Leucemia infantil (1)

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La supervivencia de los niños con LAL y que reciben tx es actualmente del 85-90%
Problemas actuales que esperan ser resueltos próximos años:
 a) Confirmación del valor de la detección de ERM en las 1eras fases del tx en la toma de decisiones sobre el tx + adecuado
b) ↓ de la intensidad del tx y de la toxicidad, en los pacientes de bajo riesgo, ↓ las dosis de antraciclinas y agentes alquilantes y eliminando los inhibidores de la topoisomerasa (tenipósido y etopósido)
 c) Sustitución de la prednisona/prednisolona por dexametasona, basada en la ˃ efectividad demostrada en varios estudios
d) Exploración de nuevos tratamientos en subgrupos de alto riesgo 
Directrices actuales del tratamiento 
LAL: Leucemia aguda linfoblástica
 La mayoría de niños que curan de una leucemia gozan de buena salud y no presentan secuelas aparentes, otros padecen alteraciones causadas por toxicidad tardía de los tratamientos recibidos
De los efectos tóxicos tardíos, los más preocupantes son los que afectan al SNC y las segundas neoplasias.
Afectación del SNC:
Casos de encefalopatía con grave afectación de las capacidades intelectuales, alteraciones psicomotrices o discapacidades más moderadas para el aprendizaje.
La población más joven ( ˂5 años) es más vulnerable a los tratamientos combinados sobre el SNC.
Aparición de segundas neoplasias
Entre los 2 y los 20 años del dx de la leucemia 
El riesgo de desarrollar 2das neoplasias puede afectar al 5% de los pacientes curados de la leucemia
Tumores de SNC, los carcinomas de parótida y de tiroides y los osteosarcomas
Efectos secundarios, secuelas y segundas neoplasias 
Durante los 20 últimos años, la supervivencia a largo plazo en niños con LAM ha ↑ de un 10% a 60% con los tratamientos de quimioterapia
Cuando se le agrega a la quimioterapia el TPH alogénico o autólogo, ha ↑ la proporción al 60-65%
Los avances se deben a los mejores tratamientos de soporte:
Prevención y tratamiento precoz y eficaz de las infecciones
Las transfusiones profilácticas de plaquetas
Uso de quimioterapias intensivas y del trasplante de progenitores hemopoyéticos
Pronóstico de las leucemias agudas mieloblásticas 
El subtipo M3 con buena respuesta inicial al tx 
Los pacientes con síndrome de Down y subtipo morfológico M7
El subtipo M2 con buena respuesta inicial al tx 
 El subtipo M4 con inv (16), con buena respuesta inicial.
 Este grupo de mejor pronóstico está formado por algo más de 1/3 del total de pacientes con LAM; los 2/3 restantes forman el grupo de alto riesgo.
Factores de mejor pronóstico 
Factores de ˃ riesgo
Leucocitosis ˃ 100 x 10°L
Pobre respuesta inicial 
Ciertas alteraciones citogenéticas 
Leucemias agudas secundarias a tx citostáticos (inhibidores de la topoisomerasa 2, alquilantes) o inmunosupresores (en anemias aplásticas) o precedidos de síndromes mielodisplásicos. 
Factores pronósticos y grupos de riesgo
Del grupo de alto riesgo puede segregarse uno de muy alto riesgo formado por:
Las LAM secundarias
Las LAM con monosomía o deleciones parciales de los cromosomas 7, 6, 5 o con alteraciones estructurales complejas
Las LAM con alteraciones en el gen FLI3, en particular las duplicaciones internas en "tándem"
LAM: Leucemia mieloblástica aguda
Tratamiento de las leucemias agudas mieloblasticas 
3 fases
Inducción 
Consolidación
Tratamiento de post-consolidación
El + empleado consiste en la administración de 1-2 ciclos de arabinósido de citosina (Ara-C), en infusión continua durante un período de 7 días asociado con daunorrubicina o idarrubicina x 3 días
Se añade, en algunos protocolos, un 3er citostático como etopósido o tioguanina
Si después de un tx de inducción no se obtiene una buena respuesta, se administra un segundo tx , igual al anterior.
Mediante este tx , y tras un período de aplasia de unas 3 semanas de duración, el 80% de los pacientes alcanzan la remisión; un 10% fallecen por hemorragia intracraneal u otras causas, y otro 10% se muestran refractarios al tx .
Tratamientos de consolidación 
Administrar Ara-C a dosis intermedias o altas (1-3 g/m² 1-2 veces al día) durante períodos de 4 días asociados con otro citostático (mitoxantrona, amsacrina o fludarabina)
Tratamiento de inducción
Tratamiento post-consolidación
El empleo adicional de tratamientos supraintensivos seguidos de TPH, ya sea alogénico de hermano histocompatible o autólogo, es motivo de controversia 
La supervivencia sin recidivas puede ↑ respecto a la alcanzada con sólo quimioterapia de consolidación en el 10-20% por lo que puede obtenerse una supervivencia global hasta del 70% de los pacientes que inician el tx
En resumen, con protocolos de inducción seguidos de 2-3 ciclos de consolidación, en que se usen dosis intermedias o altas de Ara-C en asociación con otros fármacos, la supervivencia es del 50%. 
Si se añade un TPH alogénico o autólogo se puede obtener en torno al 65-70%
TPH: Trasplante de progenitores hematopoyéticos
Tratamiento de las recidivas 
En el 60% de los pacientes que presentan recidivas después de un tx efectuado exclusivamente con quimioterapia, se alcanza una 2º remisión.
Es posible recuperar entre el 20 y 25% de los pacientes que recaen
Tratamientos adaptados al riesgo y a subtipos especiales
Se emplean distintas estrategias adaptadas a ciertos subtipos de LAM y a grupos de riesgo
El subtipo M3 recibe un tx diferenciado con la inclusión en la fase de inducción de ácido all-transretinoico (ATRA), con lo cual ha ↓ el riesgo de mortalidad por hemorragia y se obtienen remisiones en el 90% de los casos
Con quimioterapia y ATRA en la fase de consolidación y alguna forma de mantenimiento se ha demostrado que el 70-80% siguen vivos sin recidivas
Los px con subtipo M7 y Sx de Down responden muy bien a la quimioterapia y no precisan de trasplante
El grupo de ˃ riesgo: alteraciones estructurales en los cromosomas 7 y 5 y anomalías complejas, las LAM secundarias y los casos con pobre respuesta temprana al tx de inducción. 
En los pacientes de alto riesgo el TPH es necesario
El empleo de donantes no emparentados esta restringido al grupo de + alto riesgo 
En los restantes casos el trasplante autólogo, en ausencia de un donante familiar idéntico, es eficaz en la propia experiencia
TPH: Trasplante de progenitores hematopoyéticos
Constituye aprox el 2% de las leucemias del niño
Alteración cromosómica característica “cromosoma Philadelphia (Ph)” consistente en una translocación reciproca entre los cromosomas 9 y 22, que da lugar a la formación de un gen de fusión denominado berlabl similar al que se halla en el 3-5% de las LAL en el niño.
Este gen puede aparecer en todas las células sanguíneas y en sus precursores ya que afecta a una clona de células multipotenciales
Es una tirosíncinasa muy activa que estimula la proliferación celular de una forma no regulada.
Leucemia mieloide crónica (LMC) 
La característica de las LMC es la expansión del compartimento granulocítico en todos los estados madurativos con disregulación del crecimiento de las restantes líneas celulares
Manifestaciones iniciales más frecuentes:
Fatiga, pérdida de peso, fiebre, sudoración, molestias abdominales y dolores óseos; raramente se observan hemorragias y signos de leucostasis (priapismo, papiledema).
Esplenomegalia (hallazgo + frecuente en el examen físico)
En sangre periférica:
 Leucocitosis ˃ 100.000/ L con gran predominio de granulocitos y sus precursores (metamielocitos, mielocitos, promielocitos), presencia de basófilos y eosinófilos en número ↑ y anemia moderada.
La médula ósea es marcadamente hipercelular con hiperplasia de células granulocíticas, ↑ de eosinófilos, basófilos y sus precursores y de megacariocitos
Las células blásticas constituven ˂ 5% de las células de la médula o de sangre periférica.
Clínica 
Es variable
La mayoría de px pueden permanecer durante períodos prologados de tiempo (varios años) con excelente calidad de vida y con mínimo tx
Sin embargo, después de esta denominada fase crónica, que tiene una duración media de 3 años sobreviene
una transformación en leucemia aguda (fase blástica) que implica una evolución fatal en unas semanas o pocos meses
 Esta fase a menudo tiene como preludio la llamada fase acelerada durante la cual reaparece la esplenomegalia, la leucocitosis es más difícil de controlar con el tx y aparecen blastos en sangre periférica
La crisis blástica significa la transformación en 2/3 de los casos en una LAM y en 1/3 en una LAL generalmente de línea B
Evolución 
El único tx que cura esta enfermedad es el TPH
Mejores resultados cuando se efectúa pronto en el curso de la fase crónica (1er año de la enfermedad). 
Si se dispone de un hermano histocompatible, probabilidades de curación 70-80%. 
Donante no emparentado, dado que la mortalidad derivada de esta técnica es ˃, probabilidad de supervivencia y curación son de 50-60%.
Tratamiento 
TPH: Trasplante de progenitores hematopoyéticos (trasplante de médula)
Hidroxiurea
Para controlar las manifestaciones de la enfermedad (principalmente la leucocitosis), se logra en 2-3 semanas
Interferón-α (IFN-α)
Logra remisión clínica y hematológica, tiene respuesta citogenética con disminución aparente desaparición del cromosoma Ph pero sin que se logre la desaparición del gen berlabl (duración del tx dependerá de la respuesta y de la probabilidad de praticar un TPH)
La adición de Ara-C a dosis bajas al IFN mejora los resultados.
Imatinib mesilato (Glivec)
Inhibidor específico de la berlabl tirosín-cinasa, tiene una potente actividad antileucémica tanto en la fase crónica cono en las fases acelerada y blástica de las LMC.
Se considera como 1era opción este tx cuando no hay un donante familiar.
Otros tratamientos capaces de prolongar la supervivencia son:
Denominada durante años leucemia mieloide crónica tipo juvenil, actualmente se considera como una entidad intermedia entre los síndromes mieloproliferativos y síndromes mielodisplásicos.
Presenta algunas semejanzas con la leucemia mieloide crónica, pero existen diferencias notables tanto en la clínica como en los datos analíticos y, fundamentalmente, en los hallazgos citogenéticos
Se presenta de preferencia en los 1eros años de vida
+ frecuente en varones
Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) 
Diferencias entre LMMJ y LMC
Clínica 
Manifestaciones clínicas iniciales:
Fiebre e infecciones respiratorias recurrentes, hepatoesplenomegalia, hemorragias, alteraciones cutáneas del tipo de exantema facial, lesiones eccematosas y linfadenopatías.
Factores pronósticos desfavorables:
Edad ˃ 2 años, la trombocitopenia intensa inicial con manifestaciones hemorrágicas y alteraciones cromosómicas complejas. 
Tratamiento 
Es considerado de elección el TPH, (resultados ˂ a los obtenidos en las LMC)
Donante familiar histocompatible, probabilidad de supervivencia es del 50-60%. 
Otro tipo de donantes en torno al 40%.
 Los diversos tratamientos de quimioterapia empleados han dado resultados discordantes (generalmente malos)
Leucemia mielomonocítica juvenil