–11739. Doi: 
10.1038/ncomms11732.