Anticoagulantes-orales-nueva-generaciAn--2013

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ANTICOAGULANTES ORALES DE NUEVA GENERACION 
 
Introducción 
 
Los anticoagulantes antagonistas de la vitamina K (warfarina, acenocumarol), han demostrado ser eficaces 
en la prevención del accidente cerebrovascular o embolismo sistémico en la fibrilación auricular (FA), 
aunque no carentes de ciertas limitaciones como: 1- Su estrecha ventana terapéutica con gran variación 
individual, 2- Múltiples interacciones con medicamentos y distintos tipos de alimentación, 3- Lento inicio 
de acción (72 horas o más), 4- Riesgo de hemorragias sistémicas o intracraneales graves, y 5- Necesidad de 
monitoreo periódico a fin de controlar su acción anticoagulante. Estos fármacos también poseen ciertas 
ventajas: su bajo costo en relación a su efectividad y la existencia de un tratamiento de rescate rápido 
frente a una hemorragia o necesidad de intervención quirúrgica de urgencia. 
Una nueva generación de anticoagulantes orales (nACO) que incluyen a los inhibidores de trombina 
(dabigatrán) y del factor Xa (rivaroxabán, apixabán) han demostrado eficacia en la prevención de ACV o 
embolismo sistémico en pacientes con FA no valvular. La investigación sobre nuevos anticoagulantes 
orales (nACO), en distintas situaciones clínicas, es una de las áreas más activas de investigación clínica 
actual. El anticoagulante ideal, debería reunir las siguientes características :1- Administración por vía 
oral-, 2- Eficacia para reducir el tromboembolismo venoso, con escasa capacidad de producir hemorragia, 
3- Ausencia de requerimiento de control permanente de los tiempos de coagulación y recuento 
plaquetario, 4- Falta de necesidad de ajuste de dosis y amplio margen terapéutico, 5- Escasa interacción 
con otros fármacos y/o alimentos, 6- Bajo costo, y 7-Fundamentalmente que disponga de antídoto o 
tratamiento de rescate frente a la hemorragia. Esto es y será uno de los principales objetivos de 
investigación pendientes de alcanzar1 
Reemplazar a los anti-vitamínicos K (acenocumarol y warfarina), heparina sódica o de bajo peso 
molecular, en tratamientos prolongados por trombo-embolismo venoso, por los nuevos anticoagulantes ha 
sido una propuesta importante. Sin embargo considerando la gran experiencia obtenida durante muchos 
años con el uso de los derivados cumarínicos, sumado a su bajo costo, y la disponibilidad de tratamiento 
de rescate, nos permite abrir un campo de discusión acerca del verdadero valor terapéutico comparativo 
Fundación Femeba 
(Personería Jurídica Res nº 2841/97) 
GAPURMED Región Provincia de Buenos Aires 
 
 
 
 
 
 Número Especial, diciembre 2013 
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de ambos grupos de anticoagulantes nACO y cumarínicos, y su aplicación en la práctica médica diaria, 
teniendo en cuenta su eficacia, seguridad y costos. 
 
Fibrilación Auricular. Aspectos Epidemiológicos 
La fibrilación auricular es una patología con una prevalencia de 0,5 % a 10% 
El estudio Framingham y el estudio Rotterdam estiman que a la edad 
promedio de 55 años, el riesgo de desarrollar FA es de 1 en 44, 5 y 
guarda una estrecha relación con la edad 6,7 
Un estudio realizado en nuestro país, encontró que la edad media de 
presentación de la fibrilación auricular (FA) es aproximadamente de 
71 años, con predominio masculino. Las patologías prevalentes concurrentes de base para la FA fueron 
hipertensión arterial (41%) y diabetes mellitus (12%), el 89% poseían cardiopatía de base definida y sólo 
el 50% recibía tratamiento anticoagulante. La mortalidad total fue del 23%. Se debe destacar que la 
mortalidad fue mayor en los pacientes sin anticoagulación : 28% vs 16 %, lo mismo que el accidente 
cerebro vascular (ACV): 9,5 % vs. 4,9 %. 8,9,10 
La principal causa de morbimortalidad de la FA, es la aparición de ictus o ACV y episodios 
tromboembólicos sistémicos con serios problemas de incapacidad física y psíquica, además de sufrir 
mayores recurrencias de afecciones cerebro-vasculares. 
El tratamiento preventivo adecuado del accidente cerebro vascular por FA, es el uso de anticoagulantes. 
Si se realiza con acenocumarol o warfarina, el tratamiento debe ser iniciado con heparina, en cualquiera 
de sus presentaciones, generalmente en su forma de bajo peso molecular, por vía parenteral y 
concomitante con el inicio de los anticoagulantes por vía oral para luego de un período suspender la 
heparina y continuar solo con el ACO 
 
FISIOLOGÍA DE LA COAGULACIÓN SANGUINEA 
 
La lesión o falta de integridad de la pared de un vaso sanguíneo, desencadena una serie de mecanismos de 
activación enzimática en cascada, ya sea por contacto (vía intrínseca)o por lesión tisular (vía extrínseca), 
que conduce a la transformación de protrombina (FII) en trombina activa (FIIa) por acción enzimática del 
factor Xa (Stuart-Prower); la trombina activada, transforma el fibrinógeno (FI) en fibrina activa (FIa), que 
por acción enzimática del factor XIIIa forma el entrecruzamiento de fibrina que , junto con otras 
proteínas, agua, sales y células sanguíneas conforman el coágulo. Se denomina trombo al coágulo formado 
en el interior de un vaso sanguíneo (ver Figura 1). 
 
Prevalencia de FA2,3 
 
 de 40 años 0.5%
 de 65 años 5 % 
80 años o más 10% 
 3 
FIGURA 1: Fisiología de la Coagulación Sanguínea. Acciones anticoagulantes 
 
En la figura Nº 1- Se desarrolla el proceso fisiopatológico de la coagulación sanguínea, y se 
resalta el lugar de acción de lo nACO. 
 
 
Derivados Cumarínicos 
 
Los anticoagulantes orales que son derivados cumarínicos (acenocumarol, warfarina) antagonizan los 
efectos de la vitamina K. Esta vitamina es esencial para desencadenar el proceso normal en cascada de la 
coagulación, antes mencionado (Fig 1). Su inhibición impide la acción activadora esencial de los factores: 
II, VII, IX y X y sistemas inhibitorios (proteínas C y S), esenciales para la activación de las vías intrínsecas y 
extrínsecas. El tiempo de latencia de estos anticoagulantes orales, en ejercer su acción es prolongado, 
aproximadamente de 72 horas o más, siendo la diferencia más importante entre acenocumarol y 
warfarina, la vida media, más corta para acenocumarol de 10 – 24 hs y para warfarina de 36 – 42 hs. 
El control de la terapia anticoagulante se debe realizar midiendo el tiempo de protrombina o de Quick. El 
índice RIN (Razón Internacional Normatizada) es la relación entre el tiempo de protrombina del paciente 
dividido por el tiempo de protrombina estándar patrón o índice internacional. Los valores de RIN entre 2-
3,5 aseguran una correcta anticoagulación11,12 
Algunas características ya mencionadas (ventana terapéutica estrecha, variabilidad interindividual, 
interacciones, control permanente, etc.) sumados al temor al riesgo de hemorragias, son los principales 
factores que contribuyen a la escasa adherencia al tratamiento13, 14 . Los pacientes tratados con warfarina 
 4 
o acenocumarol, que permanecen por debajo del rango terapéutico (RIN menor a 2), por más del 60 % del 
tiempo (Tiempo del rango terapéutico), quedan disminuidos del beneficio protector del medicamento. 
Por lo tanto es necesario obtener valores de RIN entre 2 y 3,5 para lograr el pleno efecto de 
anticoagulación. 
 
Nuevos Anticoagulantes Orales (nACO) 
El ximelagatrán inhibidor directo de la trombina, fue uno de los primeros nACO aprobados en el 2003, 
demostró eficacia anticoagulante, pero debido a la alta incidencia de hepatotoxicidad fue retirado del 
mercado en el año 200615. En la actualidad existen nuevos compuestos aprobados, entre los cuales 
podemos nombrar a rivaroxabán, apixabán y dabigatrán (ver tabla 1): 
 
Medicamento Mecanismo de acción Vida 
media 
Vía de 
administración y 
dosis 
Biodisponi 
bilidad 
Eliminación 
Renal HepatRivaroxabán 
Inhibición selectiva y 
reversible del factor Xa 
de la coagulación 
9 – 13 hs Oral 
20 mg/día 
 
80% 
33% activa 
33% inactiva 
33% 
Apixabán 8 – 11 hs Oral 
 5 mg/ 12 hs 
 25% 
55% fecal 
15% 
Dabigatrán 
etexilato 
(prodroga) 
Inhibidor directo de la 
trombina 
12 – 17 hs Oral 
110 mg/12 hs 
150 mg/ 12 hs 
6% 80% 15-20% 
biliar 
 
Indicaciones Terapéuticas de los nACO 
 
Estos medicamentos están indicados en el tratamiento y o prevención de varias patologías con aumentado 
riesgo de tromboembolismo venoso: 1- Prevención de complicaciones asociadas a la fibrilación auricular; 
2- Tratamiento de la trombosis venosa profunda y prevención del tromboembolismo pulmonar; 3- 
Tratamiento preventivo de la trombosis en cirugía de cadera y rodilla (ver tabla 2). 
Medicamento Indicación terapéutica Marca 
Comercial 
Aprobación Contraindicaciones 
específicas 
Dabigatrán 
etexilato16 
1.Prevención de complicaciones asociadas a 
la fibrilación auricular, ACV – 
tromboembolismo sistémico35 
 
2.Tratamiento de la trombosis venosa 
profunda y prevención del tromboembolismo 
pulmonar 
 
3. Prevención de la trombosis en cirugía de 
rodilla y cadera 
Pradaxa ANMAT 200917 
EMA 200818 
FDA 201019 
 
 
 
En pacientes con 
prótesis mecánica 
valvular28,29 
Rivaroxabán20 
 
Xarelto 
ANMAT 200921 
EMA 201222 
FDA 201123 
 
Apixabán24 
 
Elquis 
ANMAT 201225 
EMA 201126 
FDA 201227 
 
 5 
 
En este número solo se analizará la utilización de los nACO en la prevención de las complicaciones 
tromboembólicas asociadas a la fibrilación auricular (no valvular) y dejaremos las otras indicaciones para 
una futura publicación. 
 
Evaluación de riesgo tromboembólico 
La fibrilación auricular (FA) es una arritmia muy frecuente, cuyo principal riesgo es la estasis circulatoria 
y la producción de embolias arteriales, sobre el sistema vascular cerebral y sistémico y asociado a elevada 
morbimortalidad. Como el tratamiento con anticoagulantes orales posee riesgo de hemorragia , que puede 
ser también intracraneal, es indispensable , antes de inciar el tratamiento valorar adecuadamente el 
beneficio/ riesgo de los mismos. 
Existe una serie de variables a tener en cuenta, antes 
de inciar un tratamiento anticoagulante 30 para evaluar 
el riesgo de producción de embolia o de sangrado, 
considerando las características del paciente (edad, 
sexo) y sus comorbilidades (HTA, DBT, ACV previo). En 
la actualidad, de todos los esquemas que evalúan 
riesgo, el de mayor aceptación es la clasificación 
CHADS2 que se basa en un sistema de puntuación, 
donde se asigna doble puntaje al antecedente de ACV 
hemorrágico o isquémico, y un punto a cada una de las 
siguientes condiciones: edad  75 años, antecedentes de 
hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus o 
insuficiencia cardíaca. 
 
Riesgo de Sangrado 
Los ACO reducen un 64% el riesgo de ACV isquémico y en 
un 26% la mortalidad , pero están asociados a un 
aumento de complicaciones hemorrágicas en SNC o sistémicas, especialmente GI. Por lo tanto, la 
estratificación del riesgo de complicaciones hemorrágicas debe ser establecida previo al inicio del 
tratamiento con ACO. La clasificación HAS – BLED33 ha sido incorporada a muchas guías de tratamiento: H= 
hipertensión (P= 1); A= Insuficiencia renal y hepática (P= 1 ó 2); S= accidente cerebro vascular (P= 1); B= 
sangrado (P= 1); L= RIN lábil (P= 1); E= edad > 65 años (P= 1); D= fármacos ó alcohol (P= 1 ó 2); máximo 9 
puntos. Una puntuación  3 indica riesgo elevado de sangrado con cumarínicos34 
 
Para CHADS2 > 2 : se recomienda trata- 
miento crónico con ACO en pacientes con 
FA, con un RIN= 2-331. 
Existe una clara relación entre la 
puntuación CHADS2 y la tasa de ACV. 
Para CHADS2= 0, corresponde un riesgo de 
1.9 (IC 95%, 1,2-3) de tasa de ACV. 
Para CHADS2= 6 corresponde una tasa de 
18.2 (IC 95%, 10,5 – 27,4). 
EN una nueva clasificación denominada 
CHA2DS2 – VASc , se han incorporado otros 
factores de riesgo: sexo femenino, edad 
entre 65 – 74 años y enfermedad vascular . 
Posee un puntaje total de 9 puntos32. 
 6 
No hay estudios que comparen 
los nACO con acenocumarol ni 
tampoco que los comparen 
entre si 
 
Los estudios disponibles de n 
ACO comparan su eficacia y 
seguridad con warfarina 
 
 
 
Análisis de la información sobre eficacia y riesgo de los nACO. 
 
I.- Eficacia de los nuevos anticoagulantes orales (nACO) comparados con warfarina 
Al momento del análisis de los resultados de ensayos clínicos pivotales, (ver tabla 1) debemos considerar 
varios puntos esenciales a fin de especificar la verdadera ubicación terapéutica de estos nACO en 
relación a los clásicos (warfarina- acenocumarol), en la prevención de accidentes cerebro vasculares 
(ACV) y tromboembolismo sistémico en fibrilación auricular no valvular. 
1- tiempo de permanencia dentro del rango terapéutico (RIN) expresado como porcentaje. 
2- edad de los pacientes. 
3- factores de riesgo (CHADS2). 
4- antecedentes de ACV previo o accidente isquémico transitorio (AIT). 
5- tratamiento previo con antagonistas de vitamina K. 
6- antecedentes de infarto de miocardio (IAM). 
7- insuficiencia renal; 
8- riesgo de efectos hemorrágicos moderados y/o graves. 
 
Los tres estudios16,20, 24 (ver tabla 1), evaluaron la eficacia y seguridad comparada con warfarina. No 
se encontraron trabajos comparativos con acenocumarol, ni tampoco 
comparativos de los tres nACO entre sí (ensayos cabeza a cabeza). 
En los tres estudios la variable principal fue ACV ó embolismo sistémico 
y como medida de seguridad, hemorragia severa (definida como una 
caída de las cifras de hemoglobina de al menos 20 g/l, transfusión de 
como mínimo 2 unidades, hemorragia mortal o hemorragia en un órgano 
vital); y como variables secundarias ACV isquémico y hemorrágico, 
infarto de miocardio y muerte por todas las causas, entre otras (ver 
tabla 1). 
 
El estudio con dabigatrán (RE-LY)16 fue aleatorizado y ciego con respecto a las dosis de dabigatrán, y 
abierto en relación del comparador, warfarina a dosis ajustadas para obtener un RIN 2-3. Es un ensayo de 
no inferioridad en pacientes (n=18.113) con FA y riesgo de ACV. La hipótesis primaria de no inferioridad es 
demostrar que el dabigatrán no es peor que la warfarina, con un margen de no inferioridad de 1.46 Esto 
significa que el estudio permite que el dabigatrán presente un 46% más de eventos (ACV, 
tromboembolismo sistémico ,TES) sin considerar que ésta diferencia “sea relevante clínicamente”. 
 
 
 
Con dabigatrán en dosis de 110 mg/12 hs 
LA tasa anual de ACV ó TES fue similar en ambos grupos: 1,69% para warfarina y 1,53% para dabigatrán; RR= 0,91, (IC95% 0,74-
1,11) valor significativo para no inferioridad p<0.001. 
Hemorragia grave: 3,36 % para warfarina, versus 2,71% para dabigatrán (RR: 0,80, 95% IC 0,69-0,93) 
ACV-hemorrágico fue de 0,38 % para warfarina y 0,12% para dabigatrán (RR: 0,31, 95% IC 0,17-0,56). 
La tasa de mortalidad anual fue de 4,13 % para warfarina vs 3,75 % (RR: 0,91, 95% IC 0,80-1,03) . 
Dabigatrán no demostró superioridad a warfarina en ninguna de las variables estudiadas 
 7 
 
 
 
Con dabigatrán en dosis de 150 mg/12 hs 
 LA tasa anual de ACV ó TES fue de 1,68% para warfarina y 1,11% para dabigatrán (RR=0,66 (IC 95% 0,53-0,82) p<0,001 para 
superioridad. 
Hemorragia grave : 3,38% de eventos anuales para warfarina vs 3,11% dabigatrán (RR: 0,80, 95% IC 0.69-0,93) ( no significativo) 
ACV hemorrágico anual fue de 0,38 % para warfarina vs 0,10 % con dabigatrán 150 mg/12 hs (RR: 0,31, 95% IC 0,17-0,56)( 
significativo) 
Tasa más alta de hemorragia GI 
La tasa de mortalidad anual fue de 4,13 % anual para warfarina versus 3,64% (RR: 0,91, 95% IC 0,80-1,03) (no significativo). Hubo 
una tasa significativamente más alta de hemorragia GI con dabigatrán que con warfarina16 
Hubomás tendencia a infartos de miocardio con 110 mg/12 hs RR= 1,35 (IC 95% 0-98-1,87) a RR= 1,38 (IC 95% 1-1,91) que con 150 
mg/12 hs. 
Otros efectos secundarios importantes de mencionar son dispepsia, epistaxis y hematuria ¿similares ?con ambas dosis. 
 
 
 
Las principales conclusiones del estudio son que dabigatrán en dosis de 110 mg/12 hs no demostró ser 
inferior a warfarina respecto a riesgo de ACV o embolismo sistémico. Con riesgo similar de 
hemorragias. Con dosis de 150 mg/12 hs se observaron menos ACV ó embolismo sistémico pero el 
riesgo de hemorragia GI fue significativamente mayor con dabigatrán que con warfarina. 
 
 
 
El estudio con rivaroxabán (Rocket-AF)20 fue doble ciego, aleatorizado en pacientes con FA no valvular, 
con insuficiencia renal moderada (n= 14.264), para recibir una dosis diaria de 20mg (o 15 mg día) de 
rivaroxabán o warfarina ,dosis ajustada para obtener un RIN de 2-3, para la prevención de ACV ó 
embolismo sistémico. La hipótesis primaria del estudio fue demostrar la no inferioridad del rivaroxabán 
frente a warfarina, con un margen de no inferioridad de 1.46%. En el análisis por protocolo, las variables 
primarias de ACV ó embolismo sistémico, fueron de 1,7 % de eventos anuales con rivaroxabán y 2,2 % con 
warfarina, una reducción del riesgo del 21%, HR=0,79 (IC 95% 0,66-0,96) significativo para no inferioridad. 
Cuando el análisis se realizó por intención de tratar (ITT), el porcentaje de eventos anuales fue de 2,1% 
para rivaroxabán vs 2,4% para warfarina, HR=0,88 (IC 95% 0,75-1,03) no significativo para superioridad. 
Ambos tratamientos mostraron valores similares de hemorragias, 14,9 % vs 14,5 % respectivamente : RR: 
1.03 (95%IC 0.96-1.11). El grupo tratado con rivaroxabán tuvo menos hemorragias intracraneales pero más 
hemorragias GI (3.2% rivaroxabán vs 2.12% warfarina (el intervalo de confianza del riesgo no se publicó) 
 
 
 
 8 
 
 La conclusión es que el rivaroxabán no es inferior a la warfarina en la prevención del ictus y embolia 
sistémica, en pacientes con fibrilación auricular no valvular. No se observan diferencias en 
hemorragias severas, pero si un incremento de hemorragias gastrointestinales graves con 
rivaroxabán. 
 
 
El estudio con apixabán (Aristotle)24, fue un ensayo doble ciego, aleatorizado, en pacientes con 
fibrilación auricular y por lo menos un factor de riesgo (n=18.201) que comparó apixabán en dosis de 5mg 
dos veces diarias versus warfarina en dosis para obtener un RIN 2-3. La variable principal estudiada fue 
ACV hemorrágico o isquémico y embolismo sistémico. El ensayo fue protocolizado para no inferioridad 
(margen de no inferioridad de 1.44), y para un segundo análisis de superioridad de la variables principales 
y frecuencias de eventos hemorrágicos y muerte por todas las causas. 
 
El número de eventos anuales fue de 1,27% para apixabán y 1,60 % para warfarina, con HR: 0,79 (IC 95% 
0,66-0,95) con P< 0,001 para no inferioridad y P<0,01 para análisis de superioridad. Los eventos 
hemorrágicos graves fueron de 2,13 % para apixabán versus 3,09 % para warfarina, HR: 0,69, (IC 95% 0,60-
0,80) significativo. La muerte por cualquier causa fue de 3,52 % anual para apixabán versus 3,94 % para 
warfarina (RR: 0.89, 95% IC 0.80-0.99). El ACV hemorrágico tuvo una frecuencia del 0,24 % anual para 
apixabán vs 0,47 % para warfarina, P<0,001 (RR: 0.51, 95% IC 0.35-0.75). No hubo prácticamente 
diferencias en el ACV isquémico entre ambos grupos. 
 
 
 
En conclusión, de acuerdo a los datos presentados el apixabán, demostraría superioridad en la 
prevención del ACV-embolismo sistémico en relación a la warfarina. Reduce significativamente las 
hemorragias graves, hemorragias intracraneales; aunque no hay diferencias en cuanto a hemorragias 
intestinales graves. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 9 
 
TABLA 1: Prevención de ACV y embolismo sistémico en fibrilación auricular (FA) no valvular con 
anticoagulantes orales: (dabigatrán, rivaroxabán y apixabán) 
 
ESTUDIOS 
RE-LY 
 
ROCKET AF 
 
ARISTOTLE 
Características del 
estudio 
 
Medicamentos vs. 
Comparador 
 
DABIGATRAN 
WARFARINA 
RIVAROXABAN 
WARFARINA 
APIXABAN 
WARFARINA (RIN 2-3) 
pacientes 
Nº y tipo 
18.113 con FA no valvular y al menos 1 FR 
de ACV 
14.264 con FA no 
valvular y riesgo 
moderado-alto 
18.201 con FA no valvular 
y al menos 1Factor de 
riesgo de ACV 
Edad (años) 71 
 
73 70 
Dosis Intervención/ 
Dosis comparador 
 
110 mg/ 12 hs 
Ajustar dosis WARF. 
a RIN 2-3 
150 mg / 12 hs 
Ajustar dosis 
WARF. a RIN 2-3 
20 mg / 24 hs 
Ajustar dosis WARF. a 
RIN 2-3 
5 mg /12 hs 
Ajustar dosis WARF. a RIN 
2-3 
Variables primarias de EFICACIA 
 RR – IC 95% RR – IC 95% HR – IC 95% HR – IC 95% 
ACV ó Embolismo 
Sistémico 
0,91 (0,74 - 1,11) 0,66 (0,53 – 0,82) 0,88 ( 0,75 – 1,03)* 
0,74 (0,66 – 0,46)** 
0,79 (0,66 – 0,95) 
 
ACV Hemorrágico 0,31 (0,17 – 0,56) 0,26 (0,14 – 0,49) 0,67 (0,47 – 0,93) 0.51 (0.35 – 0.75) 
Variables de seguridad 
Hemorragia Severa 0,80 (0,69 – 0,93) 0,93 (0,81 – 1,07) 1,03 (0,96 – 1,11) 0,69 (0,60 – 0,80) 
Hemorragia GI 1,10 (0,86 – 1,41) 1,50 (1,19 – 1,89) 1,46 (1,19 – 1,78) 0,89 (0,70 – 1,15) 
Infarto de Miocardio 1,35 (0,98 – 1,87) 1,38 (1 – 1,91) 0,81 (0,63 – 1,06) 0,88 (0,66 – 1,17) 
Muerte por todas las 
causas 
0,91 (0,80 – 1,03) 0,88 (0,77 – 1,00) 0,85 (0,70 – 1,02) 0,89 (0,80 – 0,99) 
CHADS 2 (Distribución %) 
0 – 1 32,6 32,2 (WARF, 30,9) ---- 34 (WARF, 34) 
2 34,7 35,2 (WARF, 37) 13 (WARF, 13,1) 35,8 (WARF, 35,8) 
 3 32,7 32,6 (WARF, 32,1) 87,1 (WARF, 86,9) 32,2 (WARF, 30,2) 
RIN TPM 
% medio de tiempo en 
rango terapéutico 
64% 64% 55% 62% 
* Intención por tratar 
** Análisis por protocolo 
Abreviaturas tabla: FR= factores de riesgo; WARF: warfarina 
 
Es muy importante tener en cuenta el grado de control del RIN para warfarina, el tiempo promedio de 
mantenimiento en el rango terapéutico 2-3 del RIN, varió de 64 % del ensayo RE-Ly (dabigatrán), a 62 % 
en el Aristotle (apixabán) y solamente 55 % en el Rocket-AF (rivaroxabán), esto podría estar 
sobreestimando la eficacia del rivaroxabán frente a warfarina, pero en ninguno de los tres ensayos se 
alcanzan los valores óptimos de RIN. 
 
En un estudio sistémico35 comparativo indirecto entre dabigatrán vs rivaroxabán frente a las diferencias en 
la variable principal (ACV-embolia sistémica), en los pacientes mejor controlados con warfarina y 
permanencia de más del 66 % del tiempo dentro del rango terapéutico, no fueron observadas diferencias 
entre dabigatrán (ambas dosis), rivaroxabán y warfarina. Pero con rivaroxabán se incrementó un 30% en 
forma significativa el riesgo de hemorragia grave (OR= 1,30, IC 95 % 1,01 - 1,69). 
 
 10 
Considerando la ausencias de trabajos comparativos entre los tres medicamentos, un reciente 
metaanálisis36 consideró que el apixabán y el dabigatrán 110 mg/12 hs pueden ofrecer mejor balance 
riesgo/ beneficio, y el dabigatrán 150 mg/ 12 hs podría ser preferido en pacientes con alto riesgo de 
embolismo37 
 
II. Riesgo de los nACO comparados con warfarina 
El efecto adverso (EA) más importantes de los tres medicamentos, 
es la producción de hemorragias(relacionadas con las dosis y el 
grado de funcionamiento renal). 
Este EA es muy importante si consideramos la edad promedio en que 
se presenta la FA y el probable deterioro renal de los pacientes38,39. 
 
EN un reciente meta análisis40 se analizan 43 ensayos (151.578 
pacientes);en 19 ensayos que evaluaron riesgo de hemorragia gastrointestinal, se compararon los nACO vs 
tratamiento estándar. El Odds Ratio para hemorragia GI total estimado con los nACO (dabigatrán, 
rivaroxabán, apixabán) fue de 1,45 (IC 95% de 1,07-1,97) , lo que significa que aumentaba un 45% el 
riesgo de hemorragias GI con el uso de los nACO. Este metaanálisis presentaba un alto grado de 
heterogeneidad ,lo que debilita la fuerza de la evidencia. Parael síndrome coronario agudo, el riesgo de 
hemorragia fue mayor, incrementó un 421%, comparado al tratamiento estándar. (OR de 5,21 (IC 95% 
2,58-10,53) 
Por lo tanto en los estudios de utilización de estos compuestos en trombosis venosa o en el síndrome 
agudo coronario existe un aumentado riesgo a las hemorragias gastrointestinales, comparado con los 
tratamientos estándar. 
 
Varios ensayos clínicos y revisiones sistemáticas han mostrado una asociación entre el uso de dabigatrán y 
un incremento del riesgo de infarto de miocardio (IAM) o de síndrome coronario agudo (SCA), hecho ya 
observado también en el ECC Re-LY16, y confirmado recientemente (revisión sistematica con 30.514 
pacientes41 y metaanálisis 42 donde se observó un aumento del riesgo de IAM o SCA en un amplio 
espectro de pacientes comparado con diferentes controles . Es un alerta importantes la presencia de un 
serio daño CV por el uso de dabigatrán41,42 . 
A pesar de medidas de revascularización o tratamiento antiplaquetario, después del síndrome coronario 
agudo, frecuentemente se observan eventos recurrentes isquémicos. Como sabemos la warfarina reduce la 
isquemia recurrente pero aumenta los riesgos de hemorragia y las dificultades para el mantenimiento en 
el tiempo de los valores del RIN apropiados. El uso de otros anticoagulantes como el rivaroxabán en dosis 
menores, se ha intentado como una alternativa para reducir los eventos isquémicos43 
 
Riesgo de hemorragia grave 
con nACO 
EL principal efecto adverso de 
los nACO es la hemorragia, 
relacionada con la dosis y el 
funcionamiento renal. 
 
Dabigatrán 150 mg/12 hs  
rivaroxabán  apixabán 
 11 
En noviembre del 2011, luego de solo doce meses de utilización de dabigatrán en Nueva Zelanda, el 
servicio de farmacovigilancia recibió 295 notificaciones de reacciones adversas al medicamento, 
incluyendo 124 casos de hemorragia, de las cuales 51 de ellas fueron graves. Este dato contrasta con los 
127 casos de hemorragia notificados con warfarina en el período de Enero del 2006 - Diciembre 2010 
donde 9 casos fueron graves44. En octubre de 2011 después de seis meses de haber sido aprobado en 
Australia para prevención de accidentes cerebrovasculares en fibrilación auricular, se recibieron 297 
notificaciones de reacciones al dabigatrán, que incluyeron 70 casos de hemorragias graves, 48 
gastrointestinales y 6 intracraneales45. En Francia también fueron notificados 210 casos de efectos 
adversos para dabigatrán, con 93 casos graves (44 %) 46 
 
Costo – Efectividad 
 
Los resultados de evaluación costo-efectividad47 demuestran que la warfarina es más costo efectiva en 
poblaciones bien controladas y con moderado riesgo de ACV o embolismo sistémico en fibrilación 
auricular. Con (CHADS2>3) el dabigatrán 150 mg/12 hs es más costo efectivo en las poblaciones con alto 
riesgo en relación a la utilización de warfarina, siempre y cuando el tiempo de rango terapéutico para 
warfarina sea pobre (por debajo de 66%); estos datos económicos surgen de estudios realizados en países 
de ingreso alto o países desarrollados. 
Los costos y precios de venta en nuestro país para dabigatrán y rivaroxabán y cumarínicos son presentados 
en la tabla 3 Aunque el Apixabán ya fue aprobado por la Agencia Argentina de medicamentos (ANMAT) 
para su comercialización, el mismo no se encuentra en venta en nuestro país. La Obra Social para 
Jubilados y Pensionados (PAMI) y la Obra Social de la Provincia de Buenos Aires (IOMA), ambas con un total 
de aproximadamente 6 millones de afiliados. Tienen incluidos en su lista al dabigatrán y rivaroxabán con 
descuentos de hasta un 50% de su precio de venta. 
 
 
 12 
En el gráfico se presentan los precios más caro y más barato de las especialidades medicinales disponibles 
de anticoagulantes orales. El precio se expresa en pesos por Dosis Diarias Definidas (DDD), que es la dosis 
estándar para un día de tratamiento para un medicamento determinado. 
Esto nos permite establecer los precios equivalentes y así observar la amplia variabilidad, no solo entre 
fármacos, sino entre las diferentes marcas comerciales 
 
CONCLUSIONES FINALES 
Considerando los resultados de los ensayos clínicos pivotales y revisiones sistemáticas, donde se ha 
analizado la eficacia, seguridad, conveniencia y costo de los nuevos anticoagulantes: dabigatrán, 
rivaroxabán y apixabán (nACO), en la prevención del accidente cerebro vascular o embolismo sistémico en 
fibrilación auricular no valvular, resulta difícil definir su lugar en la terapéutica: 
 Se conoce poco de su eficacia y seguridad a largo plazo 
 La experiencia acumulada en la práctica médica con los nACO es muy limitada, ya que son de 
reciente aprobación, y por lo tanto no se han utilizado extensamente como para detectar sus 
posibles efectos adversos (análisis post-mercado), morbilidad, hemorragias graves o moderadas, 
efectos cardiovasculares, interacción con alimentos y fármacos entre otros efectos posibles. 
 Todos los ensayos clínicos hasta ahora presentados han sido diseñados para demostrar que los 
nACO no son inferiores (ensayos de no inferioridad) a la warfarina, no existiendo ensayos clínicos 
donde se utilice el acenocumarol como comparador. 
 Considerando que la fibrilación auricular y su complicación más importante (ACV-embolismo 
sistémico) se observa con más frecuencia en pacientes de edad superior a 75 años en promedio, es 
importante tener en cuenta, que estos pacientes en general poseen múltiples comorbilidades 
(insuficiencia renal, hipertensión arterial, diabetes, dislipemia, etc.) y con múltiples tratamientos 
y por lo tanto con probables interacciones medicamentosas, que de no considerarse podría 
agravar los efectos adversos de los nACO con hemorragias graves y/o disminución de su eficacia49 
 En pacientes menores de 75 años solamente el dabigatrán 150 mg/12 hs logra una disminución 
estadísticamente significativa del riesgo de ACV-embolia sistémica frente a warfarina. 
 Los análisis indirectos, sugieren que los nACO no son inferiores a la warfarina en la prevención de 
la ACV o embolismo sistémico, y con similar aumento del riesgo de hemorragia, de ellos el 
dabigatrán 110 mg/12 hs y el apixabán son los que presentan menores riesgos de hemorragias 
graves. 
 El análisis de los costos es importante, teniendo en cuenta los altos precios de estos 
medicamentos. Se requieren más estudios sobre costo-efectividad de los nACO, especialmente 
donde el comparador, warfarina, se utilice con un control estricto del RIN 2-3 por encima del 66% 
del tiempo, ya que ninguno de los nACO ha mostrado beneficios en la prevención del ACV o 
embolismo sistémico cuando el RIN 2-3 está por encima de los valores antes mencionados. 
 13 
 Cuando el CHADS2 es >2 el dabigatrán 150 mg/12 hs y apixabán reducen en comparación a 
warfarina el riesgo de ACV-embolismo sistémico. Pero solamente el apixabán disminuiría las 
hemorragias graves. Con CHADS2 <2, ninguno se los nuevos anticoagulantes reduce 
significativamente el ACV o embolias sistémicas en comparación a warfarina, y solamente 
dabigatrán 110mg/12 hs y apixabán reducen significativamente las hemorragias graves frente a 
warfarina 
 En los pacientes tratados con dabigatrán se puede observar un aumento del riesgo de síndrome 
agudo coronario y de infarto de miocardio comparado con warfarina 
 En relación a la carencia de antídoto, es importante tener en cuenta que tanto dabigatrán como 
apixabán requieren dos dosis diarias, y que fundamentalmente el dabigatrán es eliminado por vía 
renal, aumentando su riesgo de hemorragia cuando el clearance renal es bajo. Las dosis y la 
relación al aclaramiento renal deben ser controlados con frecuencia, a fin de modificar las dosis y 
no producir los efectos adversos por acumulación del medicamento. 
 La falta de estudios comparativos (cabeza a cabeza) entre los tres anticoagulantes, la 
heterogeneidadde los ensayos observados, y la utilización de warfarina con valores del RIN por 
debajo del estipulado como el necesario, no nos permiten sacar conclusiones sobre cuál de ellos 
es el más apropiado para ser indicado en la prevención de ACV o embolismo sistémico en la 
fibrilación auricular (no valvular). 
 Por lo tanto, considerando la información analizada49,50, 51, 52, 53, podemos concluir que solamente 
en ciertas condiciones los nACO (dabigatrán, rivaroxabán, apixabán) no son inferiores en eficacia 
a warfarina, y estarían indicados en aquellas situaciones en las que: 
1- Existe intolerancia a los derivados cumarínicos (warfarina, acenocumarol), 
hipersensibilidad conocida o contraindicaciones específicas. 
2- Pacientes con antecedentes de hemorragia intracraneal, o con ACV isquémico y alto riesgo 
de hemorragia(HAS-BLED>3) 
3- Existe imposibilidad de manejo del RIN en valores que aseguran la anticoagulación (más 
del 65% en el rango terapéutico, RIN 2-3. 
4- Las medidas de los factores de riesgo para ACV son elevadas a juzgar por el CHADS2 >2 y 
siempre considerando los factores de riesgo para la producción de hemorragia.- 
 
Pero recordar que los nACO carecen de medicación de rescate frente a una hemorragia 
grave o en circunstancias quirúrgicas de emergencia, a diferencia de la warfarina que 
permite la utilización de vitamina K, plasma congelado fresco o complejos concentrados 
de protrombina. 
 
 
 
 14 
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Folia Doc 
Editores Responsables: Dr. Guillermo Cobián (Fundación FEMEBA) Prof. Dr. Héctor 0. 
Buschiazzo (Fundación FEMEBA) 
Directora: Prof. Dra Perla M. de Buschiazzo 
Redacción y Coordinación: Prof. Dr. Héctor 0. Buschiazzo, Dr. Martín Cañás. 
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