Vacunas virales

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VACUNAS VIRALES
Objetivos
- Conocer los principales hitos históricos en el desarrollo de vacunas virales.
- Comprender los fundamentos de la vacunación como profilaxis de las enfermedades de etiología viral.
- Analizar las características de una respuesta inmune protectiva, y los requisitos que debe reunir una vacuna viral efectiva.
- Diferenciar los distintos tipos de vacunas virales, y conocer sus ventajas y limitaciones.
14/05/1796
Edward Jenner (1749-1823), introductor en Occidente de la vacunación como práctica preventiva de la viruela humana
Louis Pasteur (1822-1895), atenuó el virus de la rabia y preparó la primera vacuna antirrábica
1884-1885
Max Theiler (1899-1972), desarrolló la vacuna atenuada contra la fiebre amarilla (cepa 17D)
1936
Desarrollo de vacunas para la prevención de la poliomielitis
John F. Enders
(1895-1987)
Hillary Koprowski
(1916-2013)
Jonas Salk
(1914-1995)
Albert Sabin
(1906-1993)
1945 - 1960
Maurice Hilleman, el gran creador de vacunas
1919-2005
Triple viral (sarampión, papera,
rubéola), hepatitis B, influenza,
encefalitis japonesa, hepatitis A,
varicela, etc.
Erradicación de la viruela
Declaración de la OMS, 1980
Aprobación de la primera vacuna recombinante
Se aprueba la primera vacuna 
recombinante, producida
por expresión en levaduras del
antígeno de superficie del virus
de la hepatitis B (1986).
Fundamentos de la vacunación
El concepto de vacunación se funda en la inducción en el huésped, en forma activa, de una respuesta inmune de memoria que lo proteja de la enfermedad asociada a una infección posterior con un microorganismo patógeno. El/los antígeno/s capaces de inducir tal respuesta se llama/n antígeno/s protectivo/s, y la respuesta inducida por el/los, respuesta inmune protectiva.
Características de una respuesta inmune protectiva
	Dirigida hacia distintos antígenos del patógeno.
	Debe involucrar distintos mecanismos efectores, humorales y celulares.
	Debe existir un balance entre las actividades de los distintos mecanismos efectores.
	Debe ser cruzada.
	Debe ser duradera.
	Debe imponer una memoria.
	Debe proteger al huésped de la enfermedad asociada a la infección con el patógeno.
Condiciones que debe reunir una vacuna viral efectiva
	Inducción de una respuesta protectiva en el huésped vacunado.
	Segura: no debe provocar patología.
	No debe provocar efectos colaterales indeseables.
	Biológicamente estable.
	De bajo costo.
	De fácil administración.
Tipos de vacunas virales
					Virus inactivado
No contienen virus activo			 Proteínas
					Subunidades Péptidos
					 VLPs
Génicas
					Virus atenuado
Contienen virus activo
					Vectores virales replicativos
Vectores virales no replicativos
DNA
mRNA
Vacunas a virus inactivado
Fundamento: el antígeno inmunizante es la partícula del virus contra el cual se desea inmunizar al huésped, inactivada por tratamiento químico o físico (preferentemente químico, con formaldehido o compuestos relacionados). La inactivación implica la inhabilidad viral para replicarse, pero no debe comprometer su antigenicidad.
Ventajas y limitaciones de las vacunas virales inactivadas
Ventajas
	Seguridad.
	Se pueden usar en individuos inmunodeficientes.
	Buena respuesta de anticuerpos cuando se administran dosis repetidas.
Limitaciones
	Respuesta diferente a la natural: no balanceada, de menor magnitud, de corta duración, no cruzada.
	No induce respuesta en mucosas.
	Inducción pobre de CTLs.
	Requieren adyuvantes y readministración.
	Defectos de inactivación.
Vacunas a subunidades proteicas
Fundamento: el huésped es inmunizado con antígenos virales protectivos producidos in vitro en un sistema de expresión adecuado.
Ventajas:
	Seguridad.
	Posibilidad de producir antígeno en grandes cantidades.
	Accesibilidad a varios sistemas de expresión diferentes: bacterias, levaduras, células de insectos, células de mamíferos, plantas.
Limitaciones
	Antígenos protectivos identificados.
	Expresión eficiente: factibilidad económica.
	Purificación del inmunógeno: eliminación de proteínas y ácidos nucleicos contaminantes.
	Los procedimientos de separación y purificación deben conservar al inmunógeno en estado nativo.
	Necesidad de adyuvantes.
Vacunas a péptidos sintéticos
Fundamento: se inmuniza con péptido/s correspondientes a los epitopes inmunodominantes de la superficie viral, conjugados con una proteína transportadora y suministrados con adyuvante. Alternativamente, el péptido puede expresarse en la superficie de una partícula viral no infecciosa correspondiente a un virus no relacionado.
Ventajas
	Bajo costo.
	Seguridad.
Limitaciones
	No exponen epitopes conformacionales.
	Baja inmunogenicidad.
	Inmunidad de baja duración.
Vacunas a VLPs
Fundamento: las proteínas inmunogénicas virales, clonadas y expresadas en un sistema heterólogo, se autoensamblan en partículas similares a virus, carentes de ácido nucleico. 
 Ventajas
	Presentan epitopes conformacionales.
	Seguridad: no contienen ácido nucleico, no requieren inactivación.
	Buena inmunogenicidad.
Limitaciones
	Requerimiento de múltiples dosis.
doi: 10.1172/JCI85446
The Indian Journal of Medical Research 130(3):213-8
Vacunas génicas
Ventajas:
	Facilidad de producción a gran escala.
	Estabilidad.
	Posibilidad de modificar la secuencia con facilidad en el laboratorio.
	Procesamiento post-transcripcional.
	Inoculación con mezclas de plásmidos.
	Seguridad: el plásmido no replica ni codifica para otras proteínas diferentes al antígeno a expresar.
	No contiene proteínas (no genera reacciones adversas).
	Inducción de respuesta de CTLs.
Limitaciones:
	Integración potencial del plásmido en el genoma de las células huésped.
	Inducción de respuestas autoinmunes (anti-DNA).
	Inducción de tolerancia inmunológica.
Vacunas génicas a DNA
plásmido
Célula muscular
Gen antígeno
Célula muscular
expresa antígeno
Inducción de respuesta inmune
Vacunas génicas a mRNA
Vacunas virales sin virus activo
	Polio (Salk): virus inactivado
	Rabia: virus inactivado
	Influenza (TIV): virus inactivado
	Hepatitis A: virus inactivado
	Hepatitis B: VLP
	Papiloma: VLP
Vacunas a virus atenuados
Fundamento: consiste en inmunizar con un virus activo (capaz de replicarse), pero no virulento para el huésped que se desea vacunar.
Fuentes de virus atenuados:
	Pasaje repetido de un virus silvestre en huéspedes no habituales.
	Aislamiento de cepas naturalmente atenuadas.
	Virus derivados de otros huéspedes.
	Virus antigénicamente relacionados.
	Liberación de virus no atenuado en un sitio corporal específico.
	Atenuación molecular.
Ventajas y limitaciones de las vacunas a virus atenuados
Ventajas
	Respuesta “natural”: contra distintos antígenos estructurales y no estructurales; inducción de respuesta humoral y celular, sistémica y en mucosas, en forma balanceada.
	Efectividad.
	Duración.
	Bajo costo de producción y facilidad de administración.
	Diseminación entre contactos.
Limitaciones
	Pueden contener agentes infecciosos adventicios.
	Patología vacunal: reversión de la atenuación, pacientes con déficit inmunológico.
	Diseminación entre contactos.
	Inactivación durante el transporte, almacenamiento o uso.
Inmunización con vectores virales replicativos
Fundamento: el huésped es infectado con un virus capaz de replicarse, pero de nula o baja virulencia, cuyo genoma ha sido modificado para expresar uno o más antígenos del o los virus para los cuales se desea inmunizar al huésped.
Ejemplo: virus Vaccinia (Poxviridae)
Ventajas:
	Expresión antigénica sostenida.
	Buena inmunogenicidad.
	Posibilidad de expresión multiantigénica
Limitaciones
	Seguridad
	Antígenos protectivos identificados
Inmunización con vectores virales no replicativos
Fundamento: el huésped es infectado con una partícula viral incapaz de replicarse, que sirve de vehículo para el gen que se desea expresar para producir in situ uno o más antígenos, que inducirán una respuestainmune en el hospedero inoculado.
Ejemplo: adenovirus de chimpancé
Ventajas:
	Calidad del antígeno.
	Presentación antigénica.
	Posibilidad de expresión multiantigénica
	Plataforma polivalente
Limitaciones
	Expresión menos sostenida, en comparación con vectores replicativos
	Seguridad
	Antígenos protectivos identificados
https://doi.org/10.1038/mtm.2016.30
Vacunas con 
virus activo
	Polio: Sabin
	Paperas
	Sarampión
	Rubeóla
	Varicela
	Rotavirus
	Fiebre amarilla
Alternativas para el desarrollo de vacunas anti SARS-CoV-2
DOI:https://doi.org/10.1016/j.jceh.2020.06.003