Apuntes Patología - Nani Grodis (3)

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LESIÓN CELULAR, MUERTE CELULAR Y ADAPTACIONES. 
 
Patología: estudia los cambios estructurales, bioquímicos y funcionales en células, tejidos y 
órganos que subyacen a la enfermedad. 
• Usan técnicas morfológicas, microbiológicas, inmunológicas y 
moleculares, intenta explicar las causas y mecanismos de los SyS 
manifestados por los px, proporcionando igual asistencia clínica y Tx. 
Pasos del proceso patológico: 
1. Etiología: causa inicial de la enfermedad (genéticas o ambientales) [agresiones 
ambientales en un individuo genéticamente susceptible MULTIFACTORIAL] 
2. Patogenia: procesos moleculares, bioquímicos y celulares que conducen al 
desarrollo de la enfermedad. (Mecanismo) 
3. Cambios morfológicos: alteraciones estructurales 
4. Manifestaciones clínicas: consecuencias funcionales, signos y síntomas, progresión 
(evolución clínica y desenlace) 
 
Adaptación: respuestas funcionales y estructurales 
reversibles antes cambios de estado fisiológicos y de 
estímulos patológicos que alcanzan el equilibrio 
nuevamente y permite sobrevivir y seguir funcionando. 
• Hipertrofía, hiperplasia, atrofia, 
metaplasia, displasia. 
Daño celular: reversible o irreversible 
Muerte celular: autofagia, necrosis o apoptosis. 
 
Causas de lesión celular: estimulos dañinos 
 Privación de O2: 
• Hipoxia: deficiencia de O2, al reducucir la respiración oxidativa aerobica. 
• Isquemia: refucción del flujo sanguíneo. 
Agentes físicos: 
• Traumatismos, temperaturas, radiación, cambios en la p atmosférica, 
shock eléctrico. 
Sustancias químicas, fármacos y drogas. 
• Soluciones glucosadas o con sal. 
Agentes infecciosos 
Reacciones inmunitarias 
Anomalías genéticas 
Desequilibrios nutricionales: 
• Anorexia u obesidad. 
 
LESIÓN CELULAR REVERSIBLE: 
Cuando se elimina el estimulo dañino se puede tener un retorno funcional homeostático. 
1. Tumefacción generalizada de la célula y orgánulos: 
• Entrada de H2O (fracaso bomba Na+ K+, en relación a deficiencia de O2) 
• Causa palidez, mayor turgencia y aumento de peso. 
• La célula lesionada puede teñirse de un color (rojo) eosinofilo. [eosinofilia 
aumenta conforme progresa a necrosis] 
• Dilatación del RE, cambios mitocondriales, acumulación de figuras de 
mielina (lipídicas) 
2. Cambio graso: 
• Formación y acumulación de vacuolas lipídicas llenas de triglicéridos 
 
MUERTE CELULAR: 
 
Características Necrosis Apoptosis 
Tamaño celular Tumefacción aumentada Reducido (encogimiento) 
Nucleo Picnosis, cariorrexis, 
cariolisis 
Fragmentación del tamaño 
del nucleosoma 
Membrana celular rota Intacta; estructuras 
alterdas, especialmente la 
orientación de lípidos. 
Contenido celular Digestión enzimática, 
puede escapar de la celula 
Intacto, pueden ser 
liberados por cuerpos 
apoptoticos 
Inflamación adyacente Frecuente No 
Implicación fisologica o 
patológica 
Habitualmente patológica 
(culminación de una lesión 
celular irreversible) 
Fisiológicas (eliminación de 
células indeseables) 
Patologicas: x ciertos tipos 
de lesiones que dañen el 
ADN. 
 
 
 
Necrosis: asociada al daño mitocondrial, rotura de la M. plasmática y lisosomica. 
• Muerte celular “accidental” 
• Si el estimulo nocivo persiste progresa a necrosis. 
• Isquemia, toxinas, quemaduras, daños físicos o químicos, acción de 
proteasas que lesionen tejidos circundantes (ej pancreatitis) 
Desnaturaliza proteínas, fuga del contenido celular x membranas dañadas y digestión 
enzimática. 
• Desencadena la fagocitosis, producción de citocinas e inflamación. 
Fuga de proteínas especificas ejemplos: son biomarcadores 
o Corazón: troponina (aparecen 2 hrs después de la necrosis y son importantes 
para el diagnostico y tx de un IAM) 
o Epitelio del conducto biliar: enzima fosfatasa alcalina 
o Hepatocitos: transaminasas 
Cambios de la celula en necrosis (puede ser solo uno de los 3) 
▪ Cariolisis: reducción de la basofilia de la cromatina. (posible perdida de ADN por 
endonucleasas ) 
▪ Picnosis: reducción del nucleo y mayor basofilia (la cromatina se condensa) 
▪ Cariorrexis: el nucelo picnotico sufre de fragmentación. 
 
Tipos de necrosis: 
▪ Coagulativa: puede ser causada por la isquemia por obstrucción de un vaso, el área 
de necrosis cuagulativa se le conoce como Infarto 
▪ Necrosis licuefactiva: liquido viscoso color amarillo por la presencia de leucos (pus) 
▪ Necrosis gangrenosa: necrosis que se sufre en varios planos tisulares superpuesta 
por una infección bacteriana. En una gangrena humeda hay prescencia de necrosis 
licuefactiva. 
▪ Necrosis caseosa: aspecto blanco y friable en la zona Granuloma (¿) 
▪ Necrosis grasa: x destrucción de grasa (ej por la liberación de lipasas pancreáticas 
en el interior del páncreas o el peritoneo) 
▪ Necrosis fibrinoide: 
 
APOPTOSIS: 
Muerte celular programada. 
La celula apaototica se descompone en fragmentos “cuerpos apoptosicos” que tienen 
porciones del citoplasma y el nucleo. 
 
Causas de apoptosis: 
Fisiológicas: 
▪ Retirada de células supernumerarias. (pj. Durante el desarrollo embrionario) 
▪ Involucion de tejidos dependientes de hormonas. (células endometriales en el ciclo 
menstrual, atresia) 
▪ Recambio celular en poblaciones de células en proliferación (ej. Linfocitos que no 
expresen receptores de Ag útiles) 
▪ Eliminación de linfocitos autorreactivos potencialmente peligrosos. (prevenir 
reacciones inmunitarias) 
 
Patológicas: elimina células dañadas sin posibilidad de reparación 
▪ Daño en el DNA: impedir la supervivencia de células con mutaciones en el ADN 
▪ Acumulación de proteínas mal plegadas 
▪ Apoptosis en ciertas infecciones (ej. Adenovirus y VIH) o respuestas inmunitarias 
(hapatitis vírica) dependiente de los L. T citotóxicos. 
▪ Por atrofia patológica de órganos parenquimatosos tras la obstrucción de 
conductos. 
 
Características morfológicas de células apoptosicas: 
▪ Reducción del tamaño celular (citoplasma denso y eosinofilo) 
▪ Condensación de la cromatina (el nucleo puede romperse en 2 o mas fragmentos) 
▪ Formación de vesículas citoplasmáticas 
▪ Fagocitosis de la celula apoptosica por macrófagos (receptores scavenger) 
 
Apoptosis por activación de Enzima Caspasas (proteasas) 
▪ Fase de iniciación: activa en cascada a otras caspasas 
▪ Fase de ejecución: las caspasas terminales activan la fragmentación celular 
 
Activacion de caspasas via mitocondrial: 
X mayor permeabilidad en la membrana 
mitocondrial que libera moléculas 
proapoptosicas por ejemplo CITOCROMO C, que 
al liberarse inicia la apoptosis. 
Familia de BCL, moléculas: 
o Antiapoptósicas: BCL2. BCL-XL, 
MCL1, mantienen 
impermeable la memebrana 
mitocondrial e impide la fuga 
de citocromo C. 
o Proapoptósicas: BAX y BAK, se 
oligomerizan en la membrana 
externa de la mitocondria y 
aumenta su permeabilidad. 
o Iniciadores de la apoptosis regulada: BAD, BIM, BID, Puma, Noxa, 
moduladas por sensores de estrés y daño. 
 
 
Vía extrínseca: 
Via por recpetores de la muerte. Familia de TNF y receptores de la muerte Fas. 
o El ligando que se une al Fas se denomina FasL. 
o Cuando el FasL se une a Fas, se agrupan 3 o mas moléculas de Fas y forman una 
proteína adaptadora llamada FADD. 
o La caspasa 8 inicia la secuencia de caspasas ejecutoras. 
 
 
 
 
 
 
 
Las dos vías convergen en la activación de una cascada de caspasas. 
o Via intrínseca (mitocondrial): activa la caspasa 9 iniciadora. 
o Via extrínseca (receptor de la muerte): activa la caspasa 8 y 10. 
 
Los cuerpos apoptosicos son eliminados por fagocitos. 
 
En la hoja interna de una membrana plasmática hay fosfatidilserina. 
En la celula apoptosica esta hoja se invierte y se expresa en la capa externa. 
 
Los macrófagos detectaran este fosfolípido (recpetores scavenger) 
De igual forma el sistema del complemento con la C1q sirve de marcaje. 
Los fagocitosis de las células apoptosicas se les conoce como eferocitosisOtros mecanismos de muerte celular: 
Necroptosis: necrosis programada (hibrido). No determina la activación de caspasas. Se da 
en lesiones por isquemia reperfusión. 
 
Piroptosis: se acompaña de la liberación de IL-1 (inductora de la fiebre) la forma activa es la 
IL-1B 
Cuando los microorganismos son fagocitados por la inmunidad innnata se puede formar el 
inflamasoma. Esta via activa aspectos de inflamación, reclutamiento de leucos y fiebre. 
 
Ferroptosis: muerte celular activada por cantidades grandes de hierro o ERO que superen 
las defensas antioxidantes dependientes del glutatión. 
Puede darse por la perdía de crestas mitocondriales y la ruptura de su membrana externa. 
 
 
 
 
AUTOFAGIA: 
La célula devora su propio contenido. 
Necesita de lisosomas para su degradación. 
Pasos: 
1. Nucleación y formación de membrana de aislamiento. (fagoforo) 
2. Formación de vesículas AUTOFAGOSOMAS. (secuestra orgánulos) 
3. Maduración del autofagosoma. 
 
La privación de nutrientes o agotamiento de Factores de Crecimiento activan el complejo 
de iniciación de 4 proteínas Atgs. 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMOS DE LESION CELULAR: 
1. La respuesta celular de estímulos lesivos depende de la naturaleza de la lesión, 
duración y gravedad. 
2. Las consecuencias dependen del tipo, estado y capacidad de adaptación de la célula. 
3. Cualquier estimulo nocivo puede activar mecanismos interconectados. 
 
Daño mitocondrial: 
o Lesiones por aumento de Ca++, ERO, privación de O2 (hipoxia y tóxicos) 
o Consecuencias: 
▪ Agotamiento del ATP (x reducción del aporte sanguíneo o tóxicos) 
o Poro de transición en la membrana mitocondrial 
▪ Fracaso de la fosforilacion oxidativa 
▪ Agotamiento del ATP que culmina en necrosis. 
o Tumefacción celular x falla de la bomba Na+ K+ dependiente del ATP 
o Si O2 disminuye igual lo hace la f. oxidativa, aumenta la glucogenolisis y glucolisis. 
o El deposito de glucógeno se agota rápidamente, se acumula acido láctico, reducción 
del pH, disminución de actividad de enzimas citosolicas. 
o 
 
 
Daño a la membrana: 
o ERO, lesionan a la membrana por la perioxidación. 
o Reducción de la síntesis de fosfolípidos. (x reducción de ATP) 
o Aumento de la de gradación de fosfolípidos. (x activación de fosfolipasas 
dependientes de Ca++ por el aumento de este a nivel citosolico y mitocondrial) 
o Anomalías en el citoesqueleto ( filamentos dañados por proteasas activadas por 
Ca++) 
 
Daño en las distintas membranas causa: 
o Daño en la mitocondria por apertura de poro genera menor ATP 
o En la m. plasmática ocurre un daño en el equilibrio osmótico 
o Lesión de membranas lisosomicas causa una FUGA de ENZIMAS y activación de 
hidrolasas acidas: 
▪ ARNasas 
▪ ADNasas 
▪ Proteasas, fosfatasas y glucosidasas. 
 
 
DAÑO AL ADN: 
Activa sensores de la vía dependiente de P53 
El daño puede darse por: radiación, fármacos quimioterapicos, ERO o envejecimiento. 
El daño al ADN activa P53, la cual DETIENE a las células en la FASE G1. Si no logra corregir el 
daño activa la apoptosis mediante la vía mitocondrial. 
 
 
Estrés oxidativo: acumulación de radicales libres derivados del O2. 
o Lesión cauda por ERO (radiación, isquemia-reperfusión) 
o Los radicales libres son sustancias de un solo electrón ni emparejado en su orbita 
externa, son MUY REACTIVOS y atacan y modifican células adyacentes como 
sustancias químicas, orgánicas e inorgánicas: proteínas, lipidos, carbohidratos, 
ácidos nucleicos. 
ERO radicales libres formados en la respiración mitocondrial y son DEGRADADOS y 
eliminados por los depuradoras de ERO. Mantienen un equilibrio (radicales libres bajo 
no causan daño). 
La mayor producción de ERO o menor depuración causa estrés oxidativo involucrado 
en lesión celular, cáncer, envejecimiento y enfermedades degenerativas. 
ERO producido x leucocitos (neutrofilos y macrofagos) en las reacciones inflamatorias. 
 
Eliminación de radicales libres: 
• Intrínsecamente inestables 
• Se descomponen pj el anión superoxido se convierte en O2 y H2O2 en presencia del 
agua. 
La eliminación reduce el daño. 
• Antioxidantes: vitaminas A y E, ácido ascorbico y glutatión. 
• El hierro y el cobre libre catalizan la formación de ERO pero la union a proteinas 
de deposito y transporte (ej. Transferrina, ferritina, lactoferrina y 
ceruloplasmina) 
• Enzimas que actuan como sistema de depuración. 
o Catalasa: en los peroxisomas 
o Superoxido dismutasas: 
o Glutation peroxidasas 
 
 
Efectos patologicos de los radicales libres: 
• Perioxidación de lipidos en las membranas. 
• Modificación oxidativa de las proteínas 
• Lesiones del ADN 
• La producción de ERO suele ser preludio de necrosis 
Alteración de la homeostasis del Ca++ 
El Ca++ intraocular está almacenado en las mitocondrias y en el RE 
• La isquemia y tóxicos causan aumento de liberación de Ca++ por la liberación de los 
depósitos intracelulares y después una mayor entrada a través de la m. Plasmática. 
• Ca provoca en la mitocondria la apertura del poro 
• Ca citosolico activa Enzimas 
▪ Fosfolipasas (daño a la membrana) 
▪ Proteasas 
▪ Endonucleasas 
▪ ATPasas