heterociclos UF 01 2007-8 - Ramon Enriquez

Vista previa del material en texto

1
1
CAP 1. HETEROCICLOS DE USO FARMACEUTICO
CLASIFICACION
NOMENCLATURA
ESTRUCTURA
REACTIVIDAD
SINTESIS
Consultar en: www.uah.es/otrosweb/quimica_organica
Docencia/lic de Farmacia/Heterociclos de Uso farmacéutico
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
2
N
CH3CH3
O
N
H
F
OH OH
OH
O
O
O
CH3
H CH3
CH3
H
O
OOH
CH3
H
H
N
H
CH3 NH2
O
O
O
CH3O
O
CH3
Cl
N
N
H S
N
N
CH3
CH3
S
N
H
O OMe
Cl
N
CH3
O
S
O
N
N
H
CH3
CH3
OMe
OH
OH
CH3
N
H
O4
2
O
CH3
F
F H
H H CH3
OOCEtCH3OH
SCH2FO
N
N
O
CH3
N
ON
Atorvastatina
LIPITOR
Pfizer
Hipercolesterolemia
Simvastatina
ZOCOR
Merck & Co
Hipercolesterolemia
Amlodipino
NORVASC
Pfizer
Hipertension
Olanzapina
ZYPREXA
Ely Lilly
Esquizofrenia
Darbepoietina alfa
ARANESP
Amgen
Anemia
Clopidogrel
PLAVIX
BMS
Arterioesclerosis
Esomeprazol
NEXIUM
AstraZeneca
Reflujo gástrico
Salmeterol
Fluticasona 
ADVAIR
GlaxoSmithKline
Asma
Risperidona
RISPERDAL
Johnson&J
Esquizofrenia
Etanercet
ENBREL
Amgen
Artritis 
reumatoide
MERCADO FARMACEUTICO 10 MERCADO FARMACEUTICO 10 ““BLOCKBUSTERSBLOCKBUSTERS””
(JUL 2005(JUL 2005--JUN 2006)JUN 2006)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
J. Grimley, Chem. & Eng. News, 4 Dec. 2006, pag 17
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
2
3
0
5
10
15
20
25
30
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
HET NO HET
30%
70%
HET NO HET
¿POR QUE ESTUDIAMOS HETEROCICLOS DE USO FARMACEUTICO?
NCE y NBE 1994-2004. PRODUCTOS HETEROCICLICOS
“To Market, To Market” Ann. Rep. Med. Chem. vols. 30-40
1994-2004, 356 FARMACOS
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
4
AMINAS AMIDAS
N N
N
N
H NH
N
H
N N
H
S O
N
H
N
H
N
H
O NH
O
N
H
N
H O O O O O O
Heterociclos aromáticos
Heterociclos no aromáticos
Piridina Piridazina
Piperidina Piperazina
Isoquinolina Pirrol Tiofeno Furano
Pirrolidina
Indol
Piperidin-2-ona Pirrolidin-2-ona
Tetrahidro-
piridina
Pirrolina
Tetrahidro-
furano
Dihidro-
furan-2-ona
Tetrahidro-
piran-2-ona
Tetrahidro-
pirano
ENAMINAS ESTERES ETERES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
3
5
N N
N
N
N
N
N
N
H
N
H
N
H
N N
N
H
S O
N
H
N
S
N
O
N
N
H
N
S
N
O
N
N
H
ONH
6 miembros y benzoanálogos 5 miembros y benzoanálogos
Piridina Piridazina Pirimidina Pirazina
Piperidina Piperazina
Quinolina 
o Quinoleina
Isoquinolina 
o Isoquinoleina
Pirrol Tiofeno Furano
Pirrolidina
Indol
Imidazol Tiazol Oxazol
Pirazol Isotiazol Isoxazol
Tetrahidro
furano
HETEROCICLOS AROMATICOS. NOMBRES VULGARES MAS CORRIENTES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
6
H H
HH
H H
H H
HH
H H
.
.
..
.
.
.
. .
.
..
 I II III 
CARBOCICLOS AROMATICOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
4
7
CARBOCICLOS AROMATICOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
8
CARBOCICLOS AROMATICOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
5
9
N
H
H
H H
H
N
:
. . .
..
.
δ+
δ+
δ+
δ−
N N N N N+
+
+
- - -
PIRIDINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
10
N
N
H H
H
H H
N
N
:
.. .
.
. .
..
δ+
δ+
δ+
δ−
δ−
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
---
+
++
+
+ +
- --
PIRIMIDINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
6
11
N
N
N
N δ+
δ+
δ+
δ−
δ−
δ+
δ+
δ+
δ−
δ−
δ+ δ
PIRIDAZINA Y PIRAZINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
Revisar formas canónicas
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
12
N
H
H
H H
H
H
N
H
+
+
. .
.
..
.
δ+
δ+
δ+
N
H
N
H
N
H
N
H
N
H
++ +
. . . .. .
+
+
SALES DE PIRIDINIO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
7
13
O
H
H
H H
H
O +
:
. .
..
.
.
δ+
δ+
δ+
OO O OO++
¨ ¨
¨ ¨
¨
¨+
+
+
¨¨
SALES DE PIRILIO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
14
N
O
H
N
O
H
N
O
H
O OO O
N
O
H
N
O
H
N
O
H
+
_
O O O O
+
+
4-Hidroxipiridina 4-Piridona
_
_
2-Pirona
+
_
+
_
+
_ _
+
HIDROXIPIRIDINAS Y PIRONAS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
8
15
H
H H
H
-
-
-
--¨
.
. .
.
N
H
N
H
N
H
N
H
N
H
++++
-
--
-
N
H
H
H
H
H
.
..
.
¨
ANION CICLOPENTADIENILO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
PIRROL, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
N
H
δ+
δ− δ−
δ−δ−
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
16
Z
H
HH
H
: Z=O FuranoZ=S Tiofeno
. .
..
¨
S
O
S
O
0.52 D
1.42A
1.71A
1.37A
0.71 D
1.44A
1.37A
1.35A
1.87 D
1.68 D
FURANO Y TIOFENO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
z δ+
δ− δ−
δ−δ−
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
9
17
N
N
H
S
N
O
NN
z
Imidazol
Tiazol Oxazolδ+
δ−
δ− δ−
N
N
H
HH
H
.. . .
..
¨
N
N
H
N
N
H
N
N
H
N
N
H
N
N
H
N
N
H
-
+++
-
--
-
++
1,3-AZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
18
N
N
H
S
N
O
NN
H
z
Pirazol
Isotiazol Isoxazol
δ+
δ−
δ−
δ−N
N
HH
H
... .
..
¨
N
N
H
N
N
H
N
N
H
N
N
H
N
N
H
N
N
H
-
+++ ---
- +
+
1,2-AZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
10
19
N
N
N
H
N
N
N
H
N
N
N
H
N
N
N
H
N
N
N
H
N
N
N
H
N
N
N
H
N
N
N
H
N
N
N
H
N
N
NN
H
N
N
NN
HN
N
NN
H
1,2,3-triazol
δ+
δ−
δ−
1,2,4-triazol
1H 2H 1H
δ+
δ−
δ−
1H 1H 4H
benzotriazol
tetrazol
δ+
TRIAZOLES Y TETRAZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS TAUTOMERICAS
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
20
N
H
H
H
H
H
H
H
N
quinolina
.
..
. .
.
..
..
.
.
δ− δ+
δ+
N
H
H
H
H
H N
H
¨
. .
. .
..
..
indol δ−
δ+
N N N N N 
+
---
+
....
+
N
H
N
H
N
H
N
H
N
H 
-
+
--
+
....
+
BENZOHETEROCICLOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOSU. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
11
21
N X
H
N XH N
H
X
N
XH
N O
H
N O
Me
N OMe
 229 (3.85) 230 (3.78) 270 (3.55)
 300 (3.70) 305 (3.70)
λmax(EtOH)
log ε log ε log ε
N
OH
N
O
H
+
_
TAUTOMERIA DE DERIVADOS DE PIRIDINA
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
22
N
N
H
N
N
H
No es posible distinguir un N de otro
Igual en pirazol
N
H
OEt
N
H H
OEt
Z
OH
Z
O
H
H
I II
Z=S predomina I
Z=O, NR predomina II
TAUTOMERIA EN AZOLES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
12
23
REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO π-DEFICIENTE
SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA
N
N
E
N
E
H
N
E
H
N
E
H
 
N
E
N E N
E
E+
+
E+
N-sustitución
+
+ +
-H+
¿Por que no se forma?
Buen grupo
saliente
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
24
N
N NuNu
_
N Nu
H
N Nu
H
N Nu
H 
N
H Nu
 N
Nu
-H
_
_ _
_
Aromatización
_
Prod. secundario
REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO π-DEFICIENTE
SUSTITUCIÓN NUCLEOFILA
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
13
25
N
H
N
H
+ E
H
N
H
E
H NH
E
H NH
E
N
H
+
E
H
N
H
E
H
 
N
H
E
-H+
Prod. secundario
E+
+
+
+
-H+
REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO π-EXCEDENTE
SUSTITUCIÓN ELECTROFILA
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
26
N
H
N
H
Nu
H
N
E
Nu
_
N
_
No estabilización
NuH
E+
REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO π-EXCEDENTE
SUSTITUCIÓN NUCLEOFILA
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
14
27
O
O
O
OH HO+
OH
O
OH
O
O
O
O O
O
O
OHOH
_
O
NH2
O
NH2 H2N+
OH
NH2
OH
H+
H+
_
_
H+
enolato
enol
H+
H+
enol
FORMACION DE ENLACES C-C: CONDENSACION ALDOLICA
CATALISIS ACIDA
CATALISIS BASICA
ENAMINAS
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
28
O
S H
S H
O
S H
OH
O
NH2 H
N
H2
+
H
O
N
H
H
OH
H+
_
FORMACION DE ENLACES C-HETEROATOMO
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
15
29
FORMACION DE ENLACES C-C CON DESHIDRATACION
O
H
NH2 H2N+
OH
H
NH2
OH
H
NH2
OH2
+
H
NH2
+
H
NH2
H+
-H+ H+
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
30
O
H
NH2 H
N
H2
+
H
O
H
N
H
H
OH2
+
H
N
H
+
H
H
N H
H
N
H
H
FORMACION DE ENLACES C-HETEROATOMO CON DESHIDRATACION
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
16
31
X X
C-C
+
_
+ _
SINTONES
SINTESIS, ESTRATEGIAS
Prof. Elias J. Corey
Harvard University
Premio Nobel Química 1990
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
32
X XX
XX X
C-HET C-C
+
_
+
_
+
_
+ _
SINTONES SINTONES
C-HET C-C
+
_
+
_
+
_
_ +
SINTESIS DE HETEROCICLOS, ESTRATEGIAS
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
17
33
R
NH2
O O
H
NH2
O
H
OH
H
OH
N
H OH
H
OH
N
OH
N
H
N
H
+N
+
-OH
_
SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (5+1) PARA H. HEXAGONAL
X
C-HET
+
_
+
_
X
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
34
O O
H H
N
R
H H
OH OH
R
NH2
N O
H H
ROH
N
R
H H
OH
N
R
H
OH
N
R
H
N
R
+
-OH
_
+
SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (4+1) PARA H. PENTAGONAL
X X
C-HET
+
_
+
_
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
18
35
SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (3+3) PARA H. HEXAGONAL
O
O
O
NH
HOH
OH
N
H
OH
H
OH
N
H
+
H
OH
N
H
N
H
+N
NH2
-OH
_
X X
C-C
+
_
+ _
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
36
SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (3+3) PARA H. HEXAGONAL
O
O
O
O
HN
HOH
O
OH
N
OH
H
O
O
O
R
NH2
H
O
O
NH2
HOH
 
O
R
N
H
ON
OH
H
ON
OH
 
ON
H
O
R
NH2
H
H
-OH
_
-OH
_
_
_
-H+-H+
X X
C-C
+
_
+ _
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
19
37
SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (3+2) PARA H. PENTAGONAL
X X+
_
+_
O
R
HX
O
-OH
_
-OH
_
OH
R
HX
O
O XH
R
OH
X
R
OH
OH
H
 
X
R
OH
H
X
R
OH
HX
R
H
 
X
R
H+H+
++
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
38