11 Hipersensibilidad

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HIPERSENSIBILIDAD
La respuesta inmunitaria adaptativa es crítica como mecanismo de defensa contra la infección para mantener la salud. La mayoría de sus mecanismos involucran una respuesta inflamatoria autolimitada sin causar daño a los tejidos; pero a veces, antígenos inocuos no asociados con agentes patógenos pueden desencadenar una respuesta que cause enfermedad en determinados individuos. De aquí nace el término de HIPERSENSIBILIDAD, que refiere a trastornos inmunológicos causados por una respuesta inmune inapropiadas hacia antígenos que no son patógenos
El problema de las enfermedades por hipersensibilidad es que la respuesta una vez desencadenada, se mantiene de forma inadecuada; como los estímulos para estas respuestas inmunitarias anómalas son difíciles o imposibles de eliminar y el sistema inmunitario tiene muchos bucles de retroalimentación positivos, una vez que comienza la respuesta inmune patológica, es difícil controlarla o terminarla.
TIPOS DE REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD (CLASIFICACIÓN DE GELL Y COOMBS)
Las enfermedades por hipersensibilidad se clasifican en función de:
· El tipo de respuesta inmune involucrada.
· Los mecanismos efectores responsables de la lesión tisular.
· Tipo I - Hipersensibilidad inmediata: 
Es acusada por anticuerpos IgE específicos frente a Ag ambientales. 
Las típicas manifestaciones de estas son las “alergias”, se dan en individuos predispuestos, y esta predisposición a una reacción alérgica es llamada “atopía”. 
Es el tipo más frecuente de enfermedades por hipersensibilidad, y comienza en minutos después de una segunda exposición al antígeno. 
Es causada por la activación del subgrupo Th2 de linfocitos T cooperadores, quienes estimulan la producción de anticuerpos y la inflamación. El mecanismo de acción es mediante la activación de los mastocitos.
Ej.: alergia a antígenos ambientales, picaduras de insectos, alimentos, etc.
· Tipo II - Mediada por anticuerpos: 
Es mediada por Ac de isotipo IgG e IgM circulantes.
Estos son Ac que están dirigidos contra Ag de la superficie celular o de la matriz extracelular, por lo que se producen lesiones tisulares.
El mecanismo de acción es mediante la activación del complemento o por ADCC.
En este caso podríamos estar hablando de un principio de enfermedades autoinmunes; si bien no todas las reacciones de hipersensibilidad de tipo II son autoinmunes, su mecanismo constituye la base de ciertas enfermedades autoinmunes.
Comienza minutos u horas después de la exposición al antígeno
EJ: reacciones por transfusión de sangre, la eritroblastosis fetal y las anemias hemolíticas autoinmunes.
· Tipo III - Hipersensibilidad mediada por complejos inmunes (CIC): 
Es mediada por complejos inmunes. Estos complejos se depositan en ciertos tejidos, particularmente en los vasos sanguíneos y en las articulaciones produciendo lesiones.
Inducen la activación del complemento y respuestas inflamatorias con una gran infiltración de neutrófilos. 
Comienza 2 a 6 horas después de la exposición al antígeno 
Ej.: Enfermedad del suero, reacción de Arthur, Glomérulo nefritis, artritis reumatoide y lupus eritematoso.
· Tipo IV- Hipersensibilidad retardada:
Está mediada por LTh1, LTh17 y LTc. 
Ej.: dermatitis de contacto, las infecciones tuberculosas y la enfermedad de la celiaquía.
Comienzo de la inflamación en 2-6 horas; máximo 24-48 horas después de la exposición al antígeno. 
Si la respuesta de tipo IV se hace crónica, puede llevar a ciertas enfermedades de tipo I. Ej.: una rinitis alérgica. 
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I
CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LAS REACCIONES INMUNITARIAS DEPENDIENTES DE LA IgE
En la medicina estas reacciones se llaman alergia o atopia. 
Activación de linfocitos Th2 y producción de anticuerpos IgE. Los sujetos atópicos presentan fuertes respuestas Th2 y producen IgE al exponerse a estas sustancias potencialmente alergénicas.
Se produce una secuencia típica de acontecimientos. La exposición al antígeno da lugar a la activación de LTh2 y LB específicos, la producción de IgE, la unión del anticuerpo a receptores Fc y la activación de los mastocitos por la re exposición al antígeno, lo que provoca la liberación de mediadores de los mastocitos y la posterior reacción patológica. 
Existe una fuerte predisposición genética para el desarrollo de la atopia. 
Reacción hacia sustancias normalmente inocuas 🡪 Alérgenos. 
Citoquinas producidas por Th2 son responsables de las características de la hipersensibilidad inmediata (al contrario de la hipersensibilidad retardada, la cual es una reacción típica mediada por Th1) 
Manifestaciones clínicas dependientes de sustancias vasoactivas que reaccionan a nivel de reacciones vasculares y del músculo liso. Como los mastocitos están en los tejidos conjuntivos y debajo del epitelio, estos tejidos son los lugares más frecuentes de las reacciones de hipersensibilidad inmediata.
Los alérgenos pueden ser de origen inhalatorio, digestivo, etc.
Como se dijo, en estas reacciones se da una secuencia típica de acontecimientos:
NATURALEZA DE LOS ALÉRGENOS
Antígenos que predisponen a reacciones de hipersensibilidad inmediata. Son proteínas o sustancias químicas que se unen a proteínas del individuo, habituales del medio ambiente y a las cuales se expone el sujeto en forma continua.
Dos características importantes de los alérgenos son que los sujetos se exponen a ellos de forma repetida y que, al contrario de los antígenos microbianos, no estimulan generalmente las respuestas inmunitarias innatas. 
Como las reacciones de hipersensibilidad inmediata dependen de los LT CD4+, los antígenos T independientes como los polisacáridos no pueden desencadenar estas reacciones, a no ser que se unan a proteínas. 
La masa molecular baja, estabilidad, la glucosilación y la elevada solubilidad en los líquidos corporales de los alérgenos los protegen de su desnaturalización y degradación. 
Ejemplos de alérgenos son: nueces, sésamo, huevos, mariscos, pescados, venenos de insectos, penicilina, sulfonamidas, anestésicos locales, pelos de animales, esporas de mohos, ácaros, polen, etc. El caso de la penicilina y las alergias a medicamentos son pequeñas sustancias químicas que pueden unirse a proteínas. 
Es necesaria la exposición repetida a un Ag particular para el desarrollo de una reacción alérgica frente a ese Ag, ya que el cambio de isotipo IgE y la sensibilización de los mastocitos con la IgE deben producirse antes de que ocurra la reacción de hipersensibilidad.
SENSIBILIZACIÓN MEDIADA POR ALERGENOS
Por sensibilización se refiere a la saturación de receptores de los mastocitos por la IgE generada contra el alérgeno específico. En el caso de alérgenos inhalatorios tenemos a “Der p 1”. Este alérgeno es una proteasa que rompe a la proteína llamada ocludina, responsable de las uniones muy cercanas entre las células de tejido; y de esta manera logra penetrar desde el aire, en la mucosa. Luego es tomado por las células dendríticas, y se estimula en el nódulo linfático, el switch para la producción de IgE. 
Entonces las células plasmáticas producirán Ac IgE, y estos Ac se unirán a sus receptores en la superficie de los mastocitos. De esta manera, tras la posterior entrada del alérgeno, se desencadena la desgranulación de los mastocitos, lo que conlleva a la sintomatología alérgica.
Activación de los linfocitos Th2
Las células dendríticas del epitelio capturan los alérgenos, los transportan a los ganglios linfáticos, los procesan y presentan a los LT CD4+. Los linfocitos T se diferencian entonces en LTh2 y en linfocitos T foliculares. 
La diferenciación de LT CD4 naive a un fenotipo Th2 se induce principalmente por IL-4. Otras citoquinas como IL-5, IL-9, IL-13 también participan en esta inducción. La citoquina IL-33 producida por mastocitos activados también amplifica respuesta Th2 
Los LTh2 y LTfh inducen entonces el cambio de isotipo a IgE en el LB, a través de las acciones del ligando para CD40 y de las citoquinas IL-4 e IL-13. Los LTh2 también secretan IL-5, una citoquina que activa eosinófilos. Por otro lado IL-13,estimula células epiteliales para que secreten mayor cantidad de moco. 
Normalmente: células dendríticas de mucosas inducen producción de T reguladores frente a antígenos específicos a partir de LT CD4. Los LT reguladores suprimen respuesta T y produce un estado de tolerancia antigénica
Activación de los linfocitos B y cambio de isotipo 
Los LB específicos frente a alérgenos los activan los Linfocitos Th2 y Tfh como en otras respuestas dependientes de T. 
Bajo la influencia del ligando CD40 y de las citoquinas, principalmente IL-4, los linfocitos B sufren un cambio de isotipo a IgE.
Los sujetos atópicos producen cantidades elevadas de IgE en respuesta a alérgenos ambientales, mientras que los sujetos normales sintetizan generalmente IgM e IgG. La tendencia de un sujeto en montar una respuesta Th2 es clave para la síntesis de IgE. Como dijimos anteriormente, esta predisposición puede estar influenciada por factores genéticos, la naturaleza del antígeno y la historia de exposición al mismo. 
La IgE es la responsable de la sensibilización de los mastocitos y proporciona el reconocimiento del antígeno en las reacciones de hipersensibilidad inmediata. Este anticuerpo se une con mayor eficiencia a los receptores para el Fc situados en los mastocitos, sensibilizándolos y quedando así dispuestos a reaccionar frente a un posterior encuentro con el alérgeno. 
Los basófilos circulantes también son capaces de ligar IgE.
Unión de la IgE a los mastocitos y los basófilos: el receptor FcRεI
Los mastocitos maduros se encuentran por todo el cuerpo, sobre todo cerca de los vasos sanguíneos, los nervios y por debajo del epitelio. Estas células una vez activadas secretan varios mediadores responsables de las manifestaciones de las reacciones alérgicas. 
Los basófilos son granulocitos sanguíneos con similitudes estructurales y funcionales con los mastocitos. Aunque normalmente no están en tejidos (como los mastocitos), pueden ser reclutados en algunas zonas inflamatorias. Estas células contienen gránulos que son capaces de sintetizar muchos de los mismos mediadores que los mastocitos y también expresan el receptor FcRεI, por lo que también contribuyen a las reacciones de hipersensibilidad inmediata. 
La IgE funciona como un receptor para el antígeno en los mastocitos y basófilos. La unión del alergeno a la IgE entrecruza las moléculas de FcRεI situadas en los mastocitos, lo que induce la transducción de señales que culmina con la liberación de mediadores que causan la reacción de hipersensibilidad.
La activación de los mastocitos da lugar a tres tipos de respuestas biológicas: la secreción del contenido preformado del gránulo (que son las aminas biógenas, muy importante histamina y heparina) por exocitosis (degranulación), la síntesis y secreción de mediadores lipídicos (como las prostaglandinas y los leucotrienos), y la síntesis y secreción de citoquinas.
Todos estos compuestos son los responsables de las lesiones que se producen en este tipo de reacciones.
La unión de antígenos a IgE sobre mastocitos o basófilos conduce a la amplificación de la producción de IgE.
Mastocitos y basófilos activados expresan CD40 ligando y secretan IL4 que inducen el cambio a IgE🡪 Autosustentación de la alergia.
MEDIADORES SOLUBLES
· Aminas biógenas (preformados):
Compuestos de baja masa molecular que contienen un grupo amino.
· Histamina: incrementa la permeabilidad vascular, estimula la contracción del músculo liso (como sucede en el edema de glotis en las alergias donde se cierra la garganta) y la salida de plasma a los tejidos. Estas acciones de la histamina producen la respuesta de habón y eritema de la hipersensibilidad inmediata (descrita más adelante).
· Heparina: es un poderoso anticoagulante y es tóxico para los parásitos.
· Mediadores lipídicos :
Los más importantes de estos son los derivados del ácido araquidónico.
· Prostaglandinas: vasodilatación, bronco constricción, quimiotaxis de los neutrófilos.
· Leucotrienos: bronco constricción prolongada, secreción de moco, aumento de la permeabilidad vascular.
· Citoquinas:
· Dentro de las principales en nuestro caso destacamos:
· IL-3: estimula la proliferación de los mastocitos, y la producción y activación de los eosinófilos.
· IL-5 y GM-SCF: estimula la producción y activación de los eosinófilos.
· TNF-α: estimula la inflamación de fase tardía.
· IL-4 e IL-13: producción de IgE, secreción de moco.
· IL-33: amplifica las respuestas Th2. 
La dosis y la ruta de entrada del alérgeno determinan el tipo de reacción alérgica mediada por IgE.
INGRESO AL TEJIDO CONJUNTIVO: Si el ingreso se da por vía intravenosa, tendremos una alta dosis, lo que puede producir un shock anafiláctico (reacción sistémica). Por la vía subcutánea, tendremos una dosis baja lo que produce la liberación de histamina, generando reacciones cutáneas locales como por ejemplo eczemas.
INGRESO A MUCOSAS: Si el ingreso se da por la vía inhalatoria a bajas dosis, se puede producir rinitis, el asma, etc. Si ingresan por ingestión pueden generar vómitos, diarreas, e incluso urticaria y shock anafiláctico.
ETAPAS DE LA REACCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I
1º) Reacción inmediata:
Los cambios vasculares tempranos que se producen durante las reacciones de hipersensibilidad inmediata se demuestran por la reacción de habón y eritema a la inyección intradérmica de un alérgeno.
En un sujeto que se ha encontrado antes con un alérgeno, y produjo anticuerpos IgE, el lugar de la inyección se enrojece debido a la dilatación de los vasos sanguíneos locales que se llenan de eritrocitos; formando el eritema.
El lugar se tumefacta con rapidez debido a la fuga de plasma de las vénulas, y esta tumefacción blanda se llama habón; cuyo diámetro es de nuestro interés. La reacción completa del habón y eritema puede aparecer al cabo de 10-15 min de la administración del Ag, y desaparece habitualmente en menos de una hora.
2º) Reacción de fase tardía:
A la reacción inmediata de habón y eritema le sigue 2 a 4 hs después una reacción donde se produce un Infiltrado inflamatorio rico en leucocitos inflamatorios, incluyendo neutrófilos, eosinófilos, basófilos y linfocitos Th2. 
Las citoquinas producidas por los mastocitos como el TNF-α, aumentan la expresión endotelilal de moléculas de adhesión del leucocito, y de quimiocinas que reclutan leucocitos sanguíneos. De este modo, la activación del mastocito promueve el reclutamiento de leucocitos en los tejidos. Los leucocitos típicos de la fase tardía son los eosinófilos y LTh2, además de los neutrófilos que están a menudo presentes en estas reacciones. Esta fase puede durar hasta 24 horas.
LA RESPUESTA AGUDA EN EL ASMA CONDUCE A INFLAMACIÓN CRÓNICA EN LAS VÍAS AÉREAS MEDIADA POR TH2
El asma es una enfermedad inflamatoria causada por reacciones alérgicas repetidas de fase inmediata y tardía en el pulmón que conducen a la obstrucción intermitente y reversible de la vía respiratoria, inflamación bronquial crónica con eosinófilos, hipertrofia del músculo liso bronquial e hiperreactividad a los bronco-constrictores. 
La secuencia fisiopatológica en el asma atópica se inicia probablemente por la activación del mastocito en respuesta a la unión del alérgeno a la IgE, así como por la reacción de los LTh2 a los alérgenos. La inflamación crónica de esta enfermedad puede continuar sin la activación del mastocito; hay pruebas experimentales de que otros subgrupos de LT incluidos los LTh1 y LTh17, contribuyen a la patología de la enfermedad establecida.
Los mastocitos, basófilos y eosinófilos producen mediadores que constriñen el músculo liso de la vía respiratoria. Los más importantes son los leucotrienos y el PAF. 
La mayor secreción de moco se debe a la acción de citoquinas, sobre todo de IL-13 sobre las células epiteliales bronquiales.
Mediadores y tratamiento del asma:
Podemos tratar el asma a distintos niveles:
-Con el uso de cromoglicato detenemos la formación de leucotrienos.
 -Con cortico-esteroides inhalatorios se bloquea la producción de citoquinas inflamatorias.
-Si no la frenamosa este nivel tendremos bronco-constricción e inflamación. Si se produce bronco-constricción tendremos que actuar con antagonistas de leucotrienos.
- La relajación del músculo liso bronquial se ha conseguido principalmente elevando las concentraciones de AMPc intracelular. Los principales fármacos usados son los activadores de la adenilato ciclasa, como la epinefrina.
-En la actualidad el Ac monoclonal anti-IgE es un tratamiento aprobado que reduce las concentraciones séricas de IgE en los pacientes.
ACTIVACIÓN DE LOS EOSINÓFILOS PARA MATAR A LOS HELMINTOS
Los eosinófilos abundan en los infiltrados inflamatorios de las reacciones de fase tardía y participan en muchos de los procesos patológicos de las enfermedades alérgicas. El GM-CSF, la IL-3 y la IL-5 promueven la maduración del eosinófilo. Las citosinas producidas por los linfocitos Th2 promueven la activación de los eosinófilos y su reclutamiento en las zonas que sufren una reacción inflamatoria en fase tardía. La IL-5 es una potente citosina activadora del eosinófilos, que potencia su capacidad de liberar el contenido de sus gránulos. La IL-5 también aumenta la maduración de los precursores de los eosinófilos en la médula.
Los eosinófilos se reclutan en las zonas de reacción en fase tardía, así como en las zonas de infección helmíntica, y su reclutamiento está mediado por una combinación de interacciones entre moléculas de adhesión y quimiocinas (CCL11/receptor CCR3). La IL-4 producida por los linfocitos Th2 puede aumentar la expresión de moléculas de adhesión para los eosinófilos. Además, los productos del complemento y los mediadores lipídicos que producen los mastocitos, también funcionan como sustancias quimiotácticos para los eosinófilos.
Los eosinófilos liberan proteínas de los gránulos que son tóxicas para los microorganismos parásitos y pueden dañar el tejido normal. El contenido del gránulo de los eosinófilos consta de hidrolasas lisosómicas que se encuentran en otros granulocitos, así como de proteínas específicas del eosinófilos que son particularmente tóxicas para los helmintos, incluidas la proteína principal básica y la proteína catiónica del eosinófilo. Estos dos polipéptidos son tóxicos para los helmintos y las bacterias, así como para el tejido normal. 
Los eosinófilos activados, como los mastocitos y los basófilos, producen y liberan mediadores lipídicos, como el PAF, las prostaglandinas y los leucotrienos y sus derivados. Estos mediadores lipídicos pueden contribuir a los procesos patológicos de las enfermedades alérgicas. 
Las actividades de la IL-4, y la IL-13 en la producción de IgE y de la IL-5 en la activación del eosinófilos contribuyen a una defensa coordinada contra los helmintos.
DETERMINACIÓN DE CUÁLES SUSTANCIAS CAUSAN ALERGIA EN UN PACIENTE
Pruebas cutáneas:
Lo que se hace es inyectar todo a lo largo del brazo distintos alérgenos de los que se dispone (baterías de alérgenos), para luego medir el diámetro del habón, y así ver donde hay o no reacción positiva.
Los médicos que trabajan con este tipo de alérgenos trabajan con alérgenos locales, de los que antes no se disponía (entonces se utilizaban alérgenos extranjeros a los cuales no estamos expuestos constantemente). 
Pruebas en sangre:
Prueba RAST donde se utilizan discos que contienen al alérgeno en su superficie y se los pone en contacto con el suero del paciente. Este suero tendrá Ac IgE contra los alérgenos contra los cuales el paciente es sensible, y luego con un segundo Ac marcado se revela la reacción.
MECANISMOS DEL TRATAMIENTO DE DESENSIBILIZACIÓN PARA ALERGIA
Inmunoterapia: uno de los métodos utilizados para reducir la síntesis de IgE específica contra el alérgeno, es el llamado desensibilización. Consiste en administrar de forma repetida y por vía subcutánea, pequeñas dosis crecientes de Ag. Como resultado de este tratamiento las concentraciones de IgE Ag-especifica disminuyen, y los títulos de IgG a menudo aumentan. 
-Th2: Disminuyen citoquinas Th2, IgE 
+Th1: Aumentan citoquinas Th1, producción de IgG4 (se cambia la respuesta IgE por una respuesta protectora IgG.
+Treg: Induce: IL-10, TGF β, hiporespuesta alergeno específica.
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II
Es ocasionada por anticuerpos IgG o IgM que son específicos contra antígenos de la superficie celular o contra la matriz celular. Los mecanismos que van a llevar al daño tisular son la activación de la vía del complemento y la ADCC.
Estas reacciones producen enfermedades por tres mecanismos principales. Estas enfermedades no son, a menudo, sistémicas. 
1) Opsonización, fagocitosis y lisis:
Los anticuerpos que se unen a antígenos de la superficie celular pueden opsonizar directamente las células o activar el sistema del complemento, lo que provoca la producción de proteínas del complemento que opsonizan las células.
Estas células opsonizadas son fagocitadas y destruidas por los fagocitos que expresan receptores para las porciones Fc de los anticuerpos IgG y receptores para las proteínas del complemento. Este es el principal mecanismo de destrucción celular en la anemia hemolítica autoinmune y en la púrpura trombocitopénica autoinmune.
Eritroblastosis fetal
Como sabemos el antígeno Rh es un antígeno de la superficie de los glóbulos rojos, y es llamado antígeno D. En el caso de que: la madre sea Rh (-) y el feto sea Rh (+), la madre reconoce como extraño a los glóbulos rojos del feto. En un primer embarazo, sabemos que casi no entran en contacto estas circulaciones (es muy poco lo que extravasa), por lo que no hay sensibilización por parte de la madre. Pero al momento del parto, hay mucha sangre del cordón umbilical que va a pasar a circulación materna, y en ese momento se produce el primer estímulo con el antígeno Rh, donde la madre genera Ac IgM y células de memoria.
Entonces luego en un segundo embarazo, en el caso nuevamente de un feto Rh (+), cuando los GR pasen a la circulación materna, se va a estimular la producción de Ac IgG anti-Rh, y estos anticuerpos van a destruir los GR del feto. Esto se debe a que la IgG puede atravesar la placenta. 
Existe un tratamiento preventivo para que esto no ocurra. Se le da a la madre la ro-gam, que son gamma globulinas que neutralizan los Ac anti Rh para que no actúen.
También tenemos la formación de un neo-antígeno, que son proteínas de glóbulos rojos que pueden estar modificadas por penicilina, entonces se produce una lisis de los GR y fagocitosis, llevando a una anemia hemolítica autoinmune.
2) Inflamación mediada por el complemento y el receptor para el Fc: 
Los Ac depositados en los tejidos reclutan neutrófilos y macrófagos, que se unen a los Ac o proteínas del complemento unidas a través del Fc de las IgG, y de receptores para el complemento. Estos leucocitos se activan y secretan enzimas lisosómicas y ROS, que producen lesiones tisulares.
Síndrome de Goodpasture: Anticuerpos contra células de los pulmones y riñones
Pénfigo-Vulgaris: producción de anticuerpos contra proteínas específicas en la piel y membranas mucosas
Fiebre Reumática Aguda: el sistema inmune genera anticuerpos contra bacterias estreptocócicas que presentan una reacción cruzada con antígenos cardíacos. Estos anticuerpos se depositan en este órgano y provocan una inflamación y lesión tisular. 
3º) Ac que modifican funciones celulares y no inducen daño celular:
Los anticuerpos que se pueden unir a receptores normales u otras proteínas, pueden interferir con las funciones de estos receptores o proteínas, o causar enfermedades sin inflamación ni lesión tisular. 
Miastenia Gravis: se producen anticuerpos anti-receptor de acetilcolina (neurotransmisor). Este trastorno genera debilidad muscular.
Diabetes mellitus: se producen anticuerpos anti-receptor de insulina, lo que produce hiperglucemia y cetoacidosis.
Enfermedad de Graves: anticuerpos anti-receptor de la TSH, generando hipertiroidismo.
Estos sí son enfermedades autoinmunes (no como las anteriores), ya que son trastornos crónicos, porque tenemos anticuerpos contra estos receptores que siempre estarán presentes.
HIPERSENSIBILIDADDE TIPO III
Se producen por el depósito de complejos inmunes. Estos inmunocomplejos que causan enfermedades pueden componerse de anticuerpos unidos a Ag propios o Ag extraños.
Las enfermedades mediadas por inmunocomplejos tienden a afectar a múltiples tejidos y órganos, aunque algunos son particularmente sensibles, como los riñones y las articulaciones.
Durante las respuestas inmunitarias normales se producen complejos antígeno-anticuerpo, pero provocan enfermedades solo cuando se producen en cantidades excesivas, no se eliminan lo suficiente y se depositan en los tejidos. Los complejos pequeños no se fagocitan a menudo y tienden a depositarse en los vasos más que los complejos grandes, que habitualmente eliminan los fagocitos.
ENFERMEDADES MEDIADAS POR INMUNOCOMPLEJOS
Reacción de Arthus: 
El depósito de complejos inmunes sobre el tejido causa una reacción inflamatoria local.
La induce la inyección de un antígeno por vía subcutánea en un animal inmunizado antes o en un animal que ha recibido un anticuerpo específico frente al antígeno por vía intravenosa. 
Los Ac circulantes se unen con rapidez al Ag inyectado y forman inmunocomplejos que se depositan en las paredes de las arterias pequeñas en el lugar de la inyección. Este depósito provoca una vasculitis cutánea local con necrosis tisular.
Enfermedad del suero:
Ej: Por administración de antisueros (tétanos, rabia)
Los inmunocomplejos formados son inicialmente eliminados por los macrófagos del hígado y del bazo. A medida que se forman más y más complejos Ag-Ac, algunos de ellos se depositan en los lechos vasculares. El depósito de inmunocomplejos en las paredes vasculares produce la activación del complemento. 
La activación del complemento lleva a un reclutamiento y activación de las células inflamatorias, predominantemente neutrófilos, y son estos quienes causan la lesión tisular.
Como los complejos se depositan sobre todo en arterias pequeñas, los glomérulos renales y la sinovial de las articulaciones, las manifestaciones clínicas y anatomopatológicas son la vasculitis, la nefritis y la artritis.
Tanto la reacción de Arthus como la enfermedad del suero no son trastornos autoinmunes, y tampoco son crónicos sino que son temporales(desaparecen al cabo de un determinado tiempo).
HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV
Los linfocitos T dañan los tejidos porque desencadenan la inflamación o matan directamente a las células diana. Las reacciones inflamatorias las desencadenan sobre todo, los linfocitos T CD4+ de los sub-grupos Th1 y Th17. En algunos trastornos mediados por el linfocito T, los CTL CD8+ matan a las células diana que portan antígenos asociados al MHC I. 
En la inflamación inmunitaria, los linfocitos LTh1 y LTh17 secretan citoquinas que reclutan y activan a los leucocitos. La IL-17 producida por los LTh17, promueve el reclutamiento de neutrófilos. El IFN-γ producido por los LTh1 activa a los macrófagos. Las lesiones tisulares se deben a los productos liberados por macrófagos y neutrófilos activados. 
La inflamación asociada a las enfermedades mediadas por el LT suelen ser crónicas. La hipersensibilidad de tipo retardada es un ejemplo de tales reacciones inflamatorias.
ETAPAS DE UNA REACCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA:
1º) Sensibilización: los seres humanos pueden sensibilizarse por una infección microbiana, por contacto con alérgenos o por una inyección intradérmica o subcutánea de los alérgenos proteicos. 
2º) Provocación: alrededor de dos semanas después, se administra el mismo antígeno por vía subcutánea y se analiza la reacción consiguiente. La reacción de hipersensibilidad retardada característica evolucionará durante 24-48hs. 
Alrededor de 4 hs después de la inyección del antígeno, se acumulan neutrófilos alrededor de las vénulas pos capilares en el lugar de la inyección. Al cabo de 12 hs, el lugar de la inyección lo infiltran LT y monocitos. El fibrinógeno se escapa de los vasos sanguíneos hacia los tejidos que los rodean, donde se convierte en fibrina. El depósito de fibrina y en menor grado, la acumulación de LT y monocitos hacen que el tejido se vuelva tumefacto y firme, lo que se llama “induración”. 
La induración es una característica diagnóstica de este tipo de reacción, y es detectable 18hs después de la inyección, alcanzando un máximo a las 24-48hs. 
La pérdida de las respuestas de hipersensibilidad de tipo retardada a un antígeno es una indicación de una pérdida de reactividad inmunitaria por parte de los LT, conocida como anergia (distinta de la anergia que produce tolerancia).
Las reacciones de DTH crónicas aparecen si una respuesta Th1 a una infección activa los macrófagos, pero no puede eliminar los microbios fagocitados. Si los microbios se localizan en una pequeña zona, la reacción produce nódulos de tejido inflamatorio llamados granulomas. La inflamación granulomatosa, se debe a señales citocínicas prolongadas. En tales reacciones, los linfocitos T y los macrófagos activados continúan produciendo citosinas y factores de crecimiento, lo que amplifica las reacciones de ambos tipos celulares. El resultado es un ciclo de lesión tisular e inflamación crónica, seguido de la sustitución por tejido conjuntivo (fibrosis). 
La inflamación granulomatosa es un intento de contener la infección, pero también es la causa de una lesión tisular significativa y de un deterioro funcional. Este tipo de inflamación es una respuesta característica a algunos microbios persistentes, como M. tuberculosis, y a algunos hongos, y representa una forma de hipersensibilidad del tipo retardada crónica con fibrosis. 
Inflamación granulomatosa: Se produce un infiltrado de mononucleares, edema y micro vesículas.
ENFERMEDAD CELÍACA: BASES MOLECULARES DEL RECONOCIMIENTO DEL GLUTEN
Es una hipersensibilidad de tipo IV como respuesta a la gliadina que es una proteína que se encuentra en el gluten. El gluten es un complejo proteico que se encuentra en los T.A.C.C (trigo, avena, cebada y centeno). Estos péptidos si bien normalmente no unen al MHC clase II, pueden modificarse y unirse al MHC clase II activando LT específicos, con gran liberación de IFN-γ. 
Existen anticuerpos contra una transglutaminasa de tejidos, en ausencia de LT específicos contra esta transglutaminasa; y las microvellosidades intestinales terminan atrofiándose, produciendo un síndrome de mala absorción.
También hay activación de LTc por el sistema inmune innato en enfermos celíacos.
GENES, ENTORNO Y ENFERMEDADES ATÓPICAS
POSTULADO DE LA HIPÓTESIS HIGIÉNICA
Exposición a infecciones y MO ambientales en la infancia conduce al organismo a un estado de no atopía