Teoría 5 3 Hemostasia y coagulación III

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HEMOSTASIA Y COAGULACIÓN III
Coagulación intravascular diseminada (CID)
Coagulopatía de consumo que consiste en la generación extensa de trombina en la sangre circulante con el consiguiente consumo de factores de coagulación y plaquetas, posible obstrucción de la microcirculación y activación secundaria de la fibrinólisis. El consumo de factores de coagulación y plaquetas conduce a la aparición de hemorragias y las trombosis obstructivas de la microcirculación a necrosis y disfunciones orgánicas.
Características
· Asociada siempre a una serie de fenómenos patológicos (secundaria).
· Activación difusa de la coagulación y del sistema fibrinolítico endógeno.
· Coagulopatía por consumo (hemorragias).
· Estado trombohemorrágico cuyas manifestaciones clínicas pueden derivarse tanto de fenómenos hemorrágicos como trombóticos.
· Daño en múltiples órganos que puede conducir a la muerte.
Entidades asociadas:
· Infecciones y sepsis: Principal causa, 25-50% de los pacientes sépticos.
· Daño orgánico: Pancreatitis aguda grave, grandes quemaduras.
· Eventos obstétricos: Hipertensivos, abruptio placentae (desprendimiento de placenta), embolia de líquido amniótico, feto muerto retenido.
· Alteraciones vasculares: Grandes aneurismas, grandes hemangiomas.
· Inmunes y tóxicos: Transfusión ABO incompatible, anfetaminas, ponzoñas (sustancia venenosa o nociva para la salud).
· Neoplasias: Hematológicas (especialmente M3), próstata, páncreas.
Fisiopatología
1) Activación de la coagulación: El factor tisular (FT) producido por las células lesionadas, los macrófagos o las células neoplásicas estimula la activación del FVII (vía extrínseca), y esto conduce a la producción de trombina.
2) Generación de trombina: La trombina induce agregación de las plaquetas y convierte el fibrinógeno en fibrina. Responsable directa de la aparición de trombos difusos en la circulación.
3) Disminución de anticoagulantes fisiológicos: Antitrombina (AT) especialmente, sistema de proteína C.
4) Estímulo de la fibrinólisis: La plasmina, efector principal, tiene la capacidad de destruir los complejos de fibrina que se depositan en la circulación con formación de dímero D (fácil de medir y fiel reflejo de la activación fibrinolítica).
5) Activación de la respuesta inflamatoria: La inflamación que inicialmente se presenta asociada al proceso patológico subyacente se ve favorecida por la estimulación secundaria del sistema del complemento y de los productos que se producen tras la aparición en la sangre de neoantígenos como el dímero D.
Aunque la formación de trombina pueda ser debida a una liberación de sustancias coagulantes a partir de los tejidos, la causa principal de su formación se debe a la síntesis y expresión del FT por parte de los monocitos y probablemente de las células endoteliales inducida por la IL-6.
La AT es degradada por la elastasa liberada por los neutrófilos activados, esta causa es también aplicable a la disminución de la proteína C activada (PCA). La trombomodulina (TM) es reducida por acción de las citocinas, existe además una disminución de la proteína S (no inhibición de los factores VIIIa y Va).
Respuesta inicial de la fibrinólisis, con liberación del activador tisular del plasminógeno (t-PA), rápidamente es superada por la presencia del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) efecto mediado por el interferón y el TNF-α.
Diagnóstico biológico
No existe una única prueba que asegure el diagnóstico, sino que hay que emplear una combinación de test.
· Descenso de la cifra de PLT.
· Prolongación de TP, APTT y TT.
· Descenso del fibrinógeno y otros factores como V, VIII y protrombina.
· Aumento de dímero D.
Fibrinólisis 
Proceso que evita que los coágulos de sangre crezcan y se vuelvan problemáticos. Este proceso puede ser de dos tipos, primaria o secundaria. El tipo primario es un proceso normal del cuerpo, mientras que la fibrinólisis secundaria es la descomposición de los coágulos debido a un medicamento, un trastorno clínico o alguna otra causa.
Fibrinólisis primaria
· Activación directa del plasminógeno (rara).
· Fibrinogenólisis.
Se activa en:
· Cirugías.
· Fibrinolisis terapeútica.
· Déficit congénito de antiplasmina y PAI-1.
· Hepatopatías.
· Neoplasias.
· Picaduras de serpiente.
Diagnóstico:
· Ausencia de dímeros D.
· Presencia de PDF.
· Plaquetas normales.
TROMBOSIS
Es la formación de un trombo o coágulo en el interior del sistema vascular (arterial, venosos o en la microcirculación) que lleva a la oclusión de los vasos originando distintos síntomas y enfermedades.
	Factores de riesgo trombótico
	Factores modificables
	Edad avanzada
Antecedentes familiares
Neoplasias
Insuficiencia venosa
Trombofilia congénita
	Cirugía
Traumatismos
Infecciones
Quemaduras
Embarazo
Inmovilizacion
Obesidad
	
	
Tríada de Virchow: Corresponde a los tres factores que se le puede atribuir la formación de un trombo, como reducción de la velocidad de flujo (estasis venoso), alteración de los componentes de la sangre (hipercoagulabilidad) y cambios en la pared de los vasos (lesión endotelial).
Trombofilia
Desorden del mecanismo hemostático donde se demuestra una predisposición anormal a la trombosis, debido a anormalidades en el sistema de la coagulación. Puede manifestarse como un evento tromboembólico espontáneo o de una severidad desproporcionada al estímulo, en el territorio venoso y ocasionalmente arterial, con una tendencia variable a la recurrencia.
La presencia de este factor predisponente no implica necesariamente la aparición de un evento trombótico. La enfermedad trombótica es multifactorial como resultado de la conjunción de varios factores, genéticos, ambientales y de condiciones adquiridas que determinan la expresión clínica individual.
Factores genéticos causales de trombofilia:
A) Trombofilia congénita
Causas más frecuentes:
· Polimorfismos en factor V de Leiden (corresponde a una resistencia a la proteína C por parte del factor V), protrombina (G20210A, 5'UTR).
· Hiperhomocisteinemia.
· Déficit de AT, proteína C y S.
· Aumento de FVIII, disfibrinogenemia.
Resistencia a PCA
La PCA (con la proteína S como un cofactor) degrada FVa y FVIIIa. La resistencia a PCA es la incapacidad de la proteína C para escindir FVa o FVIII, que permite una mayor duración de la generación de trombina y puede conducir a un estado hipercoagulable. La más conocida y la forma hereditaria más común es el factor V Leiden.
Factor V: Glicoproteína de 2196 aminoácidos. La PCA actúa en las posiciones 306, 506 y 679 del FVa para inactivarlo. La alteración genética más frecuente es la sustitución de A por G, en el nucleótido 1691 del FV (G1691A), la proteína resultante de este cambio se conoce como factor V Leiden.
Esta mutación determina que la inactivación del FVa, por la PCA, sea mucho más lenta. Es de tipo autosómica dominante, los heterocigotos tienen 5-10 veces más riesgo de sufrir un episodio de trombosis venosa que la población general, y los homocigotos tienen 91 veces más riesgo.
Frecuencia de la resistencia a PCA: 3-6% en población sana y hasta en un 20% de la población que ha presentado un evento tromboembólico. Prevalencia en la población argentina	2,9%. Es la causa más frecuente de trombosis venosa en el embarazo, pero su potencia trombogénica es moderada.
Laboratorio: Detección de la mutación por biología molecular.
Mutación del gen de protrombina (FII)
La mutación del gen de protrombina con cambio de G por A en el nucleótido 20210 (G20210A) es la más frecuente y se denomina protrombina 20210.
Genera elevación de la protrombina circulante (actividad > 130%), que promueve generación de trombina e impide la inactivación del FVa por la proteína C. Esta mutación se presenta en 2-5% de la población general y en un 16% de la población con antecedentes tromboembólicos.
Laboratorio: Detección de la mutación por biología molecular.
Hiperhomocisteinemia (HHC)
La homocisteína es un aminoácido intermediario en el metabolismo de la metionina. El mecanismo trombótico mediante el cual la HHC causa daño, no es completamente conocido, sin embargose sabe que causa daño vascular al interferir con el metabolismo oxidativo endotelial, aumenta la producción de TXA2, favorece agregación plaquetaria, antagoniza acción del óxido nítrico, inhibe acción de proteína C y TM, y activa FXII.
Laboratorio: HPLC, cromatografía de gases (GC).
Déficit de proteína C
Glicoproteína de síntesis hepática, dependiente de vitamina K, precursor de PCA que modula la generación de trombina al inactivar FVa y FVIIIa. Al menos 161 mutaciones. Herencia autosómica dominante. Presentación homocigota muy rara y se asocia a graves eventos trombóticos de aparición neonatal (púrpura fulminante).
Hay dos tipos de déficit de proteína C, el tipo I, más común, es producto de la síntesis reducida de la proteína C, la cual es funcionalmente normal, pero se encuentra en concentraciones bajas. El tipo II, es caracterizado por la síntesis de una proteína C no funcional. La frecuencia de déficit de proteína C es de 0,2-0,4% en población general y de 3 a 5% en pacientes con antecedentes trombóticos.
Laboratorio: Sustratos cromogénicos (funcional).
Déficit de proteína S
Glicoproteína plasmática, dependiente de vitamina K, producida por hígado, endotelio, megacariocitos y células de Leydig. Proteína C inactiva FVa y FVIIIa en presencia de proteína S libre y fosfolípidos. Además la proteína S libre tiene acción anticoagulante al inhibir el complejo protrombinasa y la conversión de FX a FXa.
Al menos 131 mutaciones, de herencia autosómica dominante. Existen tres tipos de déficit de proteína S.
	· Tipo I:
	· Tipo II:
	· Tipo III:
	Nivel bajo de proteína S libre y total.
	Nivel normal, pero no funcional.
	Nivel normal total, pero disminución de la concentración de proteína S libre.
	
	
	
La frecuencia de este déficit es de 0,1% en la población general y de 1 a 4% en población con antecedentes trombóticos.
Laboratorio: Proteína S inmunológica libre.
Déficit de AT III
Glucoproteína de síntesis hepática, principal inhibidor de la trombina y de los factores X, IX, XI mediante la formación de un complejo irreversible.
Más de 127 mutaciones, herencia autosómica dominante, su presencia en forma homocigota es incompatible con la vida, a menos que corresponda al tipo II de déficit y esté comprometido el sitio de unión a heparina, en el cual la susceptibilidad de trombosis venosa es indistinguible de las personas con déficit heterocigoto de antitrombina.
Tipo I, niveles plasmáticos bajos pero con proteína normofuncionante, y tipo II, niveles plasmáticos normales con proteína disfuncional.
Prevalencia baja en la población general y cerca del 1% en pacientes con antecedentes de eventos trombóticos, sin embargo, es la trombofilia hereditaria con mayor potencia trombogénica.
Laboratorio: Sustratos cromogénicos (funcional).
¿A quién realizar estudios de trombofilias?
A todo sujeto con episodio de trombosis confirmado (descartando cáncer) siempre que se cumpla las siguientes condiciones:
· Historia familiar de trombosis.
· Debut a edad temprana.
· Trombosis en sitios inusuales.
Recomendaciones para estudios de trombofilias congénitas
1. Utilización de ensayos funcionales para AT y proteína C, los cuales detectarán todos los tipos de deficiencia.
2. Métodos inmunológicos para proteína S libre.
3. Si el test de resistencia a PCA se utilizara para determinar el factor V Leiden, se deberá realizar el ensayo modificado (dilución de la muestra del paciente en plasma deficiente de FV).
4. El factor V Leiden se debe confirmar con el estudio genético.
5. Confirmar con una segunda determinación los resultados disminuidos de AT, proteína C y S.
6. Riguroso control de calidad interno, y participación de un control de calidad externo.
7. No realizar los estudios durante el período agudo de trombosis ni mientras el paciente se halle bajo tratamiento con anticoagulantes orales.
· Evento agudo: Se producen falsas disminuciones de proteína C y S.
· Anticoagulantes: 
· Heparina: Disminución de AT y proteína C.
· Anticoagulantes orales dicumarínicos: Disminución de proteína C y S.
8. Tener en cuenta las limitaciones de los test en ciertas situaciones clínicas como embarazo e ingesta de anticonceptivos orales.
9. Con respecto al tromboelastograma (TEG), existen algunos estudios que hablan de su utilidad como información de riesgo trombótico.
B) Trombofilia adquirida
Síndrome antifosfolipídico (SAF)
Es un cuadro de hipercoagulabilidad, que se caracteriza por una mayor susceptibilidad a la formación de coágulos intravasculares (trombosis), tanto en arterias como en venas, y también por complicaciones obstétricas tales como abortos espontáneos, muerte fetal o preeclampsia severa.
SAF primario: En ausencia de enfermedad autoinmune.
SAF secundario: En presencia de LES principalmente, tambien en artritis reumatoidea y otras enfermedades autoinmunes.
Deben reunirse al menos uno de los criterios clínicos y uno de los criterios de laboratorio para el diagnóstico.
	Trombofilias de alto riesgo
	Trombofilias de bajo riesgo
	SAF
Deficiencia de AT
Deficiencia de proteína C y S
Factor V Leiden homocigota
PT (FII) 20210 homocigota
Dobles heterocigotas (factor V Leiden/PT 20210 y otras trombofilias combinadas).
	Factor V Leiden heterocigota
Protrombina 20210 heterocigota
Resistencia a PCA adquirida
HHC
	
	
Terapia antitrombótica
Antiagregantes plaquetarios
· Acido acetilsalicílico: Bloquea la síntesis de TXA2 y esto evita que pasen al plasma sustancias contenidas en los gránulos plaquetarios.
· Dipirimadol: Vasodilatador y se suele usar asociado al ácido acetilsalicílico o a otros anticoagulantes orales, especialmente en prótesis (válvulas cardíacas) o injertos no biológicos. Inhibe la agregación plaquetaria, por acumulación de AMPc (bloqueo de la fosfodiesterasa).
· Ticlopidina y Clopidogrel: Inhiben la agregación inducida por ADP.
· Inhibidores de la GPIIb-IIIa: Ac monoclonales contra el receptor o péptidos naturales (disintegrinas) capaces de competir con el fibrinógeno y con el FvW por el receptor.
Anticoagulantes
	Vías de administración
	Parenteral
	Oral
	Acción directa
	Acción a través de la AT
	Acción directa
	Acción indirecta
	Trombina
	Trombina y FXa
	FXa
	Trombina
	FXa
	Anti vitamina K
	Hirudina
Bivalirudina
Argotroban
	Heparina
HBPM
	Fondaparinux
Idraparinux
Idrabiotaparinux
Otamixaban
	Etexilato de dabigatran (pro-droga)
	Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
Betrixaban
	Desciende los factores II, VII, IX, X:
Heparina
Acenocumarol
	
	
	
	ACODs: Anticoagulantes orales de acción directa.
	
	
	
	
	
	
Principales mecanismos de acción:
I. Potenciación de la AT, propia de las heparinas.
II. Bloqueo directo de la trombina, desarrollado por las hirudinas y sus derivados, y algunas moléculas sintéticas.
III. Interferencia en la síntesis de las serinoproteasas vitamina K dependientes: Dicumarínicos.
IV. Antitrombínicos e inactivadores de FXa: ACODs.
Heparinas
Glucosaminoglucanos formados por unidades de glucosamina y ácido urónico, sulfatados o acetilados, su vida media es de 1 a 1,5 h. Se une a AT por medio de un pentasacárido y forma un complejo capaz de inhibir trombina, FXa, FIXa y FXIa. Además activa el cofactor II de la heparina, inhibidor específico de la trombina, de menor relevancia fisiológica.
Al inhibir la trombina también inhibe la activación plaquetaria inducida por trombina, así como la activación de los FV y FVIII. Induce la liberación de TFPI (tissue factor pathway inhibitor). Promueve la liberación por la célula epitelial de t-PA induciendo la actividad fibrinolítica.
	BIOQUÍMICA CLÍNICA Y CUANTITATIVA I
	2018
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Tipos de heparinas:
· No fraccionada (HNF).
· De bajo peso molecular (HBPM).
· De ultra bajo peso molecular (HUBPM).
· Pentasacárido.
Monitoreo:
· Heparina sódica y cálcica: APTT.
· HBPM: Se mide actividad anti-Xa.
· Recuento de plaquetas.
Para la actividad anti-Xa se agrega FXa en exceso al plasma, el cual es neutralizado en parte por el complejo AT/heparina, y luego el FXa residual se cuantifica de acuerdo al color desarrollado por clivaje de un sustrato cromogénico específico para FXa, siendo laliberación de p-nitroanilina inversamente proporcional a la cantidad de heparina presente en la muestra (método amidolítico). Alternativamente el FXa residual se puede cuantificar por el tiempo en producirse la formación de fibrina en presencia de Ca2+, fosfolípidos y componentes plasmáticos (método coagulable).
Trombocitopenia inducida por heparina (TIH)
Tipo I: Moderada trombocitopenia, dentro de las 100.109/L sin manifestaciones clínicas y sin Ac contra las plaquetas, suele presentarse a los 2-4 días del tratamiento, se observa en alrededor del 30% de los pacientes.
Tipo II: Más grave, 5-10 días de iniciado el tratamiento, inmunitario. Unión de Ac, habitualmente IgG, al complejo heparina-PF4 que activan las plaquetas y causan la liberación de micropartículas protrombóticas, consumo de plaquetas y trombocitopenia. Las micropartículas liberadas aumentan la producción de trombina, causa de los fenómenos trombóticos. El complejo Ag-Ac también interactúa con los monocitos y causa la producción de FT y daño endotelial. Ambos procesos favorecen la trombosis. Se asocia con trombosis arteriales y tromboembolismo venoso.
Hirudinas
La lepirudina es una hirudina recombinante derivada de células de levadura. Inhibidor directo altamente específico de la trombina que bloquea su actividad trombogénica mediante la formación de un complejo con ella. Produce una inhibición directa de todas las acciones de la trombina, de la libre y de la ligada a los coágulos, a diferencia de la heparina.
Se monitoriza con APTT, se recomienda mantener unas concentraciones de 1,5 a 2,5 veces las basales.
Profilaxis antitrombótica oral
Existen tres tipos de drogas para ello:
· Antagonistas de la vitamina K o dicumarínicos.
· Antitrombínicos como el dabigatran etexilato.
· Antagonistas del FXa como el rivaroxaban y apixaban.
Dicumarínicos
Pueden usarse para la profilaxis anticoagulante en pacientes de alto riesgo tromboembólico. Poseen una similitud estructural con la vitamina K, promoviendo que interfieran de forma competitiva en el proceso de regeneración de la vitamina K.
En nuestro país están comercializadas: Acenocumarol, de vida media corta (10 h), y warfarina, de vida media prolongada (36 a 40 h). Acenocumarol es mucho más potente que la warfarina. Warfarina tiene períodos más largos en la inducción y desaparición, pero es más estable a largo plazo.
El control de la anticoagulación: TP, también denominado tiempo de quick, expresado como la razón internacional normatizada (RIN). APTT no es de rutina pero resulta útil en los pacientes que reciben acenocumarol.
ACODs
a- Inhibidores del FXa: Rivaroxaban, apixaban, edoxaban,betrixaban, actúan directamente sobre el FXa tanto libre como unido a la protrombinasa.
b- Inhibidores de la trombina: El dabigatran actúa como antitrombina directa, tanto sobre la trombina libre como la unida a la fibrina.
Un inicio lento hace necesaria una medicación adicional de efecto rápido (heparina) en caso de presentarse un tromboembolismo venoso. El olvido de una toma no condiciona falta de efecto anticoagulante con tendencia trombótica. En caso de una intervención programada o no urgente, la suspensión de un ACOD puede ser suficiente para que el efecto anticoagulante desaparezca, lo cual no sucede en los tratamientos con dicumarínicos, en quienes debería indicarse la administración de vitamina K o terapéutica sustitutiva (complejo protrombínico). 
Como betrixaban tiene una vida media más prolongada, para ciertas situaciones como las mencionadas anteriormente, la suspensión del fármaco deberá realizarse un lapso mayor que con los otros ACODs.
Dabigatran
TT es útil y sensible para detectar la presencia de dabigatran pero no es útil para monitorear la dosis. Cuando un paciente que toma dabigatran normaliza su TT se puede asumir que los niveles de dabigatran son muy bajos y que el riesgo hemorrágico debido a la droga es mínimo. Mejora su desempeño aumentando la concentración de trombina y usando controles de dabigatran. APTT normal no descarta dabigtran en dosis terapéuticas pero sí supraterapéuticas. 
Inhibidor especifico para dabigatran (idarucizumab).
Rivaroxaban
El rivaroxaban prolonga el TP y el APTT en función de la dosis administrada. El TP muestra una relación lineal dosis/respuesta al rivaroxaban, el grado de prolongación depende de los reactivos utilizados. El RIN no debe utilizarse para monitorear los efectos del rivaroxaban ya que solo está validado para pacientes anticoagulados con dicumarínicos.
Los métodos habituales de anti-Xa (para el dosaje de HBPM) no deben utilizarse para determinar rivaroxaban con la curva habitual. Debe probarse que el método es lineal variando las concentraciones de rivaroxaban y se debe hacer una curva de calibración con rivaroxaban puro.
Apixaban
APTT muy insensible. Efecto muy leve sobre TP, muy variable con el reactivo. TP normal, aún con reactivo sensible, no descarta concentraciones terapéuticas. Dosaje con técnicas de actividad anti-Xa con reactivos líquidos muy buena exactitud y precisión.
Hemostasia y embarazo
En el embarazo se producen alteraciones del mecanismo hemostático que propician la activación de este sistema biológico ante estímulos que en otras circunstancias serían adecuadamente controlados por el organismo.
Desde el punto de vista clínico, esto se ha comprobado por la demostración de que la enfermedad tromboembólica y CID son más frecuentes durante la gestación que en mujeres no embarazadas y que en los accidentes obstétricos la CID es una complicación común.
Cambios en el mecanismo homeostático durante el embarazo
Trombosis asociadas a neoplasias
La angiogénesis y los componentes de la pared vascular desempeñan un papel relevante en varias etapas de este proceso. 
Inducción la activación plaquetaria, con formación de agregados plaqueta-célula tumoral, que facilitan su detención en los pequeños vasos y adhesión a las estructuras de la pared vascular.
Liberación de factor de crecimiento derivado de las plaquetas.
Sustancias procoagulantes liberadas de las células tumorales, particularmente actividad de factor hístico y activadores de plasminógeno (t-PA y u-PA), son elementos que participan también en la tendencia trombótica y el crecimiento y desarrollo de metástasis.