F 1 Teoría trasplantes

Vista previa del material en texto

TRASPLANTES
Trasplante de células precursoras hematopoyéticas (TCPH)
El TCPH, consiste en la infusión de precursores hematopoyéticos a un receptor que ha sido previamente acondicionado para recibir el injerto y constituye una terapéutica útil, en ocasiones única, para una gran variedad de enfermedades hematológicas y no hematológicas.
Clasificación de trasplante
Según donante e intensidad de respuesta aloinmune:
	Tipo de donante
	Definición
	mHAg
	HLA
	Autogénico
	El paciente es su propio donante
	-
	-
	Singénico
	Gemelos univitelinos idénticos
	-
	-
	Alogénico
	HLA genotipo idéntico
	+
	-
	
	HLA fenotipo idéntico
	
	Relacionado
	+
	+/-
	
	No relacionado
	+++
	+/-
	
	HLA no idéntico
	
	Relacionado
	+
	++
	
	No relacionado
	+++
	+++
	mHAg: Antígenos menores de histocompatibilidad. HLA: Antígenos mayores de histocompatibilidad.
	
Según acondicionamiento:
· Mieloablativo: Quimioterapia de alta intensidad, ablativo con la linfo-hematopoyesis (destruye células mieloides diferentes a los glóbulos rojos y las plaquetas). Es letal de no mediar infusión de precursores hematopoyéticos extremos.
· Intensidad reducida: Quimioterapia con fines inmunomoduladores. Su objetivo es lograr el prendimiento del injerto. Permite recuperación autogénica de no mediar infusión de precursores hematopoyéticos.
Según procedencia de los precursores hematopoyéticos:
	· MO.
	· SP.
	· Cordón.
	
	
	
Pasos para decidir la realización de un TCPH
A. Selección del receptor.
B. Estudio de la pareja donante-receptor: Compatibilidad HLA y otros estudios necesarios pretrasplante.
C. Determinar el tipo de trasplante y la fuente de CPH.
D. Determinar el régimen de acondicionamiento a utilizar.
E. Ejecución del trasplante.
F. Seguimiento del paciente trasplantado.
Indicaciones del TCPH
Está indicado en dos situaciones fundamentales:
· Cuando el paciente tiene una enfermedad que afecta la MO y es curable por medio de la sustitución total de esta por otra sana o por la obtención de una quimera mixta, en el caso de los trasplantes no mieloablativos.
· En las afecciones en las que la toxicidad medular es un factor limítrofe para un tratamiento intensivo.
Como ejemplo de entidades en las que se utiliza esta variedad terapéutica tenemos las siguientes:
· Neoplasias hematológicas: LMC, LA, síndromes mieloproliferativos, enfermedad de Hodgkin y linfomas no hodgkinianos, LLC y otras enfermedades linfoproliferativas crónicas, mieloma múltiple, etc.
· Enfermedades congénitas no malignas: Hemopatías, talasemias, drepanocitosis, síndrome de Wiskitt-Aldrich y anemia de Fanconi. Otras enfermedades congénitas que afectan la MO: Enfermedad de Gaucher, osteopetrosis, mucopolisacaridosis y diversos trastornos lisosómicos. Enfermedades que requieren un tratamiento antineoplásico intensivo. Se incluyen la mayoría de los tumores sólidos, para cuyo tratamiento deban emplearse dosis de quimioterapia mortales por su efecto mielosupresor.
TIPOS DE TRASPLANTE
Trasplante alogénico
Efectuado entre individuos de una misma especie. El procedimiento implica la infusión de CPH de un donante sano a un paciente que se ha sometido a un tratamiento de acondicionamiento, administrado previamente, con el fin de erradicar las células neoplásicas y la capacidad de respuesta inmune del receptor, para evitar un rechazo del injerto una vez infundido. La principal limitación para la realización de este tipo de trasplante es la disponibilidad de un donante familiar HLA compatible. Sin embargo, los avances obtenidos en los últimos años en el campo de la inmunología y la biología molecular, así como la creación de registros de donantes de médula y bancos de sangre de cordón, han permitido ampliar las posibilidades de encontrar donantes histocompatibles no relacionados para los pacientes que lo requieren.
A pesar de que la pareja donante-receptor sea idéntica para el sistema HLA, existen mHAg, lo que provoca que en este trasplante exista una doble barrera inmunológica, y puede ocurrir que:
· El receptor rechace las células infundidas (rechazo del injerto).
· Las células inmunocompetentes infundidas pueden reconocer como extrañas las células del receptor, lo que se conoce como enfermedad injerto contra huésped (EICH).
	Ventajas
	Desventajas
	Se trasplantan CPH sanas.
Efecto injerto contra tumor.
	Restringido a una minoría.
Posibilidad de EICH.
Mayor rechazo.
Necesidad de inmunosupresión más severa.
	
	
Este tipo de trasplante comprende las siguientes variantes:
· Hermanos HLA-idénticos: La posibilidad teórica de disponer de un hermano HLA idéntico es del 25%. Es el tipo de donante ideal. Actualmente la mayoría de los trasplantes alogénicos se hacen con este tipo de donante.
· Familiares parcialmente compatibles: El trasplante haploidéntico de un familiar es una opción, y la ventaja más significativa de este trasplante es la mayor disponibilidad, por lo que un donante está disponible en el 90% de las veces y la demora para el proceder puede reducirse. La mayor desventaja es el aumento del riesgo y severidad de la EICH aguda y crónica, y aunque la depleción de LT puede disminuir esta complicación, no se han obtenido resultados totalmente satisfactorios con este proceder.
· No familiares, total o parcialmente compatibles: El 25 % de los trasplantes alogénicos son este tipo. A pesar de la cantidad de donantes disponibles en el registro internacional, es difícil encontrar uno para muchos pacientes, particularmente para las minorías étnicas y raciales.
Trasplante alogénico no relacionados
Sin dudas, el trasplante no relacionado es más difícil y costoso que el trasplante de donantes compatibles, y el riesgo de complicaciones postrasplante es más alto. La EICH aguda se mantiene como una de las complicaciones inmunológicas más frecuentes después del TCPH y se produce en el 75% en pacientes sometidos a este tipo de trasplante.
Para seleccionar un donante no relacionado, se deben tener presentes algunas premisas:
· Estudio de clase I (A,B,C) y clase II DRß1 y DQß1, por técnicas moleculares.
· Utilización de donantes con una sola disparidad molecular en clase I o clase II (serología A y B y molecular DRß1).
· Si sólo se identifica un donante que cumpla los criterios clásicos, pero no los de identidad molecular completa, habrá que valorar la edad del receptor y la urgencia del trasplante para decidir si se utiliza ese donante o se prosigue la búsqueda de otro más adecuado.
· No está bien definido si es más relevante la disparidad de clase I o de clase II, aunque algunos autores plantean que las diferencias del locus A, son las que se asocian con mayor mortalidad.
	Ventajas
	Desventajas
	Amplía la posibilidad de donantes.
Mayor efecto injerto contra leucemia
	Riesgo aumentado de fallo del injerto (5-10%).
Aumento de la frecuencia y severidad de la EICH (80%).
Mayor frecuencia de infecciones.
Tiempo de demora en la búsqueda del donante.
Alta toxicidad del régimen de acondicionamiento.
Riesgo de infecciones fatales y de trastornos linfoproliferativos.
Reconstitución inmune demorada o incompleta.
	
	
Transplante singénico o isogénico
En este caso, el donante y el receptor son gemelos homocigotos y, por lo tanto, no existen entre ellos diferencias genéticas ni inmunológicas.
	Ventajas
	Desventajas
	Poca o ninguna posibilidad de EICH.
No necesita inmunosupresión.
	No hay efecto injerto contra tumor.
Mayor posibilidad de recaídas.
	
	
Transplante autólogo o autotrasplante de MO
Este tipo de trasplante consiste en obtener CPH del propio paciente, conservarlas y reinfundirlas, después de administrar dosis de quimioterapia y/o radioterapia ablativa. Aunque su uso comenzó más tardíamente, en la actualidad es el tipo de trasplante más utilizado. 
Sus diferencias con el trasplante alogénico:
	Ventajas
	Desventajas
	No requiere la búsqueda de un donante. 
Menor toxicidad relacionada con el proceder. 
Se puede realizar a pacientes de mayor edad (60 - 65 años). 
No existen las complicaciones indeseables de EICH. 
Permite la realización de consolidación en los tumores sólidos, en el momentoen que la masa tumoral es menor. 
Se necesita un número menor de células para la reconstrucción medular que en el trasplante alogénico. 
Es una opción en pacientes que por diferentes causas no pueden recibir un trasplante alogénico.
	Las células recolectadas pueden tener una calidad deficiente. 
Existe el riesgo de contaminación con células tumorales, aunque es menor con el uso de SP. 
Mayor frecuencia de fallo en la recuperación medular debido a defectos en el microambiente medular, influido por la enfermedad de base y/o los tratamientos previos. 
Aumento del porcentaje de recaída por enfermedad mínima residual y no existencia de efecto injerto contra leucemia.
	
	
Fuente de células hematopoyéticas
Médula ósea
Fue la primera fuente utilizada. Las CPH se obtienen por aspiración medular.
La mayoría de los equipos siguen la técnica de Thomas. Al donante (o al paciente en el caso de un autotrasplante), se le administra en el quirófano anestesia general o raquídea y se practican entre 100 y 200 punciones aspirativas en las crestas ilíacas, con las que se obtienen en el adulto normal entre 800 y 1200 mL de sangre medular con un contenido de entre 1,5 y 3,5.108 células/kg del receptor. En el niño se debe obtener una muestra de 10-20 mL/kg del receptor.
A medida que se extrae la médula se deposita en un medio heparinizado para al final, pasarla a través de filtros de 200 a 300 nm de luz. De esta forma, los grumos medulares se convierten en suspensiones celulares y se eliminan las esquirlas óseas. En el trasplante MO alogénico esta sangre medular se transfunde 24 h después de finalizado el régimen de acondicionamiento por vía intravenosa.
Las células progenitoras hematopoyéticas son capaces de llegar o regresar a la médula en un día. Las moléculas de adhesión, tales como VLA-4 y otras, son importantes en el anidamiento celular.
Sangre periférica
Los factores de crecimiento hematopoyéticos causan una liberación transitoria de CPH en la SP, un número suficiente se recolecta por leucoféresis y se logra un implante rápido y mantenido después de la infusión.
Las células pueden ser recolectadas después de la utilización de varios métodos como el uso de quimioterapia, de factor estimulador de colonias o de ambos, así como de una combinación de factor estimulador de colonias, o el uso de estos factores de forma secuencial. Para el trasplante alogénico de SP exclusivamente se emplean los factores estimulantes de colonias para la movilización de las células del donante, ya que se trata de un individuo sano y éticamente no es aceptable el uso de quimioterapia.
Por lo general después del 4-5° día de la movilización, las células se recolectan con una máquina separadora, con la que se obtienen las células mononucleares, y se reinfunden al donante los otros componentes de la sangre.
Problemas de la transfusión de CPH a partir de SP: El empleo de esta fuente celular tiene problemas éticos derivados del uso de factores estimulantes de colonias en donantes sanos para la movilización celular, ya que persiste la duda de si se puede lograr o no una permanente reproducción de las células hematopoyéticas. El otro problema ético está relacionado con la posibilidad de alto riesgo de EICH, causado por el mayor contenido de células T.
La administración de factores estimulantes de colonias, causa la mayoría de los síntomas en el donante, como dolor lumbar, óseo y muscular, cefalea, hipotensión, malestar general, somnolencia, pérdida de apetito, erupción, náuseas, fiebre, retención de líquidos, etc.
Se han descrito casos de parada cardíaca e infarto del miocardio durante la aféresis en donantes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares. Otras complicaciones incluyen aumento de tamaño del bazo y ruptura esplénica, así como signos de hematopoyesis extramedular. También se puede presentar epiescleritis e iritis. El sangramiento por trombocitopenia producido después de la administración del G-CSF en pacientes que comienzan con un número de plaquetas bajo, es debido al aumento de la agregación plaquetaria.
	Ventajas
	Desventajas
	No hay necesidad de empleo de quirófano y se evitan todos los riesgos que esto conlleva. 
Obtención de un mayor número de células hematopoyéticas. 
Rápida recuperación hematológica después del implante. 
Menor posibilidad de obtención de células malignas. 
Disminución del riesgo de infección del material recolectado. 
Se pueden obtener células hematopoyéticas en situaciones en las que se dificulta su extracción de la médula ósea (mielofibrosis, irradiación pélvica, etc.)
	Mayor posibilidad de desarrollar EICH dado el mayor contenido de células T. 
Necesidad del uso de factores estimuladores hematopoyéticos en personas sanas.
	
	
Cordón umbilical (CU)
Las células del CU tienen características de crecimiento, capaces de producir una repoblación a largo plazo de células hematopoyéticas.
El CU de recién nacidos tanto a término como pretérminos, contiene un número determinado de progenitores hematopoyéticos inmaduros y comprometidos, capaces de producir el implante en niños y adultos. Su eficacia en estos últimos se está por probar, ya que el número de células es muy pequeño para proveer un implante duradero.
Es la tercera fuente de células para trasplante en adultos y la segunda en niños. Se ha empleado en enfermedades genéticas y malignas y se ha utilizado en pacientes con compatibilidad total o parcial, familiares y no familiares.
Métodos de recolección:
1. Previo alumbramiento (colección in-útero). Se realiza mediante la punción y aspiración de la vena umbilical.
2. Después del alumbramiento (colección ex-útero). Se cuelga la placenta y se utilizan los mismos métodos que en la colección in-útero, o se secciona el cordón umbilical cerca de la placenta y se cateterizan la arteria y la vena umbilical. Se determina el volumen, se realizan recuentos celulares, células totales, mononucleares, CD34, unidades formadoras de colonias granulo-monocíticas (GM-CFU), tipaje HLA, grupo sanguíneo y factor, serologías virales y cultivos para bacterias y hongos.
Una unidad se sangre del cordón se considera apta para el trasplante cuando presenta las condiciones siguientes:
	BIOQUÍMICA CLÍNICA Y CUANTITATIVA I
	2018
· 
9
· Volumen: 100 mL (40-250 mL).
· Recuentos de leucocitos: 10.108.
· Recuentos de CD34+: 3.106.
· Recuentos de GM-CFU: 5.105.
Se sabe que las células progenitoras del CU poseen una expansión ex vivo mayor que las células de la MO cuando son estimuladas con factores de crecimiento. La expansión de las células CD34+ del CU durante 14 días con IL-11 y G-CSF, es significativamente mayor que la realizada en células de la MO.
	Ventajas
	Desventajas
	No riesgo para el donante. 
Menor posibilidad de transmisión de infecciones. 
Disminución de la frecuencia y severidad de EICH. 
Mayor posibilidad de crear un banco de células. 
Aumenta la posibilidad de incluir grupos minoritarios. 
Menor tiempo de búsqueda de donante. 
Utilización en accidentes nucleares. 
Uso para el trasplante de genes. 
Expansión ex vivo. 
Posibilidad de combinar varios donantes. 
Posibilidad de utilizar donantes no totalmente compatibles.
	Escaso número de células. 
Poca factibilidad en adultos o pacientes de gran peso. 
Se desconoce si tiene un efecto injerto contra leucemia efectivo. 
Recuperación hematopoyética más lenta. 
Imposibilidad de una segunda donación en caso de fallo del implante. 
Posibilidad de trasmisión de enfermedades genéticas no reconocibles en el momento del nacimiento.
	
	
Conservación
Después de la obtención de las CPH, estas se mantienen en refrigeración hasta su posterior infusión.
· 4°C si es por un tiempo menor de 48 h, ya que la viabilidad desciende un 5% en 24 h, y del 50 al 70% en 7 días.
· -80°C si se va a utilizar antes de 6 meses. Después de este tiempo debe ser a una temperatura de -196°C en nitrógeno líquido y pueden mantener la capacidad de producir un adecuado implante hasta 10 años después.
La criopreservación es un factor importante para los trasplantes autólogos En el caso de los trasplantesalogénicos no es necesaria.
En ocasiones es necesario actuar sobre la muestra obtenida antes de administrarla al paciente. En la selección de las células a infundir puede haber eliminación de las células malignas (selección negativa) u obtención de células CD34+ (selección positiva).
También se puede lograr una proliferación de células diana específicas, tales como células progenitoras o dendríticas y depleción de LT, entre otros procederes.
En general, después de la recolección, las células pueden ser sometidas a los procesos siguientes:
· Depleción de granulocitos por centrifugación.
· Depleción de las células tumorales por técnicas de purga.
· Depleción de las células T para disminuir el riesgo de EICH en el trasplante alogénico no alogénico.
· Aplicación de Ac monoclonales.
· Cultivo junto con citocinas para lograr un crecimiento ex vivo.
· En caso de incompatibilidad eritrocitaria se debe reducir el hematócrito y/o el volumen plasmático.
· Para ahorrar espacio de almacenamiento, se realizan técnicas de separación por densidad física, utilizando dispositivos de procesamiento mecánico u otras técnicas.
En el trasplante alogénico, el tratamiento más frecuente, consiste en la depleción de los LT, con la finalidad de prevenir la EICH. Este procedimiento se acompaña de un aumento en el número de los fallos del implante, de recidivas leucémicas por un menor efecto injerto contra leucemia y un retraso en la reconstitución inmunológica.
En los trasplantes autólogos, el tratamiento ex vivo tiene como objeto eliminar la celularidad neoplásica residual que pueda existir, que es la mayor limitación de este tipo de trasplante. Se separan las células normales de las malignas existentes en el inóculo, sin provocar un daño sustancial de las CPH y así no afectar la potencialidad de un injerto exitoso.
Selección positiva: Esta técnica está basada en la presencia de Ag de superficie expresados por los PH y requiere la inmunoselección de la CP mediante el uso de Ag de superficie como el CD34.
Selección negativa: Se basa en técnicas que depletan las células tumorales en una mayor cuantía que a las células normales. Esto incluye el uso de agentes farmacológicos tales como la mafosfamida (ASTA-Z), la 4-hidroperoxiciclofosfamida (4HC), la mostaza nitrogenada y el VP-16. Estas drogas tienen un respeto relativo a las CPH no comprometidas, pero destruyen las células leucémicas.
TRASPLANTE RENAL
El trasplante renal es uno de los tratamientos de reemplazo de la función renal. Se les efectúa a los pacientes que padecen una insuficiencia renal crónica terminal (irreversible). Los trasplantes renales pueden realizarse con un riñón de donante cadavérico o de un donante vivo relacionado.
Supervivencia del injerto: 90% tras el primer año de trasplante renal. Al cabo de 20 años el 20% de los injertos son todavía funcionantes.
	Criterios de validación de donantes cadavéricos
	Contraindicaciones absolutas
	Contraindicaciones relativas
	VIH+ o factores de riesgo para VIH.
Neoplasia actual o reciente.
Hipertension grave con afectación visceral.
Sepsis con fallo hemodinámico.
Isquemia caliente prolongada.
Arteriosclerosis grave y generalizada.
	Desconocimiento de antecedentes personales.
Edad < 3 años o > 70 años.
Isquemia fría prolongada.
Hipertensión arterial moderada.
Ac VHC+.
AgHBs+.
	Criterios de inclusión para trasplante (selección del receptor)
	Infección por VIH.
Neoplasia.
Arteriosclerosis grave y generalizada.
Psicosis grave.
Afección multiorgánica descontrolada.
	Edad del paciente: Los pacientes de más de 60 años presentan mayor morbimortalidad. El fracaso del trasplante se asocia más a muerte del paciente que del injerto.
Diabetes: Depende de la existencia o no de enfermedad vascular grave.
Enfermedad cariovascular ateriosclerótica: Especialmente coronaria ya que es causa del 50% de los fallecimientos postransplante.
Hepatopatía crónica avanzada: Suele agravarse por el tratamiento inmunosupresor.
Anomalías de la vía urinaria.
Tumores malignos previos.
Enfermedad de base.
Selección definitiva del receptor
· Absolutamente necesarios: Compatibilidad de grupo sanguíneo ABO y la prueba cruzada negativa (Ac IgG contra los linfocitos del donante).
· Aspectos importantes: La mejor compatibilidad HLA-DR, la menor diferencia entre la edad del donante y del receptor y la adecuación de la masa renal entre donante y receptor.
Los pacientes hiperinmunizados tienen prioridad para el trasplante, teniendo en cuenta la dificultad para lograr una prueba cruzada negativa.
Rechazo del injerto renal
Hiperagudo: En las primeras 24-48 h después del trasplante.
· Causa: Ac citotóxicos circulantes preformados.
· Histología: Vasculitis aguda necrosante, con microtrombosis y necrosis cortical.
· Debe sospecharse en casos de anuria brusca a las pocas horas del trasplante.
· Tratamiento: Trasplantectomía.
· Si no se adopta esta conducta o el diagnóstico es tardío, aparecen fiebre elevada, elevación de la LD sérica, mal estado general e, incluso, coagulación intravascular.
Agudo: A partir del 4° día del trasplante y, sobre todo, durante el primer trimestre, aunque puede presentarse incluso al cabo de años del trasplante.
· Causa: Incremento en la expresión de Ag MHC clase I y II en los injertos inflamados y de la activación de los LT. La mayor parte del infiltrado temprano son LT citotóxicos para Ag MHC clase I del donante. Aunque es poco probable que los LTh intervengan en forma directa en la destrucción del injerto, éstas células originan la producción de linfocinas (fundamentalmente IL-2 e interferón-) que estimula el reclutamiento de otras células, en especial macrófagos, que extienden el proceso inflamatorio.
· Incidencia: 15-60%.
· Manifestaciones: Fiebre, deterioro de la función renal, oliguria, retención hidrosalina, ganancia de peso, proteinuria, hipertensión arterial y aumento del tamaño y de la consistencia del injerto.
· Ecografía: Aumento del tamaño renal y edema de pirámides.
· Diagnóstico definitivo: Biopsia renal.
Crónico: Meses o años después del trasplante renal.
· Es la principal causa de fracaso del injerto a largo plazo.
· Inicialmente puede manifestarse sólo por un deterioro gradual de la función renal, hipertensión arterial y escasa proteinuria.
· Rechazo vascular crónico: Endarteritis fibrosa, glomérulos isquémicos y fibrosis intersticial.
· En otros casos aparecen hipertensión arterial, empeoramiento progresivo de la función renal, proteinuria elevada, incluso de rango nefrótico, y microhematuria.
· Glomerulopatía del trasplante: Engrosamiento y reduplicación de la membrana basal glomerular, proliferación mesangial y esclerosis glomerular.
· No existe actualmente un tratamiento eficaz del rechazo crónico.
Estas observaciones concomitantes con la presencia de depósitos de complejos inmunitarios que se presume contienen Ag de clase I solubles del donante.
Técnicas moleculares de tipificación HLA
Se detallan distintas técnicas con diferente resolución. Por ejemplo si el donante y receptor son familiares no se requieren estudios de alta resolución. También depende de la velocidad con la que se necesita el resultado, por lo tanto cuanto menos relacionados están los individuos, más complejo debe ser el análisis y con mayor resolución.