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INFECCIONES TRANSMITIDAS POR VECTORES
hola chicos el tema de esta clase son las infecciones virales transmitidas por vectores que hablamos en general de las transmisiones toda la forma en que los virus se pueden transmitir o pueden llegar a infectar a los en este caso los seres humanos podemos considerar dos vías diferentes de transmisión por un lado la transmisión directa cuando un hospedero infectado transmite el agente infectante a un hospedero susceptible, a otro individuo en este caso suceptible mediante un contacto físico directo. Y por otro lado tenemos las infecciones que se transmiten de manera indirecta. En la transmisión indirecta hay un vehículo que vincula al hospedero, al huesped infectado y el huésped receptor, aquel que se va a infectar ese vínculo ese vehículo que liga al infectante con el que se va a infectar puede ser un objeto inanimado; o bien un organismo vivo que actúa como vector. A este tipo de forma de transmisión es decir aquellas infecciones viables que se transmiten indirectamente de los hospedero humano a través de e vector animado , un vínculo animado un vínculo vivo si nos vamos a referir en esta clase. 
Este esquema representa un modelo de transmisión directa humano a humanos . El virus se transmite directamente o por contacto físico o aunque no implique un contacto físico y esto lo podemos considerar dentro de este modelo también a aquellas infecciones que se transmiten a corta distancia por vías aereas. 
En estee otro esquema podemos ver un ejemplo de una infección viral que se transmite de un hospedero a otro pero a través de un vehículo inanimado, en este caso una jeringa con una aguja es el modelo en el que podemos ubicar a por ejemplo la transmisión del virus de hepatitis c del virus de la hepatitis B ,del virus de una deficiencia humana; cuando esa transmisión se efectúa a través de el uso compartido de jeringas y con agujas contaminadas.
 En este tema, es el esquema de transmisión de dengue, fiebre amarilla, chikungunya. El vehículo que actúa como vector de transmisión es un mosquito. En general llamamos vector a todos los organismos vivos que pueden transmitir agentes infecciosos patógenos entre personas o de animales a personas. En este caso, en el modelo que está representado en esta figura que representa como dije recién por ejemplo la transmisión de virus dengue. El virus se puede replicar tanto en él humano como en el hospedero invertebrado. Es decir en este caso el hospedero humano, no solamente es un receptor del agente infeccioso, en el cual va a producir un efecto patogenico, sino que además el ser humano infectado amplifica el virus y esa amplificación es imprescindible para que el ciclo se pueda completar; o sea pueda seguir sí ciclandose el virus entre el hospedero invertebrado y el hospedero vertebrado en este caso un ser humano.
 En este modelo está representada la transmisión d 2 virus como el virus de la encefalitis de san luis y el virus west nile. Ambos virus son también transmitidos por mosquitos. Pero en este caso el ciclo natural de estos vivos se mantiene por transmisión entre el vector invertebrado que es el vector y en este caso no un mamífero sino otro vector vertebrado pero en este caso es el ave. El ave es el hospedero que amplifica el virus y es esencial para que este ciclo se pueda mantener en la naturaleza entonces el virus wes knight y el virus de la encefalitis de san luis se cicla en la naturaleza entre mosquitos y hospederos aviare. Ahora este virus puede escapar por decirlo de alguna manera de este ciclo y transmitirse de manera accidental cuando por ejemplo cuando la población de mosquitos crece mucho .y entonces además de picar a las aves estos mosquitos empiezan a picar otros hospederos vertebrados como por ejemplo caballos o seres humanos. 
Que pasa cuando el virus west night o el virus de la encefalitis de san luis transmitido por un mosquito infecta seres humanos o caballos. Lo que sucede es que las personas infectadas se van a enfermar muchas de las personas infectadas o de los caballos infectados se van a enfermar; van a padecer una infección febril que en algunos hospederos puede llegar a ser mortal. Pero en que se diferencian estas infecciones respecto al modelo de transmisión orden. Que la replicación de estos virus en seres humanos o en caballos no alcanza la magnitud necesaria como para que el virus se pueda ciclar en la naturaleza incorporando a seres humanos o a caballo como hospederos amplificadores.
Por eso a estos hospederos si los llama hospederos de punto final es decir la infección muere en estos hospederos infectados que se van a enfermar, pero que no va a poder replicar al virus en la magnitud necesaria para que cuando son picados por mosquitos, estos mosquitos se puedan infectar a partir de seres humanos o caballos infectados, por eso se lo llama hospederos de punto final.
Otro modelo de admisión, es el de aquellos virus que se ciclan en la naturaleza transmitiéndose directamente entre vectores. Este es el modelo de transmisión de virus como los árenavirus y los hantavirus. El vector que mantiene el virus en la naturaleza para estos vírus es un ratón o distintas especies de ratones. Para algunos arenavirus como el virus junin en la república argentina, el principal vector es un ratón de nombre científico es caromisnoseque. para los hantavirus que se transmite en la patagonia; el vector es otro ratón que se denomina vulgarmente como un ratón colilargo 
Los arenavirus, el virus junin se mantiene ciclandose por transmisión horizontal entre ratones congenitos. Lo mismo sucede con la transmisión de virus andes que es el hantavirus que circula en la cordillera patagónica y que produce brotes cada tantos años.
Bueno, estos virus eventualmente, fue cuando en los seres humanos irrumpen en el en el ámbito natural donde estos virus que se están ciclando entre ratones, pueden infectar seres humanos y los pueden enfermar y pueden provocar infecciones que tienen un curso patogénico severo
Habitualmente en los modelos de transmisión de estos virus, el hospedero humano es un hospedero de punto final. La magnitud de la replicación viral o el acceso del vector al ser humano para infectarse a partir de seres humanos, hace que habitualmente este hospedero humano sea un hospedero de punto final. Sin embargo y esto se ha corroborado qué sucede con el virus andes, algunos hospederos humanos infectados tienen la capacidad de producir suficiente cantidad de virus y excretar suficiente cantidad de virus por vía respiratoria para poder transmitir la infección de hospederos humanos a hospeederos humanos. Esto no no es habitual que suceda, solo porcentaje relativamente bajo de personas infectadas con el virus andes han demostrado capacidad para transmitir el virus por vía respiratoria a otras personas; pero se ha demostrado que esto sucede; así que si habitualmente, cuando se produce este tipo de modelo de transmisión, los hospederos humanos constituyen un hospedero de punto final y eventualmente éste hospedero humanos podría transmitir directamente o por contacto directo de la vía aerea la infección a otro hospedero humano.
La Magnitud del problema de dengue, a nivel mundial, a nivel nacional y a nivel local 
Hay un estimado de 100 millones de infecciones sintomáticas anuales en más de 100 países en todos el mundo. Y estas son las infecciones sintomáticas. Si tenemos en cuenta que hasta un 50 por ciento de las infecciones por dengue transcurre de manera asintomática, este número nos da una idea de la magnitud de lo que significa el dengue como problema en en una buena parte de l mundo.
Estas 100 millones de infecciones y sintomáticas se estima que se traducen en aproximadamente unas 10 mil muertes anuales 
En la república argentina dónde el virus dengue estuvo erradicado hasta finales del siglo pasado, los primeros casos de transmisión autóctonas de dengue se produjeron entre los años 1977 y 1978; el virus se viene expandiendo paulatinamente en extensión geográfica desde el norte del país hacia el centro. y en magnitudde los de los brotes desde el principio de este siglo hasta la actualidad. Hubo dos brotes epidémicos de gran magnitud que ocurrieron en el año 2016 previamente había habido un brote también de magnitud en el año 2009, pero no alcanzó el tamaño que alcanzaron los brotes del año 2016 y el último de principios de este año 2020 con decenas de miles de casos sintomáticos que abarcaron todo el norte y el centro de nuestro país, abarcando incluso zonas donde el dengue no había llegado, como como la zona de cuyo.
En la provincia de santa fe, el primer brote de magnitud que ocurrió en el año 2009; en el año 2011, ese brote inicialmente afectó a una sola localidad en el noroeste provincial Hercilia, pegadito a la frontera con el límite con santiago del estero; luego en el 2011 hubo un brote más pequeño acá en el noreste de nuestra provincia, no lejos de la ciudad de santafé, en la localidad de román. Y en el 2016 coincidiendo con la gran epidemia nacional hubo brotes de importancia en rosario y en santa fe y en localidades más pequeñas como crespo y laguna paiva. En el 2019 hubo un brote muy importante en la ciudad de santa fe, hubo también un brote en rosario y en el 2020, también coincidiendo con la epidemia nacional, hubo brotes prácticamente en toda la provincia, en las ciudades grandes santa fe y rosario; en las ciudades de tamaño intermedio como rafaela venado tuerto y reconquista-avellaneda y en localidades y pueblos pequeños del norte, del centro y del sur provincial, algo que no se había visto previamente. En particular en la ciudad de santafé, dengue era prácticamente desconocido hasta el año 2016, donde se produjo el primer brote con transmisión autóctona. Entre el 2016 y el 2020 es decir, en 5 años en la ciudad de santa fe han ocurrido tres brotes en cada uno de los cuales se superó la centena de casos y en los brotes del año 2019 y 2020 hubo más de 300 casos en cada uno de esos brotes. Si esta tendencia se consolida, dengue es un problema que de acá en adelante es muy probable que nos afecte, yo no diría de manera habitual pero es una eventualidad con la que vamos a tener que contar y estar preparados antes de cada época estival. 
En planisferio lo que ustedes pueden ver es la distribución de ocurrencia de casos de dengue a lo largo del mundo y su distribución geográfica. Como ven la distribución de casos de dengue de casos de dengue se mantiene en la zona tropical y subtropical, prácticamente entre las isotermas de temperatura mínima de 10 grados lactitud norte y 10 grados latitud sur. Y esto tiene que ver con el ámbito de distribución geográfica del mosquito o de los mosquitos vectores para lo cual nos vamos a referir más adelante.
Acá es latinoamérica, ustedes podrán ver que es una de las zonas más afectadas, esto corresponde a la distribución de dengue durante el año 2019, y verán que tenemos un gran productor de casos de dengue en brasil, acá está tapado por brasil pero abajo de esto está paraguay, bolivia peru, ecuador, colombia y venezuela. Prácticamente todos los países de centroamérica y el caribe y méxico. En la república argentina como vamos a ver después, la forma de presentación es diferente a la forma de presentación en los países limítrofes, de brasil, bolivia y paraguay; pero la frontera común con estos países nos vincula con la posibilidad de que el virus llegue con facilidad a nuestro país a través de las frontera comun.
Dengue es el nombre de la enfermedad y al virus que es el agente etiológico se lo conoce con el nombre de virus de dengue.
Es un virus que se clasifica en la familia flaviviridae, y dentro de esta familia en el género flavivirus; la especie se conoce con el nombre de virus dengue o dengue virus. En ésta especie de virus se reconocen cuatro serotipos diferentes, dengue 1 2 3 y 4. Estos 4 serotipos se pueden reconocer por su reactividad diferencial con anti sueros neutralizantes y obviamente estas diferencias antigénicas están relacionadas con diferencias genotipicas. Es un virion envuelto que tiene un tamaño de 50 nanómetros de diámetro, es aproximadamente esférico, contiene una núcleo cápside y eiccosaedrica que en su interior guarda una molécula de RNA de simple cadena de polaridad positiva con un tamaño de alrededor de 10 mil bases.
EL VIRION Y SUS COMPONENTES
En este esquema se puede observar cuáles son los componentes del vírion. Desde el interior hacia la superficie, lo que encontramos es el ácido nucleico viral; que es un RNA de simple cadena de polaridad positiva; la estructura de la de la cápside está conformada por una única proteína, la proteína C, y luego está el núcleocapside que está incluida en una envoltura transformada por una bicapa lipídica en la cual se inserta una proteína la proteína M que es la que está pintada de celeste y la glicoproteína E qué forma dimeros y que se presenta en la forma que ustedes pueden ver en la en el esquema de la derecha de esta figura; o sea se presenta como de forma apaisada sobre la superficie que constituye la proteína M, o sea los dimeros de la glicoproteína E, están apoyados sobre la superficie que constituye la proteína M.
EL GENOMA VIRAL Y LOS PRODUCTOS DE EXPRESIONEl genoma viral es un genoma de RNA de simple cadena de polaridad positiva, hacia el extremo 5 prima de este genoma están codificados los politécnicos estructurales, la proteína de la capside, la proteína M con su precursor, que después vamos a ver cuál es la importancia que tiene, la proteínas E que luego va a dar lugar a la glicoproteína E, y luego el resto del genoma viral. La mayor parte del genoma viral está destinado a codificar los polipéptidos no estructurales, o sea aquellos que van a cumplir distintas funciones durante la replicación viral, pero que no van a formar parte de la estructura del virion. Por ejemplo NS5, es la RNA polimerasa rna dependiente; NS1 vamos a ver que juega un rol relevante en la patogenia de las infecciones por virus dengue; NS 3 es una proteasa que se va a encargar de producir algunos de los clivajes que se requieren para liberar cada uno de los productos específicos de la expresión del genoma viral porque, al ser este un virus que tiene como genoma una molécula de RNA de simple cadena de polaridad positiva, la etapa inicial en la fase de síntesis del ciclo de replicación viral va a ser la traducción del genoma viral en una poli proteína, una poli proteína que luego se tiene que procesar proteolíticamente para generar cada uno de los productos específicos que se requieren para completar el ciclo de replicación viral. 
EL CICLO DE REPLICACION VIRAL:
El ciclo de replicación viral comienza cuando los anti receptores virales que están ubicados en la glicoproteína E reconocen un receptor ubicado sobre la superficie de la célula susceptible, la naturaleza de este receptor no es conocida, o sea hay varios candidatos, pero se desconoce la identidad específica de este receptor. 
La unión del virion al receptor habilita el comienzo de un proceso de endocitosis, que lleva a la formación de un endosomã, este madura, se acidifica y la acidificación conduce a la liberación de la núcleo capside, esa núcleo capside luego se va a desnudar y va a liberar el RNA simple cadena de polaridad positiva parental, el cual se va a traducir en los ribosomas localizados sobre la superficie del retículo endoplasmático rugoso, y la traducción va a dar lugar a la formación de la poli proteína que luego se va a clivar para formar por un lado, los productos poli peptídicos funcionales que van a permitir que el genoma viral se pueda transcribir a la molécula de RNA de secuencias complementarias, es decir de polaridad negativa, a partir de la cual posteriormente se van a poder generar nuevamente moléculas de RNA de secuencia idéntica al genoma parental que van a alimentar la formación de las núcleo capside. Y por otro lado se van a producir los productos estructurales, o sea los polipéptidos que van a formar la estructura de la núcleo capside, es decir la proteína C, y por otro lado se van a producir la proteína M y la proteína E quevan a quedar vinculadas a la membrana del retículo endoplasmático donde se van a glicosidar, en el retículo endoplasmático van a brotar las las núcleocapsides, y esas núcleocapsides se van a acumular primero esas núcleocapsides brotadas hacia el interior del retículo endoplasmático, se van a acumular en el interior del retículo endoplasmático y luego van a migrar al golgi, y en el golgi se va a producir la maduración a través de la intervención de una proteasa que va a actuar sobre todo sobre la proteína M. Ese el clivaje de la proteína M va a generar un virion maduro que es el que se va a terminar liberando a través de un proceso de exostosis. Entre los viriones que son liberados puede haber además de viriones maduros se pueden liberar también viriones que en los cuales la proteína M lo no ha sido liberado de su precursor, ese ese precursor son esos triangulitos azules que ustedes pueden ver acá fuera de la célula y que como verán entre la progenie que se liberó hay viriones que carecen absolutamente de este triángulo azul y por lo tanto son maduros e infecciosos y partículas que contienen algunos triangulitos azules adheridos y estas partículas pueden ser infecciosas o no, son partículas parcialmente maduras. Y por otro lado están aquellas que son totalmente no infecciosas porque la proteína M no se ha podido liberar de su precursor . No obstante estas partículas no infecciosas pueden formar complejos inmunes con anticuerpos dirigidos contra este precursor está unido a la proteína M. Esos complejos inmunes pueden ser incorporados a células que tengan receptores para fc, y esta vía puede ser una vía adicional de infección.
LA PATOLOGIA:
Cuando hablamos en términos genéricos de dengue, hablamos de dos presentaciones clínicas posibles la que se conoce sólo como dengue y por el otro lado la que se conoce ahora como dengue grave y que antes era conocida con el nombre de fiebre hemorrágica de dengue o síndrome de shock debido a la infección por dengue.
Cuando hablamos de dengue hablamos de una enfermedad febril, esta enfermedad febril se presenta con algunos síntomas que vamos a mencionar más adelante, pero que si no presenta signos de alarma, es una patología que va a evolucionar de manera benigna en forma espontánea
Ahora en algunas infecciones, además de ésta enfermedad febril se pueden presentar signos de alarma. Cuando se presentan signos de alarma aumenta el riesgo de qué un dengue evolucione a la forma grave de dengue, que se caracteriza por un escape masivo de fluidos, que puede estar acompañado por hemorragia grave, que acompañan a un síndrome de shock que puede derivar en un daño grave que puede afectar algún órgano o puede ser multi orgánico y que tiene una tasa de mortalidad mucho más elevada que el dengue no complicado. Entonces son dos formas de presentación de dengue, una es la de dengue no complicado que a su vez se puede presentar sin signos de alarma o con signos de alarma, cuando se presenta con signos de alarma aumenta el riesgo que evolucione a la otra forma de presentación clínica que es el denguegrave.
Cuáles son los signos de alarma que deben alertar a los pacientes y a los médicos tratantes que un dengue no complicado puede evolucionar a una forma de dengue grave. Un dolor abdominal intenso y sostenido, la presentación de vómitos persistentes, el derrame de líquido seroso que se acumula en el peritoneo, en la pleura o en el pericardio, esto se puede verificar fácilmente por ecografía, el sangrado en las mucosas y en la mucosa oral, en la mucosa nasal, el cambio en el estado mental del paciente que se advierte por aumento de la somnolencia o de la irritabilidad, hepatomegalia, si le hepatomegalia se presenta de manera brusca en niños, es un signo de alarma muy importante y hay que tomarlo muy en cuenta sobre todo si estos chicos son hijos de madre que habían sido infectadas previamente por dengue, no importa si durante el embarazo o antes, hijos de madres infectada por dengue que presenten hepatomegalia de evolución brusca deben ser tratados como casos de dengue grave. Si se puede evaluar en el laboratorio el hematocrito, y si hay un incremento brusco del hematocrito con una rápida reducción en el recuento de plaquetas, es un signo de alarma muy importante. En algunos lugares como por ejemplo en malasia, se hace un chequeo de hematocrito cada 8 a 12 horas, porque el aumento del hematocrito se se produce rápidamente, lo mismo que el descenso en el recuento de plaquetas. Estos son signos de alarma muy importante de evolución a una forma grave de dengue. Cuál es la ventaja de identificar rápidamente de manera precoz los signos de alarma; se puede iniciar rápidamente la reposición del líquido por vía endovenosa porque, porque todo esto que sucede y lo que puede suceder a continuación de esto se debe la pérdida de líquido del espacio vascular y se puede solucionar si uno repone rápidamente líquidos por vía endovenosa, y de esta manera se previene el shock con la consecuente disminución de la mortalidad.
Hay varias causas de alteración de la permeabilidad del sistema vascular vascular y especialmente a nivel de la permeabilidad de los capilares. Y ocurre por diversas razones, por la infección y la replicación viral en las células del endotelio vascular, aunque la infección viral directa no es uno de los factores del daño más importantes, los factores de daño más importantes están vinculados a la tormenta de citoquinas que se desencadena como consecuencia de la activación anormal de células inflamatorias, que lleva a un incremento desregulado de la producción de citoquinas por estas células inflamatorias y también eventualmente por células T de memoria y por otro lado, un factor que se ha evidenciado como relevante en la patogenia del compromiso vascular que es el la característica típica del dengue grave, es el rol de la proteína NS1, que por sí misma ha demostrado que puede alterar las células del endotelio vascular. De la misma manera que este efecto producido por la proteína NS1 de manera directa, se puede potenciar por un efecto citotóxico directo producido por la respuesta de anticuerpos dirigidos contra esa proteína NS1. Un factor de patogenia adicional y que juega un rol relevante en las infecciones secundarias hetero típicas, es decir una infección secundaria por virus dengue cuando el serotipo que produce la infección secundaria, la segunda infección pertenece a un serotipo diferente al del virus que produjo la infección primaria; cuando esa infección secundaria entonces se produce por un serotipo diferente, algunos anticuerpos hetero típicos que no son neutralizantes para el segundo serotipo, actuarían como desencadenantes de un ingreso potenciado de virus en las células endoteliales en los macrófagos en las células dendríticas, lo cual llevaría a una incremento de la probabilidad de que en una infección secundaria hetero típica se presente un dengue grave.
Como evoluciona clínicamente una infección primaria por virus dengue que se manifiesta de manera asintomática. recuerden que en una infección primaria, aproximadamente la mitad de las infecciones por virus dengue transcurren de manera asintomática. Pero cuando ocurren de manera asintomática, luego de un periodo de incubación de 5 a 7 días, empieza la fase. La fase febril puede abarcar de 4 a 7 días y puede ser un poco más corta en en los chicos.
Cuáles son los síntomas característicos de la fase febril, la fiebre elevada acompañada de 39 40 41 grados acompañada de dolor muscular y articular; además se puede presentar cefalea generalmente esa cefalea se presenta en la parte posterior de los ojos; una marcada astenia y ocasionalmente un exantema con prurito. Además con una frecuencia menor también puede haber dolor abdominal acompañado a veces de diarrea, en esta fase febril, suele haber leucopenia con linfocitosis relativa y empieza a producirse sobre todo hacia el final una disminución del número de plaquetas.
La fase febril puede llevar directamente a la recuperación; pero eventualmente se puede producir una fasecrítica, qué ocurre dos días posteriores al cese de la fiebre, o sea a la fase febril da lugar a a un período en el cual la fiebre te siente; pero en él en ese proceso, puede ocurrir que en lugar de continuar con la recuperación, un paciente entre en fase crítica, en esa fase crítica o sea durante los dos días posteriores a la finalización de la fiebre se debe controlar la aparición de los signos de alarma que nombramos anteriormente. Osea la aparición de dolor abdominal, la aparición de vómitos, la posibilidad de seguir mediante ecografía para ver si no hay derrames en cavidades, verificar el sangrado en mucosas, verificar que no se producen cambios como somnolencia o irritabilidad, la hepatomegalia muy importante en los chicos y seguir el hematocrito y el recuento de plaquetas. Si aumenta el hematocrito y disminuye el recuento de plaquetas hay que empezar a reponer Liquido.
En este esquema es ver cuál es la evolución de los parámetros clínicos biológicos y serológicos en las distintas etapas que les mencioné y describi recientemente. En la fase febril lo que hay es una gran viremia, debido a esta gran viremia, o sea hay un alto título de virus en sangre; que es máximo al comienzo de los síntomas, pero precede al comienzo de los síntomas, o sea este máximo se alcanza al comienzo de los síntomas porque el virus se viene replicando desde hace 4 a 7 días en este hospeder humano infectado. Y ese título de virus en sangre alcanza el máximo en el momento que aparecen los síntomas y se mantiene así durante 2 a 3 días para luego descender. La respuesta inflamatoria del hospedero empieza un poco más tarde que la viremia y alcanza su máximo cuando la viremia ya se está está reduciéndose, hacia el final de la fase febril.Durante toda la fase febril hay un compromiso gradual de el endotelio vascular de tal manera que puede haber una pérdida limitada de líquidos que se va a agudizar si este paciente empieza a presentar signos de alarma, debido justamente a un el incremento muy importante de la permeabilidad vascular, que lleva a la fuga de plasma desde el compartimiento vascular y que está perdida de plasma es la responsable de que el paciente entre en estado de shock.
Como ven la trombocitopenia, es máxima en la fase crítica y por lo tanto debe ser controlado el recuento de plaquetas de la misma manera que el hematocrito, acá tienen localizada la respuesta citotóxica, que forma parte de la respuesta protectiva. Y e en esta parte inferior del esquema ustedes pueden ver cómo evolucionan los anticuerpos de tipo y IgM e IgG. Primero hay un pico de IgM luego esa y IgM desciende, mientras que los anticuerpos de tipo IgG van a permanecer elevados y van a otorgar protección en principio de por vida, contra el serotipo infectante; pero no contra el resto de los serotipos. Es decir si una persona se infecta con dengue serotipo uno va a quedar protegida por una respuesta de memoria a través de linfocitos T y una respuesta de memoria de anticuerpos de infecciones futuras por el serotipo 1 de virus dengue, pero no contra infecciones futuras con él serotipo 2, el serotipo 3, o el serotipo 4; En realidad si la infección secundaria se produce dentro de un lapso de tiempo corto limitado, es posible que la respuesta generada contra el primer serotipo cruce de manera protectiva contra el segundo serotipo. De tal manera que cuanto mayor sea el lapso de tiempo que medie entre la infección primaria con un serotipo y la infección secundaria hetero típica, mayor es la probabilidad de que esa respuesta protectiba montada contra el primer cero tipo pierda su capacidad protectiva contra el segundo serotipo y esa es la razón que justifica que cuando esa infección secundaria hetero típica se produce al cabo de un lapso de tiempo mayor luego de la infección primaria, la probabilidad de que la infección secundaria evolucione a una forma grave de dengue es mayor.
EPIDEMIOLOGIA:
La transmision de virus dengue se sustenta en la actuación como vector de mosquitos de el género aedes; los dos vectores principales son aedes aegypti y aedes albopictus, estos dos mosquitos pueden transmitir no solamente dengue, sino también fiebre amarilla zyca, chikungunya y otros albovirus. Se llama albovirus a todos los virus que son transmitidos por vectores artrópodos. En nuestro país el el vector principal es aedes aegypti, la presencia de aedes albopictus solo ha sido demostrada en las provincias de corrientes y misiones, y su rol como vector todavía no ha sido demostrado en nuestro país, sí en brasil, pero no en nuestro país; de tal manera que el el vector de de dengue en nuestro país es aedes aegypti.
-Del punto de vista epidemiológico, dengue se puede presentar de dos formas, en forma epidémica a través de brotes en época estival, generalmente verano y principios de otoño; y esto ocurre en regiones de clima templado subtropical, en las cuales hay una época fría, como ocurre por ejemplo en la ciudad de santa fe en nuestra región.
Nosotros hemos evaluado la reproducción de aedes ageptis en nuestra ciudad, y el mosquito se deja de reproducir cuando la temperatura mínima desciende por debajo de los 13 a 14 grados. Eso generalmente ocurre entre mediados del mes de mayo y mediados del mes de junio y la temperatura mínima vuelve a subir por debajo de los 13 a 14 grados entre mediados de septiembre y octubre, noviembre, en los años que son más fríos; de tal manera que durante ese período que media entre mediados del mes de mayo y septiembre, octubre el mosquito no se reproduce y si el mosquito no se reproduce no puede infectarse y no puede replicar el virus, porque el estadio del mosquito que es capaz de infectarse y reproducir y replicar al virus es el mosquito adulto, esa es la razón por la cual en algunas regiones como por ejemplo nuestra región, dengue sólo se presenta de manera epidemica. La otra forma de presentación, es la endémica o hiper endémica, en las regiones en la cual la presentación es endémica o hiper endémica el virus circula de manera permanente, o sea no hay interrupción en ningún momento, o sea siempre van a encontrar la presencia del virus circulando porque, porque el vector también se encuentra reproduciéndose de manera permanente, o sea no hay interrupción del ciclo de reproducción del vector y por lo tanto no hay interrupción de la replicación viral; esto ocurre en las regiones de clima tropical, como por ejemplo, en la mayor parte de brasil. En nuestro país hay algunos lugares en el norte subtropical en algunas regiones de salta y de jujuy y en él noreste en la provincia de misiones, en la provincia de formosa, que presentan condiciones que podrían hacerlas aptas que él el vector se reproduzca de manera permanente y el virus empiece a circular de manera endémica o hiper endémica, si se diera la circulación simultánea de varios serotipos. Esta situación hasta el momento no se ha verificado es decir no no tenemos circulación endémica de virus dengue en nuestro país y no hay presentación endémica de la patología dengue en la república argentina hasta el momento; en la medida que el cambio climático se acentue y el vector se siga desplazando hacia el sur, hoy la franja de distribución geográfica del vector en nuestro país se ha extendido hasta el sur de la provincia de buenos aires, y eventualmente se lo ha encontrado también, se han registrado signos de presencia? en la provincia de neuquén a aunque muy esporádicamente. Y se los inviernos son cada vez más cortos y benignos en el norte de nuestro país entonces aumenta la probabilidad de que podamos en algún momento tener circulación endémica del virus. 
DIAGNOSTICO:
Para el diagnóstico, el laboratorio ofrece una serie de alternativas, que van desde el aislamiento viral a partir de suero en cultivos celulares, ya sea en líneas celulares de mamíferos, o en líneas celulares establecidas a partir de mosquitos, el aislamiento es útil en la etapa febril, por qué es la etapa en la cual nosotros encontramos la viremia. Cuando es mayor la probabilidad de detectar virus por aislamiento dentrode los tres primeros días luego del comienzo de los síntomas. Y en paralelo a la viremia podemos detectar RNA viral por RT-PCR, la detección de la RNA viral también es útil en la fase febril, y va disminuyendo la probabilidad de detectar RNA viral a medida qué transcurre el tiempo desde el comienzo de los síntomas . Y al mismo tiempo que podemos detectar la viremia y RNA viral, también podemos detectar la presencia del antígeno NS1 circulante; también la probabilidad de detectar antígenos circulante en suero es máxima al comienzo de los síntomas y luego se va reduciendo con él transcurso del tiempo; de tal manera que los tres marcadores de laboratorio de la infección primaria aguda son el aislamiento viral detección de RNA y la detección de antígenos NS1.
Para la fase de recuperación, o la fase crítica ya tenemos que pensar en las las determinaciones características del diagnóstico serológico, o sea la detección y IgM, utilizando técnicas muy sensibles se pueden empezar a detectar al final de la fase febril y luego durante toda la fase crítica y durante la fase también de recuperación estás la y IgM, se pueden detectar aproximadamente hasta los 2 meses luego del comienzo de los síntomas y luego también podemos detectar anticuerpos de equipo IgG, pero el marcador de infección aguda es la detecion de IgM, que la podemos hacer de manera más tardía respecto a los otros tres marcadores de infección aguda.
La evaluación de anticuerpos neutralizantes, es una alternativa cuando no se pudieron detectar los marcadores de infección durante la fase febril, los anticuerpos neutralizantes para poder ser utilizados como marcadores de infección aguda hay que evaluarlos en muestras pareadas de suelo que se pueden tomar a partir de los 5 días; o sea la primera muestra de suero al final de la fase febril y la segunda muestra de suero a partir de los 10 a 15 días. Y si se demuestra que el título de anticuerpos neutralizantes es por lo menos cuatro veces mayor en la segunda muestra al respecto de la primer muestra, también esto se puede considerar un una demostración de infección primaria.
Como vamos a considerar a un o como vamos a valorar a estas pruebas de laboratorio en el contexto de la presentación clínica de los casos de dengue; vamos a ver algunas definiciones y estas definiciones van a estar de alguna manera condicionada por la situación epidemiológica y vamos a tomar primero, qué es lo que sucede en aquellas áreas en las cuales no se ha confirmado la circulación viral. En estas áreas se considera como un caso sospechoso de dengue cuando una persona de cualquier sexo y edad presenta fiebre de menos de 7 días de duración cuando, esa persona no presenta afección de las vías aéreas superiores, esto es importante, tiene que ser una fiebre de menos de 7 días de duración y que no tenga una afección de las vías aéreas superiores ,o sea una afección respiratoria ni otra afección febril de etiología definida. Además esta persona tiene que tener dos o más de los siguientes síntomas: anorexia, náuseas, erupciones cutáneas, cefaleas, dolor retroocular, malestar general, míoartralgia (dolores musculares y articulares), leucopenia, plaquetopenia, la aparición de petequias derivadas de la plaquetopenia, una prueba del torniquete positivo, eso evidencia la fragilidad capilar, diarrea o vómitos; o sea fiebre mas 2 cualquiera de estos síntomas.
Cuando un caso sospechoso se transforma en probable en un área que no tiene circulación viral, cuando además de presentar las características de un caso sospechoso, se detectan anticuerpos IgM o antígeno NS1, es decir en un área sin circulación viral, un caso sospechoso se transforma en probable cuando se detectan anticuerpos y IgM o antígeno y NS1; es decir una persona que tiene fiebre, esa fiebre no está vinculada a una infección respiratoria y tiene dos o más de estos síntomas y además se detectan anticuerpos y IgM o antígeno NS1, en eso es un caso probable.
Un caso confirmado en un área de donde el virus no está circulando, es un caso sospechoso o probable, en el cual se hace aislamiento viral positivo o detección del genoma viral en muestras con menos de 5 días de evolución, es decir desde el comienzo de los síntomas; con todas las características de un caso sospechoso o probable. Es decir la fiebre más los dos síntomas, con detección o no de IgM o antígeno NS1, pero en las cuales se aísla el virus en una muestra de suero o se detecta la presencia de RNA viral en muestras de suero obtenidas antes de los cinco días del comienzo de los síntomas. O sí se detecta seroconversión por evaluación de neutralización en sueros pareados con toma de muestra con 10 a 15 días de diferencia. Es decir una muestra tomada al final de la fase febril o al comienzo de la fase crítica y la segunda muestra tomada de 10 a 15 días posteriores.
En la república argentina en áreas con circulación viral se va a considerar como confirmado a todo caso sospechoso, cuando exista nexo epidemiológico, por un lado es decir una persona qué presenta las características de un caso sospechoso, es decir tiene fiebre más dos síntomas y no tiene una afección respiratoria, pero por ejemplo vive en un lugar donde se han presentado otros casos, y por lo tanto hay circulación viral se lo va a considerar confirmado. Al mismo tiempo en una persona que vive o circula en un área donde hay circulación viral, si en esa persona se detecta la presencia de IgM antígeno NS1, detección de RNA viral por rt-pcr, neutralización ,aislamiento viral o inmunohistoquímica en casos graves o fatales se va a considerar también confirmado. Es decir el laboratorio una prueba de laboratorio positiva cualquiera de estas pruebas en un lugar con circulación vial, supóngase la ciudad de santa fe en el mes de abril pasado, cualquier muestra con una prueba positiva, cualquiera de éstas se lo considera confirmado por laboratorio. Por otro lado una persona que vive en un área sin circulación viral, pero que ha viajado a una zona en la cual hay circulación viral ya sea en otro país o en zonas del mismo país con circulación viral actual, se la va a considerar positiva con una prueba de laboratorio positiva y se la va a considerar un caso importado. A diferencia de los otros casos que se lo considera un caso con transmisión autóctona.
PREVENCION:
No hay vacunas contra dengue, hayy una una cantidad de vacunas que se encuentran en diferentes fases de desarrollo, inclusive una vacuna había superado la fase 3 y estaba en fase 4 o sea en fase de farmacovigilancia y como consecuencia de esa farmacovigilancia, debido a que se demostró la producción de eventos adversos graves en algunos chicos vacunados; esta vacuna fue retirada del digamos del circuito vacunal, de tal manera que no hay vacuna para dengue como tampoco hay para zyca y chiconcuña, y si existe una vacuna contra fiebre amarilla, es una vacuna muy eficiente y es una vacuna que está en uso desde hace 80 años.
Entonces en que reside la la prevención de dengue, en el control del vector y en la rapidez con la cual se detecten, aíslen y bloqueen los casos sospechosos; es decir lo que hay que evitar es que haya mosquitos que estén en condiciones de replicar al virus. Y por otro lado hay que evitar que las personas infectadas y de las cuales nosotros solo detectamos a la mitad porque son sintomáticas, tenemos que evitar que a partir de esas personas infectadas se infecten mosquitos. De esa manera eliminando a los mosquitos y evitando que las personas infectadas infecten a los mosquitos vamos a cortar el ciclo de transmisión natural del virus en dos eslabones; entonces, cuáles son las herramientas con las cuales contamos hoy para reducir la transmisión vectorial y por lo tanto prevenir la emergencia de brote de dengue; la vigilancia entomológica, la eliminación y limitación de criaderos del mosquito, acá tienen este folleto explicativo a la derecha, este es un mosquito que se reproduce en pequeños recipientes, ahí hace todas las fases acuáticas de su reproducción ahí en esos recipientes ponen los huevos las hembras,a partir de esos huevos eclosionan las larvas que hacen todo su desarrollo en el agua, luego emergen las pupas y a partir de las pupas van a surgir las formas aladas entre las cuales las hembras son las responsables de la transmisión viral; por lo tanto la eliminación de los recipientes en los cuales se reproduce el mosquito. son las únicas herramientas que tenemos para cortar ese eslabón en el ciclo natural del mosquito en la naturaleza. Y por otro lado el otro eslabón lo cortamos con la detección rápida aislamiento y bloqueo de los casos sospechosos; es decir en una región en un sitio, en una localidad donde sí está verificando un brote de dengue, todas las personas que presenten síntomas tienen que informar rápidamente al efector de salud, este puede ser su médico personal, el dispensario el número de teléfono que que ofrezca el ministerio de salud, o el municipio, o la comuna; entonces debe informar rápidamente debe aislarse en su domicilio debe colocarse repelente y debe evitar ser picado por mosquitos del género aedes, para evitar que esos mosquitos luego estén en condiciones y transmitir el virus a otra persona.
Eventualmente si están en desarrollo y en algunos casos en desarrollo avanzado otros instrumentos que pueden tener valor preventivo, por ejemplo la infección del mosquito vector con bacterias que reducen su competencia vectorial; bacterias que son parásitos intracelulares, que tienen la propiedad de que cuando se establecen generan en el mosquito vector un estado refractario a la replicación viral y por lo tanto ese mosquito entonces pierde su capacidad, su competencia de historia.
La otra posibilidad es a través de la reducción de la población de mosquitos utilizando distintas alternativas como por ejemplo mosquitos transgénicos o mosquitos machos irradiados que compiten con los mosquitos machos fértiles por la copulación con las hembras y por lo tanto de esa manera se reduce la población de mosquitos y la probabilidad de la transmisión viral 
Realmente evitar que o limitar la probabilidad de que se produzcan brotes de dengue en nuestra región es algo que está en en las manos de todos, en este caso es efectivamente así, en las manos del estado y en las manos de cada uno de los ciudadanos, el estado tiene que ser responsable del mantenimiento de los espacios públicos y cada uno de nosotros tenemos que ser responsables del mantenimiento de la limpieza del orden de cada uno de los espacios que tenemos bajo nuestra responsabilidad ahora sí muchas gracias fue la última clase grabada de este de este curso