Bases_biologicas_de_los_trastornos_del_estado_de_a (1)

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Bases biológicas de los trastornos del estado de ánimo
Article · January 1998
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Cristobal Gastó
University of Barcelona
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BASES BIOLÓGICAS DE LOS TRASTORNOS DEL ESTADO DE
ÁNIMO
Cristobal Gastó1
Universidad de Barcelona
Resumen
Los recientes progresos en neurociencias han sido asombrosos, especialmente
en el campo de los trastornos afectivos y de la esquizofrenia. En los últimos diez
años se ha acumulado gran cantidad de información sobre tres importantes áreas:
los estudios de neuroimagen, los estudios que demuestran alteraciones funciona-
les neuroendocrinas asociadas a anomalías en determinados neurorreceptores
(especialmente 5-HT) y, finalmente, las bases moleculares del mecanismo de
acción de los fármacos antidepresivos. El objetivo de este artículo es revisar estos
aspectos de indudable importancia teórica para el clínico que debe valorar y tra-
tar a determinados pacientes afectivos.
PALABRAS CLAVE: depresión, trastornos del estado de ánimo, técnicas de neuroima-
gen, serotonina, fármacos antidepresivos.
Abstract
Recent progress in brain science has been remarkable, especially with regard
to advances in the area of neuroscience of affective disorders and schizophrenia.
Particularly in the past decade, there have been many important discoveries about
three major areas in this field: neuroimage, neuroendocrine studies of dysregula-
tion of some neuroreceptors (especially 5-HT) and signal transduction in the brain
as well as the mechanisms of antidepressant drugs. The purpose of this paper is
to review those advances in neuroscience in mood disorders which are theoretical
relevant to the clinician who must assess and treat depressed patients.
KEY WORDS: depression, mood disorders, neuroimage techniques, serotonin,
antidepressant drugs.
Introducción
En los últimos diez años se ha acumulado gran cantidad de información sobre las
bases biológicas de diversas enfermedades mentales. Los hallazgos más consistentes
217Psicología Conductual, Vol. 6, Nº 2, 1998, pp. 217-252
1 Correspondencia: Cristobal Gastó. Departamento de Psiquiatría y Psicobiología Clínica, Facultad
de Medicina, Universidad de Barcelona, Barcelona (España).
derivan de estudios de pacientes diagnosticados de depresión mayor sometidos a los
diversos marcadores biológicos disponibles. La mayor dificultad en este campo de
investigación ha sido, sin duda, la selección de la muestra de pacientes más que el
diseño de métodos biológicos específicos. En efecto, la mayoría de pruebas neuro-
biológicas (p. ej., neuroendocrinas, electroencefalográficas, etc.) ya estaban disponibles
en medicina. Algunas pruebas recientes se idearon a partir del mecanismo de acción
supuesto de los antidepresivos en tejido cerebral (p. ej., "binding" de 3 H-imipramina).
Finalmente, el sustrato biológico de ciertas formas de depresión se está confirmando
mediante estudios de genética molecular y técnicas de neuroimagen.
Si bien la mayoría de estudios biológicos parecen demostrar la existencia de una o
varias alteraciones en la depresión, estas alteraciones se encuentran, en mayor o
menor medida, en diversas enfermedades neuropsiquiátricas (p. ej., Parkinson,
Alzheimer, etc.). Este aspecto, lejos de invalidar las teorías biológicas de los trastornos
afectivos, las confirma en muchos sentidos. Así, por un lado aproxima el heterogéneo
grupo de depresivos a otros grupos de pacientes cuyos trastornos derivan inequívo-
camente de alteraciones cerebrales. En segundo lugar, refuerza determinados plante-
amientos terapéuticos (p. ej., farmacológicos, terapia electroconvulsiva, psicocirugía,
etc.) a la vez que debilita otros planteamientos que se propusieron sin un adecuado
control de su eficacia. Por último, los hallazgos biológicos en pacientes depresivos
sitúa a la psicopatología actual en la necesidad de integrar, no sin esfuerzo, las apor-
taciones y sugerencias de algunos autores clásicos al conocimiento biológico de enti-
dades emergentes a partir de una afectación de los sistemas de neurotransmisión.
Enfermedades de la neurotransmisión
Los neurotransmisores clásicos (NT), noradrenalina (NA), serotonina (5-HT), dopa-
mina (DA) y acetilcolina (Ach), sus sistemas enzimáticos de biosíntesis y degradación
y sus receptores, se han conservado intactos durante 600 millones de años
(Rapoport, 1990). Su papel fisiológico, desde los invertebrados hasta los complejos
circuitos del cerebro humano, no parece haber cambiado sustancialmente. La fun-
ción básica de los NT consiste en establecer un código de señales, eléctrico y bioquí-
mico, genéticamente determinado, en cuanto a sus constituyentes, aunque
enormemente adaptativo en función de variables externas (Leiser, 1990). Este código
de señales no ha sido descifrado por completo en cada una de las especies biológi-
cas conocidas. En el hombre, no obstante, se han descrito diversas enfermedades
emergentes a partir de una alteración en este código conocido como
"Neurotransmisión". En efecto, las anomalías en la neurotransmisión de aminas bió-
genas (NA, 5HT, DA, Ach) y de la transmisión de hormonas se identificaron clínica-mente antes de que se elaboraran hipótesis relevantes sobre su sustrato bioquímico.
En cambio, la terapéutica racional de las "enfermedades de la neurotransmisión" se
inició a partir del diseño de fármacos capaces de actuar con mayor o menor selecti-
vidad. Un claro ejemplo lo encontramos en la enfermedad de Parkinson.
De las enfermedades mentales inicialmente consideradas "psicológicas", la
esquizofrenia y la depresión (unipolar y bipolar) son vistas hoy en día como "enfer-
218 GASTÓ
medades de la neurotransmisión". Existen suficientes evidencias clínicas y experi-
mentales que avalan esta afirmación. Sin embargo, en las dos últimas entidades
mencionada el papel exacto de los NT en su patogenia está todavía sujeto a cons-
tante debate. Con todo, los estudios biológicos recientes permiten establecer una
serie de características básicas de todos estos trastornos: (a) las alteraciones bioquí-
micas y neuroanatómicas, a nivel experimental, simulan algún grupo de síntomas de
la enfermedad; (b) esta inducción biológica es parcial o totalmente reversible
mediante fármacos que actúan en el individuo enfermo, corrigiendo parcial o total-
mente los síntomas de la enfermedad; (c) a nivel clínico, los estudios genéticos
demuestran una elevada heredabilidad de la mayoría de "enfermedades de la neu-
rotransmisión", y (d) se disponen de marcadores biológicos de especificidad varia-
ble que correlacionan con el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los
pacientes.
Con el fin de establecer una taxonomía (provisional) de estas entidades según el
grado de movilización bioquímica, Rapoport (1990) sugirió la existencia de tres
grandes grupos de "enfermedades de la neurotransmisión": (1) enfermedades irre-
versibles, clásicamente denominadas "degenerativas", (2) enfermedades parcial-
mente reversibles, y (3) enfermedades reversibles. Las características básicas del
primer grupo serían las siguientes: (a) una afectación neuropatológica amplia en la
que están implicados virtualmente todos los sistemas y grupos neuronales (NT, pép-
tidos, proteínas, etc.) mesencefálicos que proyectan a la neocorteza; (b) las terapias
de reemplazamiento de los NT y/o las terapias específicas con neurofármacos son
muy poco eficaces; (c) la clínica de estas entidades se caracteriza por la emergencia
de síntomas que derivan de todas las áreas integradoras de la neocorteza (p. ej.,
alteraciones en la memoria, atención, lenguaje, función visuo espacial, etc.) que dan
lugar a un síndrome tradicionalmente conocido como demencia; (d) existe la evi-
dencia, en algunas formas clínicas, de una elevada heredabilidad, aunque otras for-
mas son secundarias a patologías no relacionadas primariamente con la
neurotransmisión; (e) el síndrome se inicia usualmente en la vida adulta, y (f) se
carece de modelos animales fiables que reproduzcan síntomas aislados del compro-
miso de áreas integradoras de la neocorteza. La enfermedad prototípica de este pri-
mer grupo es la demencia de Alzheimer. 
La enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia serían entidades típicas del
segundo grupo. Sus características básicas serían: (a) los sistemas de neurotransmi-
sión implicados son primariamente los subgrupos dopaminérgicos de ganglios basa-
les y sistema mesolímbico, respectivamente; (b) se disponen de fármacos que
parcialmente revierten la sintomatología clínica en determinados casos; (c) en
ambos trastornos se han descrito síntomas deficitarios (incluidos los del deterioro
personal y social) a medida que el tiempo transcurre; (d) se ha demostrado un fuerte
componente genético en la esquizofrenia, siendo discutible en el Parkinson, y (e) los
modelos animales simulan algún grupo de síntomas aislados (p. ej. distonía, tem-
blor, catatonia, etc.). Algunos autores incluyen en este segundo grupo el trastorno
obsesivo-compulsivo (TOC), el trastorno de Gilles de la Tourette, y otros que even-
tualmente podrían cumplir criterios biofarmacológicos generales parecidos, aunque
difieran desde un punto de vista psicopatológico clásico.
219Bases biológicas de los trastornos del estado de ánimo
Finalmente, en el tercer grupo es posible incluir enfermedades como la depresión
endógena (melancolía) y la manía (trastorno bipolar) cuyas características, según los
criterios de neurotransmisión anteriores, serían: (a) los sistemas neuroquímicos impli-
cados son subgrupos neuronales (NA, 5-HT, DA, Ach) del tronco del encefalo, cuyos
axones y terminales se distribuyen dorsalmente por la neocorteza; (b) se disponen de
fármacos que revierten en un elevado porcentaje de casos (70%-80%) la sintoma-
tología; (c) la evolución a síntomas deficitarios (o de demencia) es muy rara, aunque
se han descrito subgrupos minoritarios de pacientes, particularmente graves o intra-
tables, con deterioro cognitivo. Este fenómeno puede explicarse bien por la coexis-
tencia en un mismo paciente de "enfermedades de la neurotransmisión" del primer
grupo o bien por variantes fenotípicas de la enfermedad; (d) los síntomas de ambas
entidades tradicionalmente se incluyen en el concepto de "alteraciones del humor o
ánimo", excluyendo en ocasiones la participación de síntomas motores, cognitivos y
autonómicos; (e) se ha demostrado un fuerte componente genético en ambas enti-
dades y en su forma combinada trastorno bipolar, y (f) si bien no se disponen de
modelos animales apropiados que simulen estas entidades, los estudios experimen-
tales han permitido elaborar hipótesis de cómo actúan determinados tratamientos
farmacológicos. Por otra parte, aunque el perfil clínico de los pacientes de estos tres
grupos de "enfermedades de la neurotransmisión" es enormemente distinto, su
comportamiento frente a medidas terapéuticas biológicas es relativamente similar. En
muchas de estas entidades se ha demostrado la existencia de alteraciones primarias
de diversos subtipos de receptores, así como fenómenos de hiper o hipo-sensibiliza-
ción asociados a síntomas clínicos.
Deficiencias de monoaminas. Evidencias y limitaciones
Basándose en las acciones clínicas y bioquímicas de los antidepresivos tricíclicos
y de los IMAOs, Bunney, Davis y Schildkraut (1965) sistematizaron la hipótesis cate-
colamínica de la depresión. La revisión completa de esta hipótesis la llevó a cabo
Schildkraut en el mismo año. Poco después, Lapin y Oxenkrug (1969) y Coppen et
al. (1972) esbozaron la hipótesis indolamínica (serotoninérgica) que permanecería
prácticamente ignorada durante treinta años hasta la aparición de los primeros anti-
depresivos bloqueantes de la recaptación de serotonina (5-HT). En una ulterior revi-
sión, Bunney y Gulley (1978) resumieron la primera hipótesis en los siguientes
cuatro postulados: (a) la noradrenalina (NA) y su metabolito, el ácido metoxi-hidroxi-
difenil-glicol (MHPG) están disminuidos en los fluidos biológicos (LCR, sangre y
orina) de los pacientes depresivos; (b) la dopamina (DA) y su metabolito, el ácido
homovanílico (HVA) están disminuidos en los fluidos biológicos de los pacientes
depresivos, y (c) la NA, al igual que la DA, se encuentra incrementada en la manía.
Estudios recientes han cuestionado las inferencias realizadas sobre los hallazgos
clásicos de un descenso de los niveles urinarios de MHPG en depresivos (Delgado et
al., 1991; Potter et al., 1993). Un nivel "bajo" de MHPG urinario parece estar pre-
sente, sin embargo, en un 25% de depresiones no-bipolares (Delisi et al., 1983).
Este dato, no obstante, no correlaciona con el grado de respuesta terapéutica a nin-
220 GASTÓ
gún antidepresivo conocido (Potter et al., 1993), aunque sugiere la respuesta a un
tratamiento biológico (Potter y Linnoila, 1989). Esta inferencia es consecuente con
la correlación de bajos niveles urinarios de MHPG y cambios severos en la actividad
motora, bien en un estado de inhibición (Thase et al., 1985) o de agitación (Piletz
et al., 1994). En los pacientes deprimidos agitados la producción de MHPG está
anormalmente avanzada, en comparación con los depresivos inhibidos sugiriendo
una disregulación noradrenérgica deestructuras relacionadas con la ritmicidad
endógena (Piletz et al., 1994).
Una evidencia a favor de la hipótesis monoaminérgica es el estado hiper-noradre-
nérgico periférico detectado en depresivos melancólicos (Roy et al., 1985; Davis et al.,
1988; Redmond et al., 1986), que indica la presencia de un metabolismo anómalo
simpático-medular (Veith et al., 1994). A pesar de todo, el incremento de la transmi-
sión noradrenérgica no es específico de la depresión. Así, la hiperactividad simpático
adrenal se ha descrito también en diversos estados psicopatológicos y médicos aso-
ciados a una "hiperactivación" (Veith et al., 1994, Thase y Howlard, 1995).
En relación con el metabolito de la 5HT (5-HIAA), la mayoría de estudios coinci-
den en su papel como marcador específico de una agrupación sintomática caracte-
rizada por suicidio-agresión-pérdida de control de impulsos ("Low Serotonin
Syndrome") (Benkert et al., 1993). En depresivos severos (endógenos o melancóli-
cos) bajos niveles de 5-HIAA en LCR parecen asociados a bajos niveles de folato
(Bottiglieri et al., 1992). Este hallazgo concuerda con la hipótesis de una alteración
en el metabolismo (p. ej., dieta, etc.) del L-triptofano, 5-hidroxitriptófano y su com-
petición con aminoácidos neutros (valina, leucina, isoleucina) a través de la barrera
hematoencefálica (Agren et al., 1991).
Por último, respecto a la dopamina se ha constatado recientemente la existencia
de niveles bajos de dopamina-ß-hidroxilasa en un subgrupo de pacientes delirantes
con enfermedad depresiva (Mod et al., 1996).
221Bases biológicas de los trastornos del estado de ánimo
No existe una evidencia consistente de una reducción de la síntesis de monoaminas o de un
incremento de su degradación
Existen evidencias contrastadas de niveles bajos de MHPG urinario, de concentraciones bajas de 5-HIAA en
LCR y elevaciones de las catecolaminas en LCR en algún subgrupo de pacientes depresivos
Los precursores de monoaminas no poseen efectos antidepresivos consistentes
La reserpina y otras drogas depleccionantes de monoaminas inducen depresión en individuos vulnerables
No existe una correlación entre la latencia bioclínica de los antidepresivos y sus acciones neuroquímicas
inmediatas
Tabla 1
Resumen de las hipótesis monoaminérgicas (5-HT, NA, DA) en los
trastornos afectivos
Neuroimagen
Diversos estudios recientes con enfermos depresivos (unipolares y bipolares)
utilizando la tomografía de emisión de positrones (PET) demuestran la existencia
de alteraciones significativas en el metabolismo cerebral. Buchsbaum et al. (1984)
describieron en pacientes bipolares un patrón metabólico de hipofrontalidad simi-
lar al hallado en otras "enfermedades de la neurotransmisión", que ha dado lugar
a diversas polémicas (Caldecott-Hazard et al., 1991). Por su parte, Baxter et al.
(1985) observaron un descenso del metabolismo en los lóbulos frontal, temporal,
occipital y parietal de ambos hemisferios en pacientes bipolares en fase depresiva.
En este estudio, los pacientes melancólicos unipolares que presentaban un patrón
psicomotor similar a los maniacos (agitación), mostraban igualmente un descenso
del metabolismo, especialmente en los ganglios basales. Este hallazgo sugiere la
participación de mecanismos dopaminérgicos en la melancolía agitada (delirante
o psicótica), como había sido ya señalado en los estudios clínicos y farmacológi-
cos.
El hipometabolismo frontal encontrado en pacientes depresivos con la técnica
del PET concuerda con los hallazgos de un descenso del flujo sanguíneo cortical
(Martinot et al., 1990). En un estudio posterior, Baxter et al. (1989) observaron,
tanto en depresivos unipolares como en bipolares, un descenso del metabolismo en
el lóbulo prefrontal derecho, en comparación con sujetos sanos. Caldecott-Hazard
et al. (1991), en una revisión del tema, concluyeron lo siguiente: (1) la alteración del
metabolismo cerebral en los pacientes depresivos constituye una anormalidad
dependiente del estado, que parece remitir paralelamente a la mejora clínica; (2) el
hipometabolismo prefrontal es similar en depresivos unipolares y bipolares, pero sig-
nificativamente distinto del metabolismo hallado en controles normales y en pacien-
tes con un trastorno obsesivo-compulsivo, y (3) el grado de afectación metabólica
correlaciona con las medidas clásicas de severidad y el perfil clínico de la depresión
endógena (melancolía).
Igualmente, el consumo de glucosa a nivel del lóbulo temporal se encuentra dis-
minuido en ciertos depresivos, en comparación con los controles (Post et al., 1987),
normalizándose esta alteración gradualmente con la mejoría clínica (eutimia), e
incrementándose (dos casos), durante el "viraje" maniaco. En efecto, las cantidades
de 11C-glucosa consumidas en el cerebro de pacientes maníacos parece ser un 25%
superior a las de los controles (Kishimoto et al., 1987), lo que indica la existencia de
un hipermetabolismo durante este estado emocional.
Por otra parte, los estudios con tomografía axial computarizada (TAC) señalan,
en un subtipo de melancólicos (delirantes y con compromiso motor), la presencia de
una dilatación ventricular (ventriculomegalia), similar a la hallada en pacientes del
grupo 2 de "enfermedades de la neurotransmisión". Sin embargo, no en todos los
trabajos se encuentra esta alteración, en parte debido a dificultades en relación con
la muestra y a divergencias sobre criterios neurorradiológicos
222 GASTÓ
— Estudios estructurales
Tamaño ventricular
Jacoby y Levy (1980) realizaron el primer estudio con técnicas de neuroimagen
(TAC) en pacientes depresivos. Aunque no hallaron diferencias significativas res-
pecto a la edad, describieron un grupo de pacientes con dilatación ventricular aso-
ciada a endogeneidad y mortalidad (Jacoby, Levy y Bird, 1981). En trabajos
posteriores, utilizando también TAC, se ha constatado una significativa dilatación
ventricular en enfermos depresivos, en comparación con los controles (Pearlson y
Leroft, 1981; Shima et al., 1984; Dolan et al., 1985). Sin embargo, algunos autores
no encuentran diferencias significativas entre los controles y los pacientes depresi-
vos cuando se controla el parámetro de la edad (Abas, Sahakian y Lewy, 1990; Beats
et al., 1991; Coffey et al., 1993).
Atrofia Cortical
Aunque en la mayoría de estudios controlados realizados no se ha demostrado
la existencia de un aumento significativo de los surcos corticales (Jacoby y Levy
1980; Abas et al., 1990; Zubenko et al., 1990; Coffey et al., 1993), en otros traba-
jos se ha confirmado una asociación entre depresión, edad e incremento de surcos
corticales en regiones temporales y frontales (Dolan et al., 1986; Rabins et al. (1991).
Jacoby et al. (1983) detectaron una importante reducción de la densidad cerebral
en región temporal izquierda y tálamo derecho en depresivos, en comparación con
los controles. Por otro lado, Beats et al. (1991) hallaron en un grupo de pacientes
depresivos un descenso de la densidad en tálamo derecho, así como un incremento
de la misma en ambos núcleos caudados.
Alteraciones Subcorticales
Mediante resonancia magnética (RM) se han identificado pequeñas lesiones en
sustancia blanca denominadas "señales de hiperintensidad", en sujetos normales,
depresivos y en sujetos con demencias (Baldwin, 1993). En pacientes depresivos
seniles las imágenes de hiperdensidad son especialmente frecuentes, en compara-
ción con los controles (Churchill et al., 1991; Coffey et al., 1990; Krishnan et al.,
1993; O'Brian et al., 1994,1996; Rabins et al., 1991; Lesser et al., 1991). Estas lesio-
nes se han asociado a factores de riesgo cerebrovascular ("infartos silenciosos")
(Fujikawa y Yamawaki, 1994), aunque el fenómeno se encuentra todavía sujeto a
debate (O'Brien et al., 1996).
— Estudios funcionales
Flujo Sanguíneo Global
Los resultados encontrados mediante esta técnica en distintas muestras de
pacientes depresivos han sido claramente contradictorios. Así, en algunos estudios
223Bases biológicas de los trastornos del estado de ánimono se han observado alteraciones (Gur et al., 1984; Silfuerskiold y Risberg, 1989), o
bien se han descrito incrementos (Rosenberg et al., 1988) o descensos del flujo san-
guíneo cerebral global (Lesser et al., 1994; Sackeim et al., 1990; Schlegel et al.,
1989). Estos descensos del flujo sanguíneo parecen más evidentes en pacientes
seniles con hiperdensidades (Lesser et al., 1994).
Flujo Sanguíneo Regional
Se han identificado reducciones del flujo sanguíneo focal mediante SPECT utili-
zando captadores marcados radiactivamente (xenon 133, etc.). Las zonas con menor
captación en pacientes depresivos han sido el lóbulo frontal (Austin, Dougall y Ross,
1992; Lesser et al., 1994; Sackeim et al., 1990; Schlegel et al., 1989), parietal
(Austin et al., 1992; Lesser et al., 1994; Sackeim et al., 1990; Schlegel et al., 1989),
temporal (Austin et al., 1992; Edmondstone et al., 1994; Lesser et al., 1994) y gan-
glios basales (Austin et al., 1992). Igualmente, se han detectado incrementos del
flujo regional en el lóbulo temporal derecho (Amsterdam y Mozley, 1992) y lóbulo
frontal izquierdo (Uytdenhoef et al., 1983). En el trabajo de Lesser et al. (1994), que
combinaba SPECT y RM, se constató una reducción bilateral orbitofrontal, en regio-
nes temporales y parietales.
Los estudios de flujo regional durante la realización de pruebas cognitivas (ver-
bales, visuales, etc.) han demostrado un hipofuncionalismo en áreas discretas cere-
brales. Philpot et al. (1993) observaron en pacientes depresivos sometidos a un
paradigma de fluencia verbal una reducción del flujo sanguíneo en regiones tem-
porales, parietales y ganglios basales. Recientemente, Elliot et al. (1997), utilizando
la técnica del PET y el paradigma de la Torre de Londres, apreciaron en un grupo de
sujetos depresivos una disminución de la activación en la región cingulada y en el
estriado, que los autores interpretaron como resultado de una alteración funcional
fronto-estriatal.
Finalmente, Bremmer et al. (1997) examinaron el metabolismo cerebral regional
en depresivos que recaían mediante la técnica de deplección de triptófano. La
deplección de triptófano indujo un descenso del metabolismo en la corteza pre-
frontal dorsolateral, orbitofrontal y tálamo.
Estudios postmortem
Un área especialmente importante en el estudio de las bases biológicas de los
trastornos del estado de ánimo se relaciona con la determinación de alteraciones
estructurales y moleculares en cerebros "post-mortem" de pacientes con trastornos
afectivos, tanto suicidas como afectivos, fallecidos por enfermedades intercurrentes.
Se ha investigado detalladamente el sistema 5-HT, el noradrenérgico, el CRF, Ach y
GABA, así como la existencia de procesos neuropatológicos degenerativos concu-
rrentes con trastornos depresivos en sujetos seniles. Los estudios iniciales que deter-
minaban monoaminas (5-HT, NA y DA) y sus metabolitos (5-HIAA, MHPG y HVA),
en cerebros de suicidas y pacientes afectivos no-suicidas, han sido claramente
224 GASTÓ
inconsistentes (Cheetham et al., 1991). En cerebros no-suicidas, Mann et al. (1986)
detectaron un incremento del número de receptores postsinápticos 5-HT2, que se
supuso secundario a una deficiencia de la neurotransmisión 5-HT presináptica. Este
resultado fue confirmado en cerebro de suicidas que no recibieron fármacos (Yates
et al., 1990; Arango et al., 1990). Por el contrario, Cheetham et al. (1990) obser-
225Bases biológicas de los trastornos del estado de ánimo
Autores Año
Descenso metabolismo
Buschsbaum et al. 1984
Baxter et al. 1989
Hurwitz et al. 1990
CORTEZA Martinot et al. 1990
PREFRONTAL Ebert et al. 1991
Austin et al. 1992
Biver et al. 1994
Mayberg et al. 1994
Baxter et al. 1985
Buchsbaum et al. 1986
CAUDADO Austin et al. 1992
Drevets y Raichle 1992
Mayberg et al. 1994
TÁLAMO Austin et al. 1992
Post et al. 1987
LÓBULO Austin et al. 1992
TEMPORAL Drevets y Raichle 1992
Mayberg et al. 1994
CINGULADO Bench et al. 1992
Mayberg et al. 1994
Austin et al. 1992
CORTEZA PARIETAL Drevets y Raichle 1992
Biver et al. 1994
PUTAMEN IZQUIERDO Austin et al. 1992
Incremento del metabolismo
CORTEZA ORBITOFRONTAL Biver et al. 1994
Tabla 2
Variaciones del flujo sanguíneo y metabolismo cerebral regional en pacientes
depresivos
varon una reducción de los receptores 5-HT1 en el hipocampo pero no en la corteza
de pacientes suicidas. Igualmente, se ha detectado una reducción de los lugares de
unión de la 3H-imipramina en el hipocampo y corteza occipital de pacientes depre-
sivos (Ferrier y Perry, 1992).
Ritmos circadianos
Se han descrito en sujetos humanos dos momentos biológicos relacionados con
una temporalidad o regularidad. Estos "momentos" derivan de la oscilación circa-
diana de estructuras que gobiernan la temperatura corporal, el cortisol plasmático,
el sueño REM y la secreción de hormonas de crecimiento (GH). Una de estas estruc-
turas se ha localizado en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo. Este "reloj"
interno permanece sincronizado en un periodo de 24 horas a indicadores externos,
entre otros, a la luz y oscuridad. La 5-HT inhibe selectivamente la actividad de este
reloj interno (Moore, 1983; Wever, 1986). Igualmente, la imipramina induce una
prolongada inhibición de la actividad del núcleo supraquiasmático. Se ha postulado
226 GASTÓ
Autores Año
Fármacos antidepresivos
Inversión de los déficits de flujo sanguíneo Rubins et al. 1994
Incremento del metabolismo y del flujo Baxter et al. 1985
sanguíneo en corteza prefrontal izquierda Martinot et al. 1990
Ninguna modificación Hurwitz et al. 1990
Drevets y Raichle 1992
Incremento del metabolismo en cingulado Goodwin et al. 1993
anterior, putamen derecho y talamo derecho
Privación de sueño
Incremento del metabolismo y flujo Ebert et al. 1991, 1994
sanguíneo en: cingulado, amígdala, Wu et al. 1992
corteza orbitofrontal e hipocampo
Terapia electroconvulsiva (TEC)
Corteza cingulada Scott et al. 1994
Corteza frontal anterior Nobler et al. 1994
Tabla 3
Modificaciones del metabolismo cerebral en pacientes depresivos inducidas por el
tratamiento antidepresivo
la existencia de una anormal modulación de este reloj biológico por parte de los sis-
temas de neurotransmisión. La alteración biológica de la temporalidad interna (un
concepto que fue intuitivamente desarrollado por los psiquiatras fenomenólogos)
daría lugar al complejo de síntomas prototípicos de la melancolía: (1) despertar pre-
coz, con incremento súbito de la consciencia vigil; (2) variación diurna del humor;
(3) ciclicidad (circularidad) de la enfermedad, y (4) estacionalidad.
Las manipulaciones experimentales de los ritmos biológicos, particularmente en los
pacientes cicladores rápidos (un subgrupo de evolución tórpida de bipolares), demues-
tra que la privación cuasi-completa de sueño, induce una rápida y global mejoría del
cuadro clínico. En estos enfermos se han descrito tres anomalías de los sistemas cir-
cadianos: (1) pérdida de la amplitud (temporalidad) de los ritmos endógenos; (2)
avance de ciertos ritmos, y (3) ciclos de sueño-vigilia de 48 horas asociados al viraje
melancólico-maniaco. Este último fenómeno sucede también en sujetos normales
cuando están sometidos a un experimento de aislamiento de indicadores externos.
Diversos tipos de experimentos sugieren que la desincronización de estos relojes inter-
nos, ponen en marcha la patofisiología afecta, en sujetos predispuestos a la enferme-
dad. Un apoyo adicional a esta hipótesis es la mejoría clínica experimentada mediante
fototerapia de los pacientes con un trastorno afectivo estacional (Wirz-Justice et al.,
1986). Aunque la mejoría parece transitoria, el indicador externo de "luz" adminis-
trado regularmente se supone modifica un patrón circadiano desincronizado. La pér-
dida de la temporalidad interna, acoplada a indicadores externos, se acompaña de
variaciones metabólicas características, tales como la liberación pulsátil de hormonas.
Ritmo endógeno de cortisol y otros parámetros hormonales
Uno de los hallazgos más consistente en los pacientesmelancólicos es la inca-
pacidad de suprimir el cortisol plasmático con 1 mg de dexametasona (test de
supresión con dexametasona) (Maes et al., 1986a, 1987b). La resistencia a la supre-
sión del cortisol plasmático en la melancolía se atribuye a una actividad anormal
desinhibitoria de las células hipofisarias corticotrópicas (Maes et al., 1990). En los
últimos diez años, las investigaciones en este campo concluyen con tres hipótesis
explicativas de la pérdida del ritmo endógeno de cortisol: (1) en enfermos melan-
cólicos tiene lugar una desincronización o falta de acoplamiento entre el sistema
simpático-adrenal y el eje hipotálamo-hipofiso-adrenal. Esta desincronización pro-
vendría de una producción anómala de CRH (hormona liberadora de corticotro-
pina). Este péptido regula, a nivel central, la liberación de catecolaminas en el locus
ceruleus y de ACTH en el hipotálamo. Además, en enfermos melancólicos se ha
demostrado un aumento en LCR de CRH (Banki et al., 1987); (2) las hormonas del
eje hipotálamo-hipofiso-adrenal, a través de los glucocorticoides (cortisol) y pépti-
dos opioides, controlan el tono simpático-adrenal, y (3) la hiperactividad del eje
hipotálamo-hipofiso-adrenal podría derivar, en los pacientes melancólicos, de una
activación simpático-adrenal primaria (Axelrod y Reisine, 1984).
Recientemente, Maes et al. (1991) han demostrado la existencia de dos altera-
ciones específicas en pacientes melancólicos: una disregulación del sistema simpá-
227Bases biológicas de los trastornos del estado de ánimo
tico-adrenal y del eje hipotálamo-hipofiso-adrenal, que se manifiestan simultánea-
mente. Los enfermos melancólicos excretan grandes cantidades de NA, DA y adre-
nalina junto a excreciones importantes de cortisol libre, que correlaciona con el TSD.
Este hallazgo concuerda con los estudios de Koslow et al. (1987) y Mag et al.
(1987), que detectaron en depresivos endógenos una excreción de monoaminas
(NA y adrenalina) superior a la excreción de los sujetos control. Las anomalías bási-
cas de ambos sistemas en melancólicos, junto al sistema serotoninérgico (5-HT),
pueden resumirse en: (1) incremento de concentraciones séricas de cortisol; (2)
incremento de niveles de cortisol en LCR; (3) incremento de la respuesta del corti-
sol al 5-hidroxitriptofano; (4) hiperactividad simpático-adrenal; (5) excreción de ele-
vadas cantidades de NA, adrenalina y dopamina; (6) resistencia a la acción TSD del
cortisol plasmático, ACTH y ß-endorfina.
La secreción de ACTH-cortisol por parte de hipotálamo, a su vez, está regulada
por regiones supra-hipotalámicas de la formación del hipocampo. En efecto, las
lesiones bilaterales del hipocampo inducen las siguientes alteraciones: (1) hiperse-
creción de glucocorticoides; (2) hipersecreción de ACTH, y (3) hipersecreción de CRF,
vasopresina y oxitocina. Por el contrario, la estimulación del hipocampo inhibe la
secreción de hormonas del eje adreno-cortical (Sapolsky et al., 1991).
Presumiblemente, la "cascada hormonal" en los pacientes melancólicos deriva
de alteraciones específicas de la corteza hipocampal, secundarias a la pérdida del
tono inhibitorio de estas estructuras por parte de los sistemas noradrenérgicos
(locus ceruleus) y serotoninérgico (rafe). Resumiendo el estado actual de la investi-
gación en este área, podemos apuntar lo siguiente: (1) los pacientes melancólicos
presentan una desinhibición de diversos sistemas hormonales (ACTH-cortisol y
endorfínicos) acoplados al eje simpático-adrenal; (2) esta desinhibición se traduce
en un incremento de hormonas circulantes, particularmente de glucocorticoides;
(3) la desinhibición parece secundaria a la pérdida de control de estructuras neu-
ronales subcorticales (hipocampo) y troncoencefálicas (locus ceruleus y rafe); (4) los
niveles altos de glucocorticoides pueden alterar el metabolismo energético cerebral
y dar lugar a cambios tisulares (transitorios o persistentes) que correlacionen con
el fenómeno de hipofrontalidad descrito en pacientes melancólicos unipolares y
bipolares.
Lugares de unión de fármacos en cerebro y células periféricas
El hallazgo de lugares de unión de elevada afinidad para la imipramina en pla-
quetas y cerebro sugirió la existencia de "receptores" específicos para la acción anti-
depresiva de diversos fármacos (Ollat et al., 1990). Los esfuerzos en esta línea de
investigación se encaminaron a demostrar una alteración de la unión de 3H-imipra-
mina en plaquetas de pacientes depresivos y, simultáneamente, averiguar los meca-
nismos que rigen el fenómeno de elevada afinidad, en tejido cerebral y plaquetario.
Se sugirió igualmente la existencia de péptidos o proteínas que regularían de forma
natural los lugares de unión de la 3H-imipramina (Barbaccia y Costa, 1989). Diversos
estudios han constatado una reducción significativa de la unión específica de 3H-imi-
228 GASTÓ
pramina en plaquetas de pacientes depresivos comparados con controles (Briley et
al., 1980; Langer y Raissman, 1983; Lewis y Mc Chesney, 1985).
En los últimos años estos resultados se han confirmado plenamente (Elliot, 1991;
Nathan y Schatzberg, 1994; Ellis y Salmond, 1994). Recientemente, Pérez et al.
(1994) evidenciaron en pacientes melancólicos una asociación entre severidad clí-
nica y peor afinidad para la unión de 3H-imipramina en plaquetas. Asimismo, en este
estudio los melancólicos delirantes con antecedentes afectivos familiares mostraron
un descenso significativo de la unión, siendo ésta anormalmente baja en los sujetos
melancólicos con alteraciones cronobiológicas. Freeman, Stankovic y Bradley
(1993), en pacientes pre y post-tratados, observaron un incremento de los lugares
de unión post-tratamiento, sugiriendo que el marcador sería dependiente del
estado depresivo. A pesar de que la distribución de los lugares de unión de la 3H-imi-
pramina y la 3H-paroxetina en el cerebro humano es muy similar y está asociada a
lugares presinápticos 5-HT (Cortes et al., 1988), la unión de 3H-paroxetina en pla-
quetas es similar en depresivos y controles (Lawrence et al., 1993; D'Hont et al.,
1994).
Recientemente, Sheline et al. (1995) estudiaron en plaquetas de pacientes
depresivos los lugares de captación (3H-paroxetina) y los receptores 5-HT2 (125 I-LSD),
observando un incremento de la densidad de estos últimos y un descenso de los pri-
meros, correlacionado con síntomas cognitivos. Este hallazgo periférico parece con-
cordar con la hipótesis de una hipersensibilidad de los receptores centrales
post-sinápticos secundaria a un fallo en los mecanismos regulatorios de recaptación
presinápticos (p. ej., sensibilidad anómala de los 5-HT). En efecto, a nivel experi-
mental la deplección de triptófano en sujetos sanos induce una marcada alteración
cognitiva (Park et al., 1994). Sin embargo, este efecto asociado a la reducción de
5-HT no está asociado línealmente con cambios sintomáticos, lo que sugiere que la
deplección del triptófano y los cambios subsiguientes en la transmisión serotoni-
nérgica podrían considerarse factores predisponentes (Delgado et al., 1994). Por
otra parte, la unión de 3H-imipramina y 3H-paroxetina en las plaquetas aparece anor-
malmente disminuida en grupos clínicamente heterogéneos de pacientes afectivos
(melancólicos, distímicos, ansiosos), aunque asociada a niveles elevados de cortisol
circulante (Iny et al., 1994).
Lugares de unión de imidazolina
Los agonistas de los receptores alfa-adrenérgicos tales como la imidazolina y las
feniletilaminas, interactúan con los adrenoreceptores alfa-1 y alfa-2 de distintas
maneras, postulándose la existencia de un lugar específico en cerebro y tejido peri-
férico para la imidazolina. La unión en el cerebro de 3H-clonidina es débilmente des-
plazada por los antagonistas alfa-2 (p.ej., yohimbina), así como por las
catecolaminas endógenas (Ernsberger et al., 1987). Se han identificado dos tipos de
receptores para la imidazolina. El receptor I1, que se acopla preferentemente a la 3H-
clonidina, y el receptor I2 que se acopla al 3H-idazoxan. Se ha descritotambién un
agonista endógeno de estos receptores: la arginina-decarboxilada (Agmatine) (Li et
229Bases biológicas de los trastornos del estado de ánimo
al., 1994; Atlas, 1994). Recientemente, García-Sevilla et al. (1996) investigaron los
niveles de receptores de imidazolina en plaquetas de pacientes depresivos y en los
cerebros de víctimas de un suicidio. Los autores detectaron un incremento de la
inmunorreactividad tanto en plaquetas como en cerebro postulándose una hiper-
regulación de los receptores de imidazolina en plaquetas y una sub-regulación en
los cerebros de sujetos suicidas. Se ha postulado que estos receptores modulan la
expresión del transportador de NA en las neuronas presinápticas (locus ceruleus)
(Shores et al., 1994). En este sentido, Ordway, Widdowson y Smith (1994) observa-
ron un marcado incremento de autorreceptores alfa-2 en el locus ceruelus de suici-
das. Consecuentemente, se ha planteado la existencia de un incremento anómalo
de la actividad de los receptores de imidazolina y de los alfa-2-autorreceptores en la
patogénesis de la depresión mayor.
Sistemas monoaminérgicos en el efecto antidepresivo
Deplección de monoaminas
Diversas líneas de investigación sugieren que es imprescindible un sistema sero-
toninérgico intacto para que la acción terapéutica de los fármacos antidepresivos
tenga lugar apropiadamente. Las lesiones selectivas de las vías 5-HT en animales
interfieren con la regulación del receptor ß-adrenérgico. La subregulación ß-adre-
nérgica es un efecto que inducen los antidepresivos, en particular los tricíclicos, y
algunos de nueva generación. La mayoría de los autores consideran que esta subre-
gulación es una consecuencia del efecto antidepresivo a nivel presináptico, necesa-
rio para evidenciar una acción terapéutica neta. Delgado et al. (1990) examinaron
el papel de la serotonina en sujetos depresivos tratados y recuperados, utilizando el
paradigma de "supresión dietética de precursores". Los dos precursores inmediatos
de la 5-HT son el triptofano y el 5-hidroxitriptofano (5-HTP). A nivel experimental,
el primero parece inducir efectos post-sinápticos similares a los de los antidepresi-
vos, cuando se administra de forma conjunta con un IMAO. El triptófano para atra-
vesar la barrera hematoencefálica necesita un transportador, por el que compiten
otros aminoácidos. Por lo tanto, la cantidad de triptófano que llega al cerebro
depende no sólo de la ingesta, sino también de los niveles de otros aminoácidos.
Resulta interesante el hecho de que el mecanismo de transporte del triptófano al
cerebro está, a su vez, regulado por los ß-adrenorreceptores. El método de Delgado
et al. (1990) consistía en depleccionar de triptófano plasmático a pacientes depre-
sivos, de forma rápida, mediante una dieta en extremo pobre de este aminoácido.
La reducción plasmática de triptófano, según este método, alcanza el 90% a las
cinco horas. Los investigadores observaron que un 60% de pacientes compensados
experimentaban "síntomas" depresivos secundarios a la súbita reducción dietética
de triptófano. Los autores sugirieron que los pacientes que respondían, en princi-
pio, a fármacos antidepresivos serotoninérgicos (p. ej., fluvoxamina o fluoxetina)
eran más vulnerables, en este ensayo, que aquellos pacientes respondientes inicial-
mente a antidepresivos noradrenérgicos (p.ej., desipramina).
230 GASTÓ
— Receptores serotoninérgicos
Numerosos receptores serotoninérgicos han sido identificados hasta la actuali-
dad (Dubovsky y Thomas 1995). Estos receptores se diferencian en cuanto a su dis-
tribución en el SNC, estructura, localización presináptica (en soma o dendritas) y
postsináptica, farmacología y sistemas de segundo mensajero. También existen
heteroreceptores serotoninérgicos de localización presináptica en neuronas que uti-
lizan otros neurotransmisores, por lo que en estas neuronas la liberación del neuro-
transmisor específico es estimulada o inhibida por serotonina.
Autorreceptores 5-HT1A y 5-HT1B
Los estudios electrofisiológicos del grupo de Blier han puesto de manifiesto que
la administración crónica de antidepresivos aumenta la neurotransmisión serotoni-
nérgica en diversas regiones cerebrales mediante una desensibilización de los auto-
rreceptores y/o una hipersensibilización de los receptores postsinápticos. Así,
encontraron los siguientes resultados: (1) el tratamiento crónico con antidepresivos
tricíclicos induce una hipersensibilización de los receptores 5-HT postsinápticos sin
alterar la de los autorreceptores, y (2) el tratamiento crónico con ISRS e IMAOs
induce una desensibilización de los autorreceptores sin alterar la sensibilidad de los
receptores postsinápticos.
Receptores 5-HT1A post-sinápticos
Los efectos de los fármacos antidepresivos sobre los receptores 5-HT1 son poco
concluyentes. No existen estudios sobre el "binding" para estos receptores 5-HT en
cerebros de suicidas con depresión que mantenían tratamiento antidepresivo. La
mayoría de trabajos al respecto son de carácter funcional o electrofisiológicos: (1)
estudios funcionales sobre los autorreceptores 5-HT1A presinápticos somatodendrí-
ticos indican que la inhibición crónica de la recaptación disminuye su estado fun-
cional; (2) por el contrario, no se observan cambios en el autorreceptor terminal de
la rata; (3) se ha encontrado que la actividad (en relación con las propiedades elec-
trofisiológicas) en las regiones cerebrales en las que abundan los receptores 5-HT1A
post-sinápticso, tales como el hipocampo, muestra una respuesta aumentada des-
pués del tratamiento antidepresivo crónico.
Los estudios de "binding" en cerebro de ratas de los receptores 5-HT1 tras tra-
tamiento antidepresivo también son contradictorios. Por una parte, el tratamiento
crónico con ISRS disminuye los lugares de fijación de los receptores 5-HT1 (Maj y
Moryl, 1992). En contraste con Stockmeier et al. (1992), Hayakawa et al. (1993)
encontraron que el tratamiento repetido con TEC provoca una sobre-regulación de
los recptores 5-HT1A post-sinápticos en el cerebro de rata. Por otra parte, Lund et
al. (1992) y Welner et al. (1989) hallaron que el tratamiento crónico con desipra-
mina o amitriptilina provocaba en cerebros de ratas un incremento del "binding"
de los receptores 5-HT1A postsinápticos.
231Bases biológicas de los trastornos del estado de ánimo
Receptores 5-HT2A
Uno de los cambios más estables observado en diversos estudios después del tra-
tamiento antidepresivo es el fenómeno de retro-regulación o reducción de la densi-
dad de los receptores 5-HT2A, empleando tanto mediciones de radioligandos
tritiados (técnicas de "binding"), como pruebas funcionales. Sin embargo, no todos
los inhibidores de la recaptación de serotonina muestran una retro-regulación y dis-
minución de los receptores 5-HT2A utilizando técnicas de "binding" (Fraser et al.,
1988). Destaca también que los antagonistas 5-HT2 (ketanserina y ritanserina), así
como los agonistas 5-HT2 (DOM, DOI) también retrorregulan la respuesta de los
receptores 5-HT2. Ni los antagonistas ni los agonistas 5-HT2 son antidepresivos con-
trastados, lo cual indicaría que el fenómeno de retrorregulación de estos receptores
no es imprescindible para el efecto antidepresivo.
En contraste, el tratamiento antidepresivo en ratas incrementa la respuesta de
los receptores 5-HT2 (Green y Heal, 1985), aumentando también la TEC la densidad
de estos receptores (Green, 1986).
Un aspecto importante final es la necesidad de determinar la importancia de la
retrorregulación del ß-adrenorreceptor, observada en muchos (pero no en todos) los
fármacos antidepresivos (especialmente los ISRS), sobre los cambios adaptativos en
los receptores serotoninérgicos.
En resumen, y en base a estos estudios, parece que el tratamiento antidepresivo
prolongado con antidepresivos disminuye el funcionalismo de los receptores 5-HT2,
lo que explicaría la disminución de los efectos de los estímulos aversivos mediados
por los receptores 5-HT2 (Deakin y Graeff, 1981), al tiempo que aumenta la res-puesta de los receptores 5-HT1A post-sinápticos. Estos receptores podrían estar
implicados en la activación de los sistemas protectores frente a los estímulos aversi-
vos mediados por los receptores 5-HT2. La potenciación de este efecto protector se
ve incrementado por una atenuación de los mecanismos de receptor (autorrecep-
tores somatodendríticos 5-HT1A) que inhiben la función neuronal serotoninérgica.
Existen numerosos estudios clínicos (ver revisión de Delgado et al., 1992) dise-
ñados para valorar la función de los receptores de monoaminas utilizando sondas
farmacológicas, en que se ha evaluado la función serotoninérgica. Así, diversos
estudios indican una capacidad del triptófano intravenoso para aumentar la secre-
ción de prolactina (PRL) tras tratamiento antidepresivo, respuesta utilizada como
reflejo de la función de los receptores 5-HT1. El tratamiento crónico con los antide-
presivos desipramina, amitriptilina, fluvoxamina, IMAOs, clomipramina, carbamaze-
pina y sales de litio aumentan dicha respuesta. En contraste, los antidepresivos
atípicos bupropion, mianserina y trazodona no provocan este efecto. La incapacidad
de la trazodona y la mianserina de aumentar esta respuesta se debe probablemente
a sus propiedades como antagonistas de los receptores 5-HT post-sinápticos. En nin-
guno de estos estudios el grado de incremento de PRL se correlacionó con la evo-
lución del tratamiento.
En conclusión, estos hallazgos sugieren que el tratamiento crónico con varios
antidepresivos posee la capacidad de aumentar la actividad serotoninérgica pre o
post-sináptica. Ello implicaría modificaciones en la función de los receptores 5-HT1A
232 GASTÓ
pre-sinápticos, en la función serotoninérgica pre-sináptica, o en la sensibilidad de los
receptores 5-HT post-sinápticos (ver Tabla 4).
Todos estos estudios, en conjunto, amplían la hipótesis inicial más simplista de
que estos fármacos actúan aumentando la 5-HT y su función, y sugiere que el
aumento de la transmisión sináptica serotoninérgica inicia una serie de cambios que
inducen modificaciones en el mecanismo de regulación, síntesis y liberación del
neurotransmisor, así como en el número y sensibilidad de los receptores pre y post-
sinápticos. La Tabla 5 resume las alteraciones en la función serotoninérgica halladas
en distintos estudios controlados.
— Receptorres noradrenérgicos
Respecto a la participación de los receptores noradrenérgicos en la depresión, las
dos hipótesis mayormente aceptadas se relacionan con una alteración de la sensi-
bilidad alfa-2 presináptica y una hipersensibilidad ß-adrenérgica postsináptica. El
bloqueo de los receptores alfa-2, en combinación con antidepresivos clásicos,
induce una rápida subregulación de estos receptores, aunque esta acción no parece
correlacionar con la mejoría clínica (Ankier y Leonard, 1968). En efecto, a nivel expe-
rimental, no se ha podido demostrar con claridad con pacientes depresivos una ano-
malía de los receptores noradrenérgicos. Los aspectos conflictivos en esta área son
los siguientes: (1) la combinación desipramina-yohimbina, a nivel experimental,
induce una rápida subregulación de los receptores beta-adrenérgicos, pero su
acción sobre la clínica depresiva es inexistente; (2) la triyodotironina, a nivel clínico,
potencia el efecto antidepresivo (de forma transitoria), mientras que a nivel experi-
233Bases biológicas de los trastornos del estado de ánimo
Estímulo Receptor Localización Respuesta Alteración
Triptófano 5-HT1 Pre y post-sináptico Aumento de Respuesta 
prolactina atenuada
Fenfluramina Postsináptico Respuesta
atenuada
Ipsapirona 5-HT1A Presináptico Descenso de Respuesta
temperatura atenuada
m-CPP 5-HT1 Postsináptico Aumento de
prolactina
5-HTP 5-HT2 Postsináptico Aumento del Aumento
cortisol respuesta
Tabla 4
Alteraciones neuroendocrinas asociadas al sistema 5-HT en la depresión
mental bloquea la subregulación de los receptores ß, y (e) los beta-bloqueantes
inducen una clara subregulación de los receptores beta adrenérgicos, mientras que
a nivel clínico sus acciones antidepresivas son nulas.
A nivel pre-sináptico se ha postulado la existencia de una hipersensibilidad de los
receptores alfa-2 (García-Sevilla et al., 1986; 1987) y serotoninérgicos (autorrecep-
tores), que redundaría en una liberación anómala del neurotransmisor. A nivel post-
sináptico, la hipótesis de una supersensibilidad ß-adrenérgica reducible mediante
tratamiento crónico con antidepresivos sólo se ha confirmado a nivel experimental.
Otras posibilidades, tales como una reducción o pérdida de receptores (similar a la
hallada en ciertas formas de demencia) o defectos a nivel de actividad catalítica,
podrían explicar fenómenos de resistencia terapéutica en determinados cuadros de
melancolía senil. La Tabla 6 resume las alteraciones en la función noradrenérgica
encontradas en pacientes depresivos.
— Receptores dopaminérgicos
La participación dopaminérgica a nivel clínico se infiere del efecto terapéutico
combinado de antidepresivos y antipsicóticos en las depresiones delirantes. La par-
234 GASTÓ
Disminución del triptófano plasmático
Disminución 5-H1A en LCR
Disminución de la recaptación 5-H1A plaquetaria
Disminución del "binding" de imipramina tritiada en:
• plaquetas
• corteza frontal
• hipocampo
Aumento del "binding" de receptores 5-HT2 en:
• plaquetas
• corteza cerebral de suicidas
Aumento de la respuesta de prolactina a:
• triptófano endovenoso
• fenfluramina oral
Disminución de la respuesta hipotérmica a ipsapirona
Recaída depresiva tras deplección de triptófano en pacientes depresivos bajo tratamiento
Tabla 5
Alteraciones de la función 5-HT en los trastornos afectivos
ticipación de la dopamina (DA) en la clínica melancólica ha sido poco estudiada.
Wilner et al. (1990) suponen que algunos síntomas tales como la anhedonia y la
inhibición motora estarían condicionadas por anomalías en la transmisión dopami-
nérgica. La síntesis de esta participación sería: (1) síntomas aislados de inhibición
motora y anhedonia en pacientes melancólicos responden al piribedil y a la bromo-
criptina; (2) los antidepresivos dopaminérgicos (nomifensina y bupropion) parecen
potenciar el efecto de los antidepresivos imipramínicos en casos resistentes, y (3) el
ácido homovanílico, metabolito de la DA, parece reducido en un subgrupo de
pacientes depresivos delirantes no-respondientes a terapias convencionales.
Si bien los tres sistemas de neurotransmisión parecen afectados en algún
momento del trastorno melancólico, los hallazgos más consistentes apuntan a una
afectación en el balance NA-5-HT, con una alteración secundaria del sistema CRF-
ACTH-cortisol.
Transportador de 5-HT (SERT) 
En los últimos años se ha conseguido clonar los genes de los transportadores de
aminas biógenas (5HT, NA y DA) y analizar sus bases moleculares (Pacholcyk et al.,
1991; Shimada et al., 1994). Los transportadores (o recaptadores) de monoaminas
son proteínas de la membrana neuronal pre-sináptica que juegan un destacado papel
en el mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos. Por ejemplo, el antago-
nismo selectivo del SERT (p. ej., con ISRS), pero no la inhibición de la enzima MAO,
induce un descenso de la actividad del ARNm del SERT (Lesch et al., 1993). La com-
prensión del comportamiento molecular de este tipo de neurotransportadores, de las
interacciones entre ellos y los fármacos antidepresivos, así como la identificación de la
variabilidad de alteraciones concretas en el gen que los codifica, está generando una
sólida línea de investigación. Estudios con gemelos han sugerido que la recaptación
de 5HT podría estar genéticamente controlada (Meltzer y Arora, 1988), y la existencia
de una disfunción en esta recaptación se ha asociado no sólo a la depresión sino a
otros tipos de trastornos psiquiátricos y neurológicos (Ellis y Salmond, 1994).
235Bases biológicas de los trastornos del estado de ánimo
Atenuación de la respuesta del MHPG a la clonidina *
Atenuación de la respuesta de la GH a la clonidina *
Recaídadepresiva bajo tratamiento con AMPT
AMPT: alfa-metil-ptirosina
MHPG: 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol
GH: hormona del crecimiento
(*): receptores alfa2-presinápticos
Tabla 6
Alteración de la función noradrenérgica en la depresión
El gen que determina la síntesis del SERT está clonado y parcialmente secuen-
ciado. Está localizado en el cromosoma 17q 11.2 y se estima que tiene una homo-
logía de secuencia con el de la rata de un 92% (Lesch et al., 1993). El análisis de la
variabilidad existente en el gen del transportador de serotonina ha desvelado hasta
el momento la existencia de dos polimorfismos diferentes, es decir, dos zonas del
gen para las que existen variantes o alelos diferentes en la población general:
(1) Polimorfismo 1: es un polimorfismo del tipo VNTR (número variable de repe-
ticiones en tandem), es decir, consiste en un número fijo de pares de bases (17 en
este caso) que se repiten n veces en tándem. Esta variación, descrita por Lesch et al.
(1994), se encuentra localizada en el segundo intrón del gen (en una zona que, por
tanto, no se traduce a proteína pero que podría afectar a la expresión del gen).
Cuando se analiza esta región del gen se observa que en la población general pue-
den existir individuos con 9, 10, 11 ó 12 veces repetido ese "cassete" de 17 pares
de bases.
Recientemente, se ha asociado la presencia de la variante 9 a trastorno unipolar
(Ogilvie, Battersby y Bubb, 1996) y de la 12 a trastorno bipolar. Sin embargo, exis-
ten también trabajos en los que se descarta tal asociación. La existencia de asocia-
ción se calcula analizando si alguna de las formas posibles del gen se encuentra, de
forma significativa, más frecuentemente en el grupo de enfermos que en la pobla-
ción control.
(2) Polimorfismo 2: Se ha descrito también un nuevo polimorfismo en el gen del
transportador de serotonina. Este polimorfismo es especialmente interesante por-
que está localizado en la zona del promotor del gen y las dos variantes posibles
determinan una expresión y regulación diferencial del gen. El polimorfismo se
genera a partir de la deleción de una zona de 44 pares de bases localizada en la
región promotora. En la población general existe, pues, una variante "larga", sin la
deleción, y una variante "corta", que es la que contiene la deleción. Las frecuencias
de las dos variantes rondan el 60 y el 40%, respectivamente, a nivel poblacional. Se
ha podido comprobar a nivel experimental que la actividad basal de la variante larga
es aproximadamente 3 veces superior a la de la variante corta, lo cual se traduce, al
menos a nivel de linfoblastos, en la síntesis de mayor o menor número de trans-
portadores de serotonina (Fañanás y Gutiérrez, 1997).
Lesch et al. (1996) han publicado recientemente un interesante estudio en el que
encuentran una fuerte asociación entre la variante corta del gen y rasgos de perso-
nalidad ansiosa. En el caso concreto de los trastornos afectivos también se ha des-
crito la existencia de una asociación entre el alelo corto y trastorno unipolar y
bipolar. Sin embargo, el análisis en muestras españolas de pacientes con trastorno
bipolar y controles descarta la existencia de esa asociación a pesar de que se observa
un exceso de la variente corta en pacientes respecto a controles.
Proteínas
A principios de los años 80 algunos estudios encontraron cifras elevadas de
AGP en pacientes depresivos (Brinkschulte, 1980; Calil, 1982). Posteriormente, y
236 GASTÓ
tras atribuirse a esta proteína la acción de modulador endógeno plasmático de los
receptores plaquetarios de imipramina y del complejo transportador de serotonina,
se obtuvo por dos grupos diferentes de investigadores (Nemeroff et al., 1990;
Healey et al., 1991), la confirmación de que esta proteína se encontraba significa-
tivamente más elevada en un grupo de pacientes depresivos que en el de contro-
les sanos del mismo sexo y edad similares. Nemeroff et al. (1990) compararon 51
pacientes con un trastorno depresivo mayor (según criterios del DSM-III) con 36
controles sanos, comparables en edad y sexo. Asimismo, se realizaron las pruebas
pertinentes (examen físico, pruebas de laboratorio) para descartar cualquier tipo de
enfermedad física concomitante en los pacientes depresivos. La determinación de
los niveles de AGP se realizó mediante inmunodifusión radial después de un
periodo de al menos una semana en que los pacientes depresivos no tomaban
nungún psicofármaco. Además de la determinación de los niveles de AGP se rea-
lizó un TSD y una determinación de los receptores plaquetarios de IMI-H3. Los
pacientes depresivos presentaron unos niveles de AGP significativamente elevados,
en comparación con los controles sanos (media global de 79,6 mg/dl frente a 61,7;
de 84,8 frente a 68,1 en los varones y de 74,9 frente a 54,6 en las mujeres).
Igualmente, se encontró una correlación positiva entre los niveles de AGP y los
niveles máximos de cortisol post-TSD, así como entre los niveles de AGP y la seve-
ridad de la depresión medida mediante la escala de Madrs. Por el contrario, no se
halló ninguna correlación significativa de los niveles de AGP con los receptores pla-
quetarios de IMI-H3, mientras que se halló una correlación negativa entre los nive-
les de AGP y la edad en los pacientes depresivos. La falta de correlación entre los
niveles de AGP y los receptores plaquetarios de IMI-H3 podría explicarse por la dife-
rente edad y duración en que las plaquetas han estado expuestas a la acción inhi-
bidora de la AGP. Los autores se plantean algunos interrogantes interesantes al
final de su trabajo: (a) ¿La elevación de los niveles de AGP es específica de la depre-
sión o se da en otros trastornos psiquiátricos (TOC, esquizofrenia, trastornos de
ansiedad, etc.)?, y (b) ¿La elevación de los niveles de AGP en el trastorno depresivo
es un marcador de rasgo o de estado?
En un estudio posterior, Healy, Calvin y Whitehouse (1991) determinaron los
niveles de AGP en sendos grupos de 49 pacientes diagnosticados de trastorno
depresivo mayor (libres de tratamiento antidepresivo durante al menos una
semana y con una puntuación igual o superior a 17 en la escala de HDRS de 17
ítems), 15 pacientes con anorexia nerviosa y 19 pacientes bulímicos, comparán-
dolos con varios grupos de control (uno para los depresivos y otro para los tras-
tornos de conducta alimentaria), controlados por edad y sexo. Al igual que el
grupo de Nemeroff, realizaron de manera concomitante la determinación del cor-
tisol post-TSD y del número de receptores plaquetarios de IMI-H3 (Bmax) y de la
constante de disociación de los mismos (Kd). Los pacientes depresivos fueron tra-
tados con imipramina (150-225 mg/día; n=20), lofepramina (140-210 mg/día;
n=12), TEC (n=9), u otros tratamientos (n=8). Después de 6 semanas de trata-
miento se consideraron no respondientes a aquellos que puntuaban en la escala
HDRS igual o por encima de 10. La determinación de AGP se realizó a las 9,15 h
antes y después de las 6 semanas de tratamiento mediante un método inmuno-
237Bases biológicas de los trastornos del estado de ánimo
turbidométrico. Tanto en los pacientes depresivos (0,84 mg/dl frente a 0,75) como
en los pacientes bulímicos (0,86 mg/dl frente a 0,66) se encontraron niveles de
AGP significativamente elevados en relación al grupo control. Por el contrario, en
las pacientes anoréxicas no se hallaron diferencias significativas (0,63 mg/dl frente
a 0,66). En lo referente a la correlación entre los niveles de AGP y la Bmax y Kd
de los receptores plaquetarios de IMI-H3 ésta sólo se produce con la Kd en los
pacientes bulímicos pero no en los depresivos ni en el resto de los grupos (anoré-
xicas, grupos control). Al igual que el grupo de Nemeroff, también observaron
una correlación positiva entre la AGP y los niveles de cortisol post-TSD en los
pacientes depresivos. Sin embargo, en contraste con dicho trabajo, no se encon-
tró una correlación entre la AGP y la severidad de la depresión (puntuación total
en la HDRS), y se estableció una correlación positiva entre la AGP yla edad en el
grupo de pacientes depresivos. Un hallazgo novedoso de este grupo fue el que
los pacientes depresivos que no respondían a los diferentes tratamientos antide-
presivos (n=10; AGP=1,07 mg/dl) presentaban unos niveles iniciales de AGP sig-
nificativamente más elevados que los que sí lo hacían (n=39; AGP=0,79 mg/dl).
Además, todos los pacientes depresivos (tanto los respondientes como los no res-
pondientes) mostraban una reducción significativa en los niveles de AGP después
del tratamiento (0,84 mg/dl frente a 0,75 mg/dl), siendo este dato especialmente
significativo en los no respondientes (1,07 mg/dl frente a 0,71 mg/dl). La ausen-
cia de correlación entre los niveles de AGP y los parámetros de los receptores pla-
quetarios de IMI-H3 no excluiría el papel de la AGP como modulador del transporte
de serotonina, ya que podría darse sin alterar el número de receptores y en los
estudios en que se halla una disminución de los receptores de IMI-H3 en pacientes
depresivos podría ocurrir que no se hubiese removido del medio de incubación
toda la AGP. Si por el contrario la AGP es un modulador endógeno del transporte
de serotonina que afecta al número de receptores o a la afinidad, la ausencia de
correlación podría deberse a que los valores del receptor de IMI-H3 refleje más el
punto de unión a los receptores que el punto del transporte de serotonina. A este
respecto, sería útil determinar también la correlación con los receptores de
PAROX-H3 que son más específicos del punto de transporte. Otra explicación sería
que un isomorfo específico de la AGP estuviera elevado en el plasma de los
pacientes depresivos y fuera el que modulara específicamente los receptores de
IMI-H3 y de PAROX-H3 y la recaptación plaquetaria de serotonina. Esta heteroge-
neicidad de la AGP explicaría también el que esta proteína se encuentre elevada
en la esquizofrenia y en múltiples enfermedades físicas sin que se encuentren alte-
raciones de los receptores de IMI-H3.
Como conclusión se puede afirmar que estos dos trabajos constataron una ele-
vación de la concentración de la AGP en los pacientes con un trastorno depresivo
mayor, en comparación con controles sanos (aunque también en pacientes bulími-
cos), y la existencia de una correlación positiva de la AGP con los valores de cortisol
post-TSD. Evidenciaron también que una mayor elevación de la AGP implicaría una
mayor severidad del trastorno depresivo o bien una peor respuesta al tratamiento.
Por el contrario, no se demostró el posible papel de la AGP como modulador endó-
geno específico del transporte plaquetario de serotonina ya que en ninguno de los
238 GASTÓ
estudios se encontró una correlación de los niveles de AGP con los receptores pla-
quetarios de IMI-H3.
Con posterioridad a estos trabajos Young (1995), en una comunicación presen-
tada a la APA, observó que en los pacientes depresivos existía una correlación posi-
tiva entre los niveles de AGP y la edad, coincidiendo sus resultados en este respecto
con los del grupo de Healy, y divergiendo de los del grupo de Nemeroff. Además,
encontro unos niveles significativamente más elevados en los depresivos recurren-
tes que en los que no lo eran.
Sistema inmunitario
Diversos estudios controlados han demostrado que el síndrome depresivo se
acompaña de cambios en la actividad del sistema inmunitario (Leonard, 1995). La
respuesta de los linfocitos a la estimulación mitogénica está significativamente alte-
rada en pacientes endógenos (Kronfol et al., 1983), sin relación aparente con la
hipercortisolemia resistente a la DEX (Kronfol et al., 1985), y en hipercortisolemia
resistente a la DEX (Kronfol et al., 1986) y sí, en cambio, con elevaciones de los com-
ponentes del complemento C3 y C4 (Kronfol y House, 1989).
En una revisión amplia del tema, Stein et al. (1991) concluyeron que la reduc-
ción de la función linfocitaria es común en depresivos en ausencia de cambios sig-
nificativos del número total de células inmunitarias. En efecto, se ha sugerido que
el descenso de la inmunocompetencia en depresivos derivaría de una inadecuada
plasticidad de los receptores esteroideos tipo II (glucocorticoideos), a nivel de la cor-
teza cerebral, hipocampo y tálamo, que secundariamente inhibiría la síntesis de lin-
focinas (p. ej., interleucina-2) (Leonard, 1995).
A nivel experimental, la administración de linfocinas (IL-1) incrementa las con-
centraciones de ACTH-cortisol; inversamente, los corticosteroides circulantes decre-
cen la síntesis de citokinas. Weizman et al. (1994) detectaron una atenuación de la
producción de citokinas (IL-1B, IL- y IL-3-LA) en sujetos depresivos en fase aguda,
comparados con controles, y su normalización con la mejoría clínica. La DEX es
capaz de boquear la síntesis de citokinas, especialmente de la interleucina-6 (Lyson
y McCann, 1992), pudiendo ser un buen marcador de fase aguda de depresión.
Asimismo, el mecanismo de acción de los antidepresivos parece relacionado con la
activación del ARNm generador de receptores esteroideos tipo II (y tal vez los mine-
ralcorticoideos tipo I), que mediante un "feedback" negativo decrecerían la activi-
dad anómala ACTH-cortisol (Barden et al., 1995).
Queda por demostrar que un incremento de la actividad del ARNm sea paralelo
a la mejoría de la inmunocompetencia en pacientes depresivos. Maes et al. (1994)
constataron que en pacientes melancólicos la DEX no suprime la síntesis de inter-
leucinas como en sujetos normales. Se ha demostrado igualmente que la inmuno-
competencia anómala de los depresivos es una característica dependiente del
estado (Cervera-Enguix y Rodríguez Rosado, 1994) y coexiste con una disfunción en
la regulación del ACTH-cortisol (Leonard, 1995). Por otra parte, la baja inmuno-
competencia linfocitaria es un fenómeno asociado a un incremento significativo de
239Bases biológicas de los trastornos del estado de ánimo
células supresoras citotóxicas (células T). Estas células que median la inmunidad tisu-
lar están ampliamente implicadas en enfermedades autoinmunes. Maes et al.
(1993) detectaron una activación anómala de los receptores (CDT+CD25+) de célu-
las T en depresivos frente a controles, sugiriendo la existencia de un proceso "infla-
matorio" subyacente. 
En sucesivos estudios se ha postulado que la depresión mayor se acompaña de
anomalías en la respuesta inmunitaria-inflamatoria (Maes et al., 1995). Los depresi-
vos parecen presentar, en comparación con los controles, concentraciones elevadas
en plasma de antagonistas de los receptores para la interleucina-1 (IL-1-RA) (Maes
et al., 1995).
Como una serie de recientes trabajos han demostrado, existe una interrelación
entre circuitos inmunoneuroendocrinos y áreas límbicas (Haas y Schavenstein,
1997). La aplicación de IL-1b en ventrículos cerebrales reduce la afinidad de los
receptores mineralcorticoides en hipocampo e incrementa la actividad del eje hipo-
fiso-adrenal que induce profundas modificaciones de las respuestas al estrés, y la
actividad comportamental (De Kloet et al., 1994; McEwen y Sapolsky 1995).
Aunque los estudios controlados de depresivos y sistema neuro-inmunitario son
complejos, sus resultados sugieren la existencia de una alteración sistémica de los
mecanismos reguladores de la respuesta tisular (inflamatoria) y reguladores mono-
aminérgicos límbicos frente a factores externos (p.ej., stress) y/o internos (p.ej.,
metabólicos) en la depresión.
Mecanismos de transducción intracelular
Las hipótesis receptológicas de la depresión (sensibilidad ß-adrenergíca, 5HT2,
5HT1, receptores de imidazol, etc.) se han reforzado con un modelo celular que pre-
tende integrar la mayoría de los hallazgos biológicos existentes (Duman, Heninger
y Nestler, 1997). Recientemente, la clonación molecular de numerosas proteínas
receptoras ha revelado que las células generan más receptores que los que indican
los estudios farmacológicos clásicos. El genoma de cada célula del organismo posee
un potencial de codificación de unas 80.000 proteínas y muchas de ellas funcionan
como receptoresde membrana y receptores intracelulares que reconocen diversas
señales químicas. Se han descrito al menos nueve proteínas (receptores) implicadas
en mecanismos de transmisión de señales a nivel intracelular que, básicamente,
pueden agruparse en tres grandes familias: (1) proteínas que controlan la formación
de segundos mensajeros intracelulares; (2) proteínas asociadas a la señalización
mediante el control de canales iónicos, y (3) proteínas asociadas con la actividad de
la tirosincinasas.
Receptores que controlan la formación de segundos mensajeros
El mecanismo de acción de los antidepresivos (y de los psicofármacos) se ha aso-
ciado al primer y tercer grupo de proteínas receptoras de señales (Duman et al.,
1997). La mayoría de proteínas receptoras (sobre todo a nivel de membrana) incor-
240 GASTÓ
poran en una única estructura el lugar de reconocimiento y el sistema para trans-
mitir el estímulo al interior de la célula. No obstante, la mayoría de receptores de
membrana son sistemas "multiproteínicos". A la mayo parte de estos sistemas (dis-
tintos de los receptores para canales iónicos) se les denomina "serpentine receptor
proteins" por su estructura, con lugares de reconocimiento del ligando en el medio
extracelular y cadenas polipeptídicas que atraviesan la membrana plasmática por
diversos lugares. Estos receptores responden a una inmensa variedad de estímulos
(neurotransmisores, hormonas, Ca2+, pequeños péptidos, luz, olores, etc.). La acti-
vación de estos receptores tiende a la formación de AMP-C a través de la estimula-
ción de las proteínas G (GS). Los efectos del AMP-C son mediados por la activación
de proteinkinasas regulando la función celular por la fosforilización específica de
proteínas. El CREB es la proteína "amplificadora" que regula el sistema AMP-C en la
expresión genética. Los niveles de proteína CREB determinados mediante las canti-
dades de ARNm, en el hipocampo, se incrementan bajo tratamiento antidepresivo
crónico (Duman et al., 1997). Este efecto, que no se ha conseguido demostrar en
todas las regiones cerebrales, sugiere que el tratamiento prolongado con antide-
presivos puede regular ciertos componentes genéticos específicos, e inversamente,
determinados genes determinan la activación o respuesta del sistema AMP-C a la
acción de los fármacos.
Receptores asociados a la actividad de tirosinkinasas
La segunda hipótesis molecular del mecanismo de acción de los antidepresivos
—y de una supuesta base biológica de la depresión—, concierne al tercer grupo
de proteínas receptoras: los receptores asociados a la actividad de las proteinki-
nasas (RTKS). Estas proteínas forman una extensa familia que expresan una acti-
vidad enzimática específica. La primera RTKS que se identificó fue el factor de
crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), mientras que el segundo fue el fac-
tor de crecimiento epidérmico (PDGF). Muchos de estos factores están codifica-
dos por proto-oncogenes (met, trk, fms, kit,...), incluido el factor de crecimiento
neuronal (NGF). Las proteínas RTKS incorporan tanto lugares de unión extracelu-
lares como mecanismos citoplasmáticos. La estimulación del RTKS activa la tiro-
sinkinasa que inicia la cascada de fosforilización, a nivel del citoplasma, de la
tirosina.
Dos factores de crecimiento neuronal (neutrofina-3 y neutrofina-4) parecen
asociados con ciertas acciones neurotróficas de las monoaminas. La asociación de
estos factores de crecimiento neuronal (BDNF) con la depresión, según Duman et
al. (1997), se sustentan en: (1) la reducción de BDNF por el estrés, (2) la atrofia
hipocampal inducida por corticosteroides (bien en condiciones de estrés o endó-
genas), (3) la reducción del freno que ejerce el hipocampo sobre el eje HHA en cier-
tos pacientes depresivos, y (4) los estudios de neuroimagen que revelan un
descenso del volumen del hipocampo en estos sujetos. Se ha sugerido, especulati-
vamente, que los antidepresivos podían actuar incrementando la expresión de
BDNF e invirtiendo el efecto tóxico de la acción de los corticoides sobre el tejido
cerebral.
241Bases biológicas de los trastornos del estado de ánimo
Biología del ánimo melancólico
La cualidad distinta y la acinesia afectiva
Tradicionalmente, la cualidad distinta del humor y la autonomía (no reactividad)
del humor, se han considerado criterios demarcatorios de la melancolía con otras
formas de depresión. Ambos síntomas, junto a la anhedonia, se recogen con
mayor o menos énfasis en los criterios modernos de diagnóstico. El último síntoma,
desde la perspectiva neurobiológica, se supone dependiente de alteraciones en
estructuras hipotalámicas reguladoras de determinadas conductas apetitivas (de
aproximación vs rechazo). Los dos primeros, en cambio, no parecen tener una
explicación sencilla, o convincente, mediante argumentos neurobiológicos. En
efecto, a pesar de existir muchos datos fiables, o indicadores biológicos, como
algunos de los que hemos mencionado, desconocemos los mecanismos químicos
primarios que propician el peculiar ánimo melancólico. La cualidad distinta de este
ánimo tradicionalmente se definió como una experiencia nueva, incomparable a
otras experiencias emocionales comunes en la población general. Los enfermos
melancólicos no parecen poder identificar su estado emocional a ninguna expe-
riencia conocida previamente. Emplean términos como "ánimo incontrolable",
"extraño", "su posible alivio", "inexplicable", entre otros (Ramos-Brieva et al.,
1987). Los clínicos clásicos se referían a este humor como "el sentimiento de
ausencia de sentimiento", de "vacío nuclear", etc. Algunos de estos clínicos con-
sideraron a la experiencia melancólica abiográfica, es decir, sin parangón alguno
con otras emociones vinculadas al desarrollo emocional del individuo. Otro aspecto
característico de esta experiencia es, a nuestro entender, la inmovilidad afectiva o
acinesia afectiva.
Minkowski (1968) llegó a afirmar: "la tristeza melancólica no comporta ningún
movimiento". De tal manera que la tristeza melancólica no es una pena modulable
según las circunstancias vitales, sino que se mantiene penetrante y autónoma, sin
que el enfermo parezca capaz de poder adecuar su ánimo a cambios ambientales.
De hecho, en sentido estricto, ni siquiera es una tristeza, sino una acinesia de las
emociones (en sentido wernickiano). Otro aspecto relacionado con este último
signo es la incapacidad basal para la acción, siendo su más llamativa consecuencia
el célebre concepto de anhedonia. Se completa este perfil con la sensación subje-
tiva de intemporalidad, o de detención temporal.
Si bien las bases neuroanatómicas de este perfil clínico no se reconocen, diver-
sos sistemas cerebrales parecen implicados en la capacidad del individuo en la movi-
lización de sentimientos y en la capacidad para actuar según planes futuros.
Aunque pueda parecer reduccionista, la idea de que los sentimientos el ser humano
los puede "movilizar" de la misma manera que moviliza las extremidades, esta idea
tiene su base lógica. En efecto, podemos aceptar que los sentimientos (o emocio-
nes) son de hecho "representaciones mentales profundas", o más correctamente
"representaciones no-vocalizables", es decir, ajenas al módulo (cerebral) del len-
guaje. En este sentido, podemos suponer que a la acinesia emotiva del enfermo
melancólico corresponde una representación no-vocalizable, en la que se hallan
242 GASTÓ
implicadas áreas distintas a las del lenguaje. Igualmente, en función de la clínica,
este módulo y su representación (cortical) es insensible a la modificación cognitiva,
tanto voluntaria como inducida. Así, los enfermos melancólicos no responden a la
psicoterapia precisamente porque su humor no se genera de la misma forma que
aquella emoción triste del depresivo neurótico, ampliamente vocalizable. En grados
extremos, los enfermos melancólicos parecen mostrar signos equívocos de demen-
cia, aunque rara vez se vea afectado el módulo del lenguaje. La reversibilidad de
estos signos mediante técnicas biológicas está bien documentada.