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Efectos farmacológicos de la acetilcolina La acetilcolina “inmita los efectos”del SNP (AGONISTA) Vasodilatación ↓FC ↓ Velocidad de conducción en nodo AV ↓ fuerza de contracción (más fuerte en aurículas) Inyección IV de Ach en pequeña dosis → caída transitoria de la presión sanguínea por vasodilatación (M3) acompañada de taquicardia. Con dosis superiores reducen la frecuencia cardíaca, provocan bloqueos de conducción y llegan a producir paro cardíaco. Si hay bloqueo muscarínico, la acetilcolina a dosis grandes sólo puede ejercer su acción nicotínica: activación ganglionar, estimulación de fibras posganglionares simpáticas y liberación de adrenalina en la médula suprarrenal - ocasiona HTA y taquicardia. Broncoconstricción ↑ secreción traqueobronquial Estimulación de quimiorreceptores de los senos carotideos y aórticos →efectos mediados por receptores M3. Contracción del músc. detrusor ↑ presión miccional ↑ peristaltismo uretral →receptores M3 ↑ tono, amplitud de contracciones ↑ actividad secretora (estomago e intestino) Relajación de esfínteres →mediados por receptores M3 ↑ secreción de glándulas lagrimales, nasofaríngeas, salivales y sudoríparas. → mediados por receptores M3 Acomodamiento para visión cercana Miosis → mediados por receptores M3 Farmacocinética Los ésteres de la colina se absorben mal por vía oral y se hidrolizan en el propio tubo digestivo. Tienen VM corta y eliminación renal. Pasan poco la BHE La velocidad de hidrólisis depende de la resistencia a la ACE La absorción intestinal del betanecol y el carbacol es suficiente para producir efectos generales. Los alcaloides se absorben en el tubo digestivo, aunque la muscarina lo hace en menor grado que los demás. Por vía oral, todos ellos pueden provocar un cuadro tóxico de carácter colinérgico. Agonistas muscarínicos Ésteres de colina y ésteres sintéticos→ acetilcolina, metacolina, betanecol, carbacol, cevimelina Alcaloides naturales →pilocarpina, muscarina y arecolina Fármaco Uso terapéutico Vía de administración/dosis Actividad nicotínica Acetilcolina Miosis en cirugía oftálmica Tópicamente ++ Metacolina Diagnóstico de hiperactividad bronquial Inhalación CI: limitación grave del flujo de aire (asma/EPOC), IAM reciente, AVC, hipertensión, embarazo no controlado, hipertensión y obstrucción GI. + Betanecol Retención urinaria, vaciado inadecuado de la vejiga cuando no hay obstrucción orgánica, estimulación del peristaltismo, motilidad posoperatorio y aumento de la presión del EEI en reposo Uso crónico: VO 10-50mg, 3- 4x/día con estómago vacío - Carbacol Glaucoma y miosis en cirugía Tópico Efectos sistémicos mínimos. Activa todos los receptores muscarínicos, aunque se fija más fuertemente a los M2 y M3 +++ Pilocarpina Xerostomía por radiación o síndrome de Sjögren Glaucoma y agente miotico 5-10mg, 3x/día Uso tópico en oftalmología Efecto secundario: sudoración - Cevimelina Estimular secreción de saliva de larga duración 30mg, 3x/día Contraindicaciones: Asma, EPOC, obstrucción urinaria o del tracto gastrointestinal, enfermedad acido péptica, cardiopatía bradicardizante. hipotensión, hipertiroidismo. Efectos adversos: Diaforesis, diarrea, calambres abdominales, nauseas/ vómitos, opresión en la vejiga, dificultad en acomodamiento visual e hipotensión. Toxicología: Tratamiento con atropina 0,5-1mg IM o IV Efectos farmacológicos de la atropina y derivados La atropina “bloquea efectos” del SNP (ANTAGONISTA) ↑FC al bloquear receptores M2 Broncodilatación ↓ secreción traqueobronquial ↓ secreción nariz, boca, faringe Efectos más significativos en enfermos respiratorios que personas sanas. Disminución del tono del músc. detrusor ↓ peristaltismo uretral y de vejiga ↓ tono, amplitud de contracciones ↓parcial de la actividad secretora de ác. gástrico ↓ secreción salival Acción antiespasmódica leve en la VB Midriasis Cicloplejia Visión lejana SNC: Efectos excitatorios Antagonistas muscarínicos Derivados de beladona → atropina, homatropina, ipratrópio Derivados de scopolia → escopolamina, n-butilescopolamina, tiotrópio, oxitrópio Fármaco Uso terapéutico Via de administración/ dosis Atropina Bradicardia sintomática Profilaxis para aspiración Escopolamina Cinetosis Causan somnolencia, amnesia y fatiga Ipratropio, tiotrópio DPOC Rinorrea (ipratropio) Ipratropio: 4x/dia por inhalacion. Tiotrópio: 1x/dia inalador de polvo seco Se usan en combinación con beta2 de acción larga para tto de DPOC Homatropina Inducción de cicloplejia y midriasis Oxibutina, tolteromida Enuresis en niños, reducir frecuencia urinaria, aumentar la capacidad de la vejiga en la paraplejia espástica Efectos secundarios: xerostomía, visión borrosa, estreñimiento, dispepsia. Somnolencia, confusión, mareos en edad avanzada Generalmente el uso de la atropina para efectos en el trato gastrointestinal produce efectos adversos en los otros órganos en que el fármaco actúa (xerostomía, taquicardia, midriasis, visión cercana borrosa) Efectos farmacológicos de los anticolinesterásicos Placa motriz Concentraciones bajas o moderadas ↑ y prolongan las acciones de la acetilcolina en las terminaciones motoras. A concentraciones mayores: fasciculaciones musculares. Puede provocar bloqueo neuromuscular de tipo despolarizante con parálisis muscular ( Hiperemia conjuntival Miosis Contracción del músculo ciliar Dificultad para enfocar en visión cercana. Estimulan el tono y el peristaltismo Incrementan la secreción gástrica Cuadros diarreicos y dolores de tipo cólico. ↑ el peristaltismo de los uréteres y estimulan la contracción del detrusor A dosis pequeñas: bradicardia moderada, reducción de la contractilidad auricular A dosis altas, fuerte reducción del gasto cardíaco e hipotensión arterial por vasodilatación Sólo los que penetran la BHE (fisostigmina, THA, donepezilo y organofosforados). Dosis pequeñas provocan desincronización del EEG, activación generalizada y aumento de la situación de vigilia. Usos en enfermedad de Alzheimer o ciertos casos de amnesia. Dosis elevadas provocan estimulación central generalizada, tóxica, que termina en parálisis de los centros bulbares. Órganos diversos Aumentan el tono de los bronquiolos y estimulan la secreción traqueobronquial. Estimulan la secreción de las glándulas sudoríparas, lacrimales, salivales y acino pancreáticas. En los ganglios vegetativos, a dosis pequeñas facilitan la transmisión tanto simpática como parasimpática, mientras que a dosis altas la bloquean como consecuencia de la despolarización permanente de carácter nicotínico. Agentes anticolinesterásicos Fármacos que no actúan directamente en los receptores muscarínicos, pero aumentan la concentración de Ach por la capacidad de inhibir la enzima anti-colinesterasa. a. Derivados carbámicos: son ésteres del ácido carbámico y alcoholes que poseen un nitrógeno terciario o cuaternario. De aplicación clínica: la fisostigmina o eserina, que atraviesa la BHE; la prostigmina o neostigmina, la piridostigmina, el demecario y el ambenonio. Insecticidas: carbaryl y baygón, son muy liposolubles y penetran fácilmente en los insectos y en su SNC. b. Alcoholes simples con nitrógeno cuaternario: edrofonio. c. Compuestos organofosforados: inactiva la ACE de forma irreversible por fosforilación. Son muy liposolubles, de donde deriva su principal toxicidad. Aplicación tópica conjuntival: ecotiopato, isoflurofato (diisopropilfluorofosfato, Dyflos o DFP) Insecticidas: el paratión y paraoxón (miritacol), tiofosfatos que se activanal transformarse en derivados fosfato. Otros se emplean con fines homicidas «gases de guerra» d. Otros: la radical acridina, del que deriva la tetrahidroamino-acridina (THA, tacrina), y el radical piperidínico al que pertenece el donepezilo Acciones farmacológicas Al inhibir la inactivación de la acetilcolina, producen: a) estimulación de los receptores muscarínicos en los órganos efectores b) estimulación, seguida de depresión o parálisis, de todos los ganglios vegetativos y de la musculatura esquelética por activación nicotínica c) estimulación con depresión posterior, de receptores centrales Factores que modifican su acción a) la capacidad de los compuestos para atravesar membranas: fisostigmina y organofosforados no poseen N cuaternario, por lo que se absorben con facilidad, atraviesan la BHE y ejercen efectos en el SNC, mientras que la neostigmina y el edrofonio no lo hacen b) la capacidad de activar directamente receptores nicotínicos, tanto en ganglios como en órganos efectores. La atropina bloquea las acciones de estos compuestos sobre las células efectoras inervadas por el vegetativo, y en las regiones corticales y subcorticales del SNC. También bloquea alguna de las acciones excitadoras en ganglios vegetativos Fármaco Uso terapéutico Edrofonio Diagnóstico de miastenia grave Poco liposolubles. Biodisponibilidad por VO baja e irregular. NO atraviesan la BHE. Actúa con gran rapidez, pero durante muy poco tiempo. Efectos solamente en SNP. Tacrina Enfermedad de Alzheimer Se absorben bien por vía oral y atraviesan la BHE, por lo que es posible administrarlos por VO para incrementar la actividad colinérgica en el SNC. Muy hepatotóxica Neostigmina Miastenia grave Íleo paralitico Atonía de vejiga urinaria Poco liposolubles. Biodisponibilidad por VO baja e irregular. NO atraviesan la BHE. No se usa en caso de obstrucción intestinal o de la vejiga, en presencia de peritonitis o en caso de EII. Piridostigmina Miastenia grave Profilaxis en ataques con gas neuro paralizante Poco liposolubles. Biodisponibilidad por VO baja e irregular. NO atraviesan la BHE Ambenomio Miastenia grave Fisiostigmina Se absorbe bien en la mucosa conjuntival y pasa la BHE Ecotiopato Acción oftálmica por vía conjuntival dura muchas horas. Llegan al SNC, donde ejercen acciones muy tóxicas. Reacciones adversas: Crisis colinérgica con fasciculaciones musculares, palidez, sudoración, miosis, salivación, constricción bronquial, vómitos y diarrea, y debilidad muscular hasta el punto de que puede parecer una crisis miasténica. Por exposición a vapores, aerosoles o inhalación: intensa miosis, dolor ocular, congestión conjuntival, reducción de la visión, espasmo ciliar y dolor de las cejas. Aparecen rinorrea, hiperemia de vías respiratorias altas, opresión del tórax, sibilancias y roncus por broncoconstricción y secreciones bronquiales. Ingestión oral: síntomas gastrointestinales con náuseas, vómitos, anorexia, cólicos y diarrea. Por vía percutánea: sudoración local y fasciculaciones de áreas próximas. Efectos muscarínicos: sialorrea, defecación y micción involuntarias, sudoración, epífora, erección del pene, bradicardia e hipotensión. Acción nicotínica: fasciculaciones involuntarias y dispersas, sensación de fatiga, debilidad y, parálisis que llega a afectar los músculos respiratorios. SNC: confusión, ataxia, farfullero, pérdida de reflejos, respiración de Cheyne-Stokes, convulsión generalizada, coma y parálisis respiratoria. Los organofosforados pueden provocar intoxicación crónica en forma de una polineuropatía tardía con degeneración distal o desmielinización.
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