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alquilacion-quimioselectiva-de-3-ciano-2-piridonas-promovida-por-cs2co3

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XIV ENCUENTRO FACULTAD DE CIENCIAS-UPTC 
II ENCUENTRO INTERNACIONAL 
“La Ciencia en el Bicentenario, Semilla de Independencia” 
2, 3 y 4 de octubre 2019 – Sede Central Tunja, Colombia 
XXIII Jornada de la Investigación y Extensión 
30 de septiembre al 5 de 0ctubre de 2019 
 
 
 
N-Alquilación quimioselectiva de 3-ciano-2-piridonas promovida por Cs2CO3 
Kevin Salamanca Perdigón1, Jaime Portilla Salinas2, Hugo Rojas Sarmiento1, Diana Becerra Córdoba1*, 
Juan Castillo Millán1,2* 
1Grupo de Catálisis de la UPTC, Facultad de Ciencias, Escuela de Ciencias Química, Universidad Pedagógica y Tecnológica 
de Colombia, Tunja, Colombia. *diana.becerra08@uptc.edu.co, *juan.castillo06@uptc.edu.co. 
2Grupo de Investigación en Compuestos Bio-orgánicos, Facultad de Ciencias, Departamento de Química, Universidad de los 
Andes, Bogotá D. C., Colombia. 
 
El núcleo 2-piridona está presente en diversos 
medicamentos comercialmente disponibles utilizados 
en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca 
(Amrinona y Milrinona), antibióticos para tratar las 
infecciones causadas por bacterias Gram negativas 
(pilicidas y curicidas), y antiepilépticos para tratar las 
convulsiones (perampanel).[1] Los métodos 
tradicionales para la formación de 2-piridonas 
involucran la condensación entre compuestos 1,3- 
dicarbonílicos y cianoacetamidas en presencia de una 
base.[2] Es importante mencionar que la forma 2- 
piridona se encuentra en una tautomería lactama- 
lactima con su forma 2-hidroxipiridina (Fig. 1). Por 
este motivo, resulta de gran interés para los químicos 
orgánicos desarrollar un protocolo eficiente y sencillo 
que permita la N-alquilación del tautómero 2-piridona 
en lugar de la O-alquilación del tautómero 2- 
hidroxipiridina.[3] Recientemente, Castillo y 
colaboradores reportaron la mono-N-alquilación de 
aminas primarias con un amplio rango de haluros de 
alquilo empleando carbonato de cesio (Cs2CO3) como 
base. La quimioselectividad y supresión del proceso de 
polialquilación se explica por el "efecto cesio" que se 
deriva de una mejor solubilidad y la formación de 
"carbonatos desnudos" que son altamente reactivos.[4] 
Debido a nuestro interés en la síntesis de compuestos 
N-heterocíclicos de interés biológico,[5] se planea 
estudiar la condensación modificada de Guareschi- 
Thorpe catalizada por base entre compuestos 1,3- 
dicarbonílicos y cianoacetamida para la formación de 
3-ciano-2-piridonas / 3-ciano-2-hidroxipiridinas, 
seguido de una reacción de N-alquilación con haluros 
de alquilo promovida por Cs2CO3 para la formación 
selectiva de 3-ciano-2-piridonas N-sustituidas en 
ausencia de aditivos y metales de transición. 
 
 
 
 
 
 
Fig. 1. Tautomería lactama-lactima. 
 
Esta propuesta involucrará dos etapas que han de 
seguirse secuencialmente, las cuales son: (a) 
determinar las condiciones óptimas de la condensación 
modificada de Guareschi-Thorpe catalizada por base 
entre compuestos 1,3-dicarbonílicos y cianoacetamida 
para la formación de 3-ciano-2-piridonas/3-ciano-2- 
hidroxipiridinas, y (b) establecer las condiciones 
óptimas para la N-alquilación de 3-ciano-2-piridonas 
con diversos haluros de alquilo empleando carbonato 
de cesio como base. 
 
Inicialmente, se estudió la reacción de condensación 
aldólica/ciclación entre acetoacetato de metilo 1a (1.0 
mmol) y cianoacetamida 2 (1.0 mmol) modificando las 
siguientes condiciones de reacción: (a) polaridad del 
disolvente (1.5 mL) como metanol (MeOH), etanol 
(EtOH), acetonitrilo (MeCN) y N,N-dimetilformamida 
(DMF), (b) temperatura incluyendo 20, 40 y 70 °C, y 
(c) tipo de base como acetato de potasio (CH3COOK), 
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), hidróxido de 
sodio (NaOH), trietilamina (Et3N), 1,8- 
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y piperidina. El 
estudio de optimización arrojo que la mejor condición 
involucra el uso de piperidina (1.0 mmol) como base, 
etanol como disolvente y calentamiento a 70 °C por 12 
h, obteniéndose la 2,6-dihidroxi-4-metilnicotinonitrilo 
3a con un rendimiento del 75% mediante un proceso 
de acidificación y filtración. Posteriormente, la 
reacción de condensación modificada de Guareschi- 
Thorpe empleando piperidina como base, se extendió 
XIV ENCUENTRO FACULTAD DE CIENCIAS-UPTC 
II ENCUENTRO INTERNACIONAL 
“La Ciencia en el Bicentenario, Semilla de Independencia” 
2, 3 y 4 de octubre 2019 – Sede Central Tunja, Colombia 
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30 de septiembre al 5 de 0ctubre de 2019 
 
 
con éxito a diversos compuestos 1,3-dicarbonílicos 1a– 
d en etanol y agitación a 70 °C por 12–18 h, 
obteniéndose las correspondientes 3-ciano-2-piridonas 
3a–d en buenos rendimientos (60–85%) (Fig. 2). Este 
protocolo presenta importantes ventajas frente a las 
metodologías ya reportadas, tales como (a) el uso de un 
disolvente verde como etanol, (b) el uso de una mezcla 
equimolar de los materiales de partida, y (c) la 
purificación no requiere de cromatografía en columna. 
alquilación quimioselectiva inducida por el “efecto 
cesio”. 
 
 
 
 
Fig. 3. Reacción de N-alquilación quimioselectiva de la 
3-ciano-2-piridona 3b. 
 
 
 
 
 
 
 
Fig. 2. Síntesis de 3-ciano-2-piridonas 3 mediante una 
condensación modificada de Guareschi-Thorpe. 
 
Con el objetivo de realizar la N-alquilación del sistema 
3-ciano-2-piridonico 3, se planteó una reacción 
bicomponente entre 3-ciano-2-piridonas 3 y bromuro 
de bencilo 5 empleando carbonato de cesio 4 como 
base y N,N-dimetilformamida (DMF) como disolvente. 
El estudio de optimización arrojo que una mezcla 
equimolar de 3-ciano-4,6-dimetil-2-piridona 3b (0.50 
mmol), bromuro de bencilo 5 (0.50 mmol) y Cs2CO3 
(0.50 mmol) en 2.0 mL de DMF anhidro y agitación a 
temperatura ambiente por 24 h, permitió la formación 
de la 1-bencil-3-ciano-4,6-dimetil-2-piridona 6 con un 
rendimiento del 62% (Fig. 3). La estructura del 
producto 6 se confirmó por espectroscopía de RMN 
mono-dimensional (Fig. 4), FT-IR y espectrometría de 
masas. Con estos resultados parciales, el protocolo 
quimioselectivo se extenderá a diversos haluros de 
alquilo. En conclusión, se desarrolló un protocolo 
sencillo y eficiente para la síntesis de 3-ciano-2- 
piridonas 3 en buenos rendimientos (60–85%) 
mediante la secuencia condensación aldólica/ciclación 
intramolecular. Adicionalmente, se desarrolló una 
novedosa y sencilla estrategia para la síntesis de 1- 
bencil-3-ciano-4,6-dimetil-2-piridona 6 mediante la N- 
 
 
Fig. 4. Espectro de RMN 1H de la 1-bencil-3-ciano- 
4,6-dimetil-2-piridona 6 (400 MHz, CDCl3). 
 
Referencias 
 
1. K. Itami, D. Yamazaki, J. Yoshida, Org. Lett. 2003, 
5, 2161. Doi: 10.1021/ol0346234. 
2. D. Mijin, A. Marinković, Synth. Commun. 2006, 36, 
193. Doi: 10.1080/00397910500334421. 
3. S. R. LaPlante, F. Bilodeau, N. Aubry, J. Gillard, J. 
O’Meara, R. Coulombe, Bioorg. Med. Chem. Lett. 
2013, 23, 4663. Doi: 10.1016/j.bmcl.2013.06.007. 
4. J.-C. Castillo, J. Orrego-Hernández, J. Portilla, Eur. 
J. Org. Chem. 2016, 3824. Doi: 
10.1002/ejoc.201600549. 
5. A. Charris-Molina, J.-C. Castillo, M. Macías, J. 
Portilla, J. Org. Chem. 2017, 82, 12674. Doi: 
10.1021/acs.joc.7b024.

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