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repositorio.uptc@uptc.edu.corepositorio.uptc@uptc.edu.co XIV ENCUENTRO FACULTAD DE CIENCIAS-UPTC II ENCUENTRO INTERNACIONAL “La Ciencia en el Bicentenario, Semilla de Independencia” 2, 3 y 4 de octubre 2019 – Sede Central Tunja, Colombia XXIII Jornada de la Investigación y Extensión 30 de septiembre al 5 de 0ctubre de 2019 N-Alquilación quimioselectiva de 3-ciano-2-piridonas promovida por Cs2CO3 Kevin Salamanca Perdigón1, Jaime Portilla Salinas2, Hugo Rojas Sarmiento1, Diana Becerra Córdoba1*, Juan Castillo Millán1,2* 1Grupo de Catálisis de la UPTC, Facultad de Ciencias, Escuela de Ciencias Química, Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia, Tunja, Colombia. *diana.becerra08@uptc.edu.co, *juan.castillo06@uptc.edu.co. 2Grupo de Investigación en Compuestos Bio-orgánicos, Facultad de Ciencias, Departamento de Química, Universidad de los Andes, Bogotá D. C., Colombia. El núcleo 2-piridona está presente en diversos medicamentos comercialmente disponibles utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (Amrinona y Milrinona), antibióticos para tratar las infecciones causadas por bacterias Gram negativas (pilicidas y curicidas), y antiepilépticos para tratar las convulsiones (perampanel).[1] Los métodos tradicionales para la formación de 2-piridonas involucran la condensación entre compuestos 1,3- dicarbonílicos y cianoacetamidas en presencia de una base.[2] Es importante mencionar que la forma 2- piridona se encuentra en una tautomería lactama- lactima con su forma 2-hidroxipiridina (Fig. 1). Por este motivo, resulta de gran interés para los químicos orgánicos desarrollar un protocolo eficiente y sencillo que permita la N-alquilación del tautómero 2-piridona en lugar de la O-alquilación del tautómero 2- hidroxipiridina.[3] Recientemente, Castillo y colaboradores reportaron la mono-N-alquilación de aminas primarias con un amplio rango de haluros de alquilo empleando carbonato de cesio (Cs2CO3) como base. La quimioselectividad y supresión del proceso de polialquilación se explica por el "efecto cesio" que se deriva de una mejor solubilidad y la formación de "carbonatos desnudos" que son altamente reactivos.[4] Debido a nuestro interés en la síntesis de compuestos N-heterocíclicos de interés biológico,[5] se planea estudiar la condensación modificada de Guareschi- Thorpe catalizada por base entre compuestos 1,3- dicarbonílicos y cianoacetamida para la formación de 3-ciano-2-piridonas / 3-ciano-2-hidroxipiridinas, seguido de una reacción de N-alquilación con haluros de alquilo promovida por Cs2CO3 para la formación selectiva de 3-ciano-2-piridonas N-sustituidas en ausencia de aditivos y metales de transición. Fig. 1. Tautomería lactama-lactima. Esta propuesta involucrará dos etapas que han de seguirse secuencialmente, las cuales son: (a) determinar las condiciones óptimas de la condensación modificada de Guareschi-Thorpe catalizada por base entre compuestos 1,3-dicarbonílicos y cianoacetamida para la formación de 3-ciano-2-piridonas/3-ciano-2- hidroxipiridinas, y (b) establecer las condiciones óptimas para la N-alquilación de 3-ciano-2-piridonas con diversos haluros de alquilo empleando carbonato de cesio como base. Inicialmente, se estudió la reacción de condensación aldólica/ciclación entre acetoacetato de metilo 1a (1.0 mmol) y cianoacetamida 2 (1.0 mmol) modificando las siguientes condiciones de reacción: (a) polaridad del disolvente (1.5 mL) como metanol (MeOH), etanol (EtOH), acetonitrilo (MeCN) y N,N-dimetilformamida (DMF), (b) temperatura incluyendo 20, 40 y 70 °C, y (c) tipo de base como acetato de potasio (CH3COOK), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), hidróxido de sodio (NaOH), trietilamina (Et3N), 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y piperidina. El estudio de optimización arrojo que la mejor condición involucra el uso de piperidina (1.0 mmol) como base, etanol como disolvente y calentamiento a 70 °C por 12 h, obteniéndose la 2,6-dihidroxi-4-metilnicotinonitrilo 3a con un rendimiento del 75% mediante un proceso de acidificación y filtración. Posteriormente, la reacción de condensación modificada de Guareschi- Thorpe empleando piperidina como base, se extendió XIV ENCUENTRO FACULTAD DE CIENCIAS-UPTC II ENCUENTRO INTERNACIONAL “La Ciencia en el Bicentenario, Semilla de Independencia” 2, 3 y 4 de octubre 2019 – Sede Central Tunja, Colombia XXIII Jornada de la Investigación y Extensión 30 de septiembre al 5 de 0ctubre de 2019 con éxito a diversos compuestos 1,3-dicarbonílicos 1a– d en etanol y agitación a 70 °C por 12–18 h, obteniéndose las correspondientes 3-ciano-2-piridonas 3a–d en buenos rendimientos (60–85%) (Fig. 2). Este protocolo presenta importantes ventajas frente a las metodologías ya reportadas, tales como (a) el uso de un disolvente verde como etanol, (b) el uso de una mezcla equimolar de los materiales de partida, y (c) la purificación no requiere de cromatografía en columna. alquilación quimioselectiva inducida por el “efecto cesio”. Fig. 3. Reacción de N-alquilación quimioselectiva de la 3-ciano-2-piridona 3b. Fig. 2. Síntesis de 3-ciano-2-piridonas 3 mediante una condensación modificada de Guareschi-Thorpe. Con el objetivo de realizar la N-alquilación del sistema 3-ciano-2-piridonico 3, se planteó una reacción bicomponente entre 3-ciano-2-piridonas 3 y bromuro de bencilo 5 empleando carbonato de cesio 4 como base y N,N-dimetilformamida (DMF) como disolvente. El estudio de optimización arrojo que una mezcla equimolar de 3-ciano-4,6-dimetil-2-piridona 3b (0.50 mmol), bromuro de bencilo 5 (0.50 mmol) y Cs2CO3 (0.50 mmol) en 2.0 mL de DMF anhidro y agitación a temperatura ambiente por 24 h, permitió la formación de la 1-bencil-3-ciano-4,6-dimetil-2-piridona 6 con un rendimiento del 62% (Fig. 3). La estructura del producto 6 se confirmó por espectroscopía de RMN mono-dimensional (Fig. 4), FT-IR y espectrometría de masas. Con estos resultados parciales, el protocolo quimioselectivo se extenderá a diversos haluros de alquilo. En conclusión, se desarrolló un protocolo sencillo y eficiente para la síntesis de 3-ciano-2- piridonas 3 en buenos rendimientos (60–85%) mediante la secuencia condensación aldólica/ciclación intramolecular. Adicionalmente, se desarrolló una novedosa y sencilla estrategia para la síntesis de 1- bencil-3-ciano-4,6-dimetil-2-piridona 6 mediante la N- Fig. 4. Espectro de RMN 1H de la 1-bencil-3-ciano- 4,6-dimetil-2-piridona 6 (400 MHz, CDCl3). Referencias 1. K. Itami, D. Yamazaki, J. Yoshida, Org. Lett. 2003, 5, 2161. Doi: 10.1021/ol0346234. 2. D. Mijin, A. Marinković, Synth. Commun. 2006, 36, 193. Doi: 10.1080/00397910500334421. 3. S. R. LaPlante, F. Bilodeau, N. Aubry, J. Gillard, J. O’Meara, R. Coulombe, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 4663. Doi: 10.1016/j.bmcl.2013.06.007. 4. J.-C. Castillo, J. Orrego-Hernández, J. Portilla, Eur. J. Org. Chem. 2016, 3824. Doi: 10.1002/ejoc.201600549. 5. A. Charris-Molina, J.-C. Castillo, M. Macías, J. Portilla, J. Org. Chem. 2017, 82, 12674. Doi: 10.1021/acs.joc.7b024.
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