REGULACIÓN TOLERANCIA Y AUTOINMUNIDAD

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TEORÍA 9 DE INMUNOLOGÍA: REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA. TOLERANCIA 
REGULACIÓN DEL SISTEMA COMPLEMENTO: el complemento es uno de los principales efectores de la inmunidad 
humoral, y tambien un importante efector innato. 
El complemento, consta de suero y proteínas de superficie celular que interactúan entre sí y con otras moléculas 
inmunes de manera muy regulada, generando productos para eliminar los MO. Las proteínas que lo componen son 
proteínas plasmáticas normalmente inactivas, que se activan en condiciones particulares para generar productos que 
median funciones efectoras del complemento. 
-Su activación implica la proteólisis secuencial de proteínas de él, para generar complejos enzimáticos con actividad 
proteolítica. Dichas proteínas que posteriormente actúan como proteasas se conocen como Cimógenos. 
-Al complemento lo activan los MO y Acs unidos a MO y a otros Ag y los productos de activación del complemento se 
unen covalentemente a las superficies de MO, a Acs unidos a MO y a otros Ag y tambien a Acs apoptósicos. Esto 
asegura que las funciones biológicas del complemento activado se limiten a actuar sobre las superficies microbianas 
o sobre los lugares de unión de los Acs a sus Ags, y que esas funciones no ocurran en sangre. 
-La regulación de la activación del complemento es dada por proteínas reguladoras que inhiben la activación, que 
están presentes en células del anfitrión pero no en MO. Minimizan el daño causado por el complemento en las 
células del anfitrión. Los MO al carecer de estas proteínas, activan al complemento. Los cuerpos apoptósicos carecen 
de inhibidores del complemento en sus membranas, pero pueden reclutar proteínas inhibidoras de la sangre, 
inhibiendo así la activación del complemento y la inflamación. 
VÍAS DE ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO: hay tres vías principales: la vía clásica (los activadores son Acs de 
diferentes isotipos unidos a los Ag), la vía alternativa (se activa mediante las superficies microbianas sin Acs), y la vía 
de la lectina (se activa una lectina plasmática que se une a manosas de superficie bacteriana). 
Si bien son diferentes, todas ellas generan complejos enzimáticos capaces de clivar la proteína C3 del complemento, 
la mas abundante. 
La activación del complemento depende de la generación de dos complejos proteolíticos: la C3-Convertasa que 
escinde a C3 en C3a y C3b, y la C5-Convertasa que escinde a C5 en C5a y C5b (donde siempre los fragmentos b son 
mas grandes que los a). El C3b generado se une covalentemente a la superficie de MO o a los Acs en la zona de 
activación del complemento. Todas las funciones biológicas del complemento dependen del clivaje de C3. 
Las vías difieren en el modo de generación de C3b, pero siguen una 
secuencia común de reacciones tras el clivaje de C5. 
 Vía Alternativa: se produce la proteólisis de C3 para generar 
C3b, y producir su unión estable en las superficies microbianas sin la 
participación de Acs. En el plasma pequeñas cantidades de C3 se 
escinden espontáneamente para generar C3b mediante el proceso 
de activación basal de C3. Cuando C3 se cliva, el fragmento C3b que 
se genera cambia su conformación exponiendo un dominio que tiene 
un enlace tioéster reactivo (dominio tioéster). A través de ese 
tioéster, esa pequeña cantidad de C3b se une covalentemente a los 
grupos amino o hidroxilo de proteínas o polisacáridos de superficie 
de los MO. Si no hay MO, el C3b permanece soluble y su dominio 
tioéster es rápidamente hidrolizado para inactivar a C3b, de manera 
de que no avance la activación del complemento en ausencia de MO. 
Cuando hay MO, el C3b se unirá a sus superficies. Una proteína 
plasmática, el Factor B, se une a C3b, y posteriormente, otra 
proteína, el Factor D, escinde al factor B para generar el fragmento 
Bb que queda adherido a C3b. 
 
 Entonces el complejo C3b-Bb formado, es el Complejo C3-Convertasa de la Vía Alternativa, que actúa clivando mas 
moléculas de C3, generando una secuencia amplificativa.Si por alguna casualidad el complejo C3b-Bb se forma en la 
superficie de células de mamífero, éste se degrada rápidamente, y la reacción termina a través de proteínas 
reguladoras de esas células del anfitrión. Esto no ocurre en MO, ya que carecen de esas proteínas reguladoras, y 
además porque poseen una proteína que estabiliza la unión del complejo C3b-Bb con la superficie microbiana, la 
Properdina. 
Luego, ocurre que algunos C3b generados por el complejo de la convertasa, se unen al propio complejo de la 
convertasa, para generar un nuevo complejo enzimático: el complejo C5-Convertasa de la Vía Alternativa. Este 
complejo se encarga de clivar la proteína C5 del complemento, para iniciar los pasos tardíos 
de activación del complemento. 
 Vía Clásica: se inicia con la unión de la proteína 
C1 del complemento a dominios de la región Fc de IgG o 
de IgM que se han unido previamente a Ags. C1 es un 
gran complejo multimérico compuesto de las 
subunidades C1q, C1r y C1s, donde C1q se une a las 
regiones Fcγ ó Fcμ; mientras que C1r y C1s tienen 
actividad proteasa. 
Solo los Ac unidos a Ag pueden activar la unión de C1q a ellos, y no los Acs libres en solución. 
Esto es debido a que C1q debe unirse a dos regiones Fc para activarse, y cada Fc tiene una 
sola región de unión para C1q, por tanto 2 o más regiones Fc deben estar accesibles para que 
se una C1q. 
Como las IgG tienen una sola región de unión para C1q, deben acercarse múltiples IgG para 
que C1q se una, y esto solo ocurre cuando múltiples IgG se acercan entre sí al 
unirse a un Ag multivalente. Y aunque las IgM sean pentaméricas, al estar libres en 
solución, las cadenas Fc están en una configuración inaccesible para la unión de 
C1q. Cuando IgM se une a Ag, cambia su configuración de modo de exponer las 
regiónes de unión a C1q de las Fc. Y debido a su estructura pentamérica, cada IgM 
puede unir 2 C1q a través de sus Fc, y es por ello que se une con mayor eficacia al 
complemento que IgG. 
C1r y C1s forman un tetrámero de 2C1r y 2C1s: el C1r2-s2 .La unión de C1q a las Fc, 
produce la activación del fragmento C1r asociado, que produce a su vez el clivaje 
del fragmento C1s para activarlo. El C1s activado luego cliva a una proteína del 
complemento, la C4, que al igual que C3, genera un fragmento C4b, que tiene un 
dominio tioéster, que se une al complejo Ag-Ac o bien a la superficie del Ag al cual 
se unieron los Acs. 
Otra proteína del complemento, la C2, se une al C4b, y es escindida por un C1s 
cercano, generando un fragmento C2a que permanece unido a C4b, y un 
fragmento C2b que queda en solución (aquí al contrario que con C3, a es el 
fragmento mayor y b el menor). 
Entonces el complejo C4b-C2a resultante, es el complejo C3-Convertasa de la Vía 
Clásica, que toma a C3 (a través de C4b) y lo cliva liberando C3b (a través de la 
actividad proteolítica de C2a). El C3b generado, puede unirse a la superficie 
microbiana o a los Acs donde se inició la activación del complemento. Una vez 
unido el C3b, se le puede unir el Factor B, y así generar mas muchos complejos C3-
Convertasa de la Vía Alternativa. 
Algunos C3b generados por la C3-Convertasa de la vía clásica pueden unirse al 
complejo convertasa para formar el complejo C4b-C2a-C3b, que es el complejo C5-
Convertasa de la Vía Clásica, que escinde C5 en los últimos pasos de activación del 
complemento. 
 Vía de la Lectina: esta activación se produce sin Acs, y es a través de la unión de proteínas solubles 
plasmáticas, las Lectinas, a los polisacáridos de superficie microbiana. Esas lectinas, son proteínas análogas al 
colágeno, con una estructura similar a C1q. La MBL (Manose Binding Lectin), Ficolina L y Ficolina H son lectinas 
plasmáticas, mientras que la Ficolina M es secretada por macrófagos activados de los tejidos. 
La MBL se une a las manosas de los polisacáridos, mientras que uno de los dominios de las Ficolinas se une a 
glucanosque contienen N-acetilglucosamina. 
Estas lectinas se unen a las MASP (MBL Associated Serin ProteaseSerin proteasa asociada a MBL), que tienen 
estructura homóloga a C1r y C1s, y poseen tambien actividad proteasa. Las MASP sirven al igual que C1r y C1s para 
clivar a C4 y C2 y activar así la vía del complemento. 
Una vez activado el complemento, los acontecimientos posteriores son idénticos a los que ocurren en la vía clásica. 
ÚLTIMOS PASOS EN LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO: los complejos de C5-Convertasa de cualquiera de las tres 
vías de activación inician la activación de los componentes finales del sistema complemento, que culmina en la 
formación del Complejo Citosólico de Ataque de la Membrana (MAC). 
Las C5-Convertasas clivan a C5 en C5a, pequeño fragmento que se libera, y en C5b que permanece unido a las otras 
proteínas del complemento previamente depositadas en la superficie microbiana (el complejo C5-Convertasa). 
Luego al C5b se unen las proteínas del complemento: C6 y C7. Como C7 es hidrófobo, se inserta en la bicapa lipídica 
del MO, y sirve como receptor de alta afinidad de la proteína C8 del complemento, que es un trímero donde 2 
subunidades se asocian al complejo C5b,6,7 y la tercer subunidad se 
inserta en la bicapa. Este nuevo complejo C5b,6,7,8 (ó C5b-8) formado, 
es estable, pero tiene capacidad limitada para lisar al MO. Es por ello, 
que la formación de un MAC completamente activo se consigue con la 
unión de la última proteína del complemento: la C9. Muchas C9 se 
polimerizan en el lugar de unión a C5b-8 para formar poros en la 
membrana, que actúan de conductos que permiten el libre movimiento 
de agua y de iones. Esta entrada de agua produce una tumefacción 
osmótica y posterior lisis del MO. Estos poros son similares a los poros 
que forma la perforina de los LTc y los NK. 
REGULACIÓN DE LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO: está mediada por varias proteínas circulantes y de 
membrana.Es necesario regular esta activación ya que: 1) como hay una activación espontánea del complemento 
(Clivaje espontáneo de C3), si se deja seguir, el resultado puede ser perjudicial para células del anfitrión y para los 
tejidos. 2)Cuando se activa correctamente debido a un MO, debe ser un proceso controlado, ya que la degradación 
de proteínas del complemento genera productos que pueden difundirse a células del anfitrión adyacentes y 
dañarlas. Hay diversos mecanismos de regulación de la activación: 
 Inhibir la unión de C1r y C1s (C1r2-s2, ya que se forma un 
tetrámero con 2 C1r y 2C1s) a C1q, a través del Inhibidor de C1 (C1 INH). 
Si el C1q se logra a unir a Acs, y comienza el proceso de activación, el C1 
INH actúa sobre el C1r2-s2 unido al C1q. De ese modo, el C1 INH es clivado 
por el complejo r-s y se une a él, provocando su disociación de C1q, 
deteniendo así la activación por la vía clásica. De este modo, el C1 INH 
impide la acumulación del C1r2-s2 con actividad proteasa en el plasma. 
 Inhibir el ensamblaje de los complejos C3-convertasa y C5-convertasa, a través de la unión de proteínas 
reguladoras a los C3b y C4b depositados en las superficies. Si se deposita C3b en las células normales, puede unirse a 
varias proteínas de membrana, como la MCP 
(Membrane Cofactor Protein), el receptor para el 
complemento del tipo 1 (CR1), el Factor 
Acelerador de la Degradación (DAF), o a proteínas 
plasmáticas como el Factor H, la Proteína ligadora 
de C4b (C4BP). 
Al unirse C4b o C3b, esas reguladoras inhiben de forma competitiva la unión de otros componentes de las C3-
Convertasas, como el Bb de la vía alternativa, o el C2a de la vía clásica, bloqueando así la progresión de la activación 
del complemento. 
Esas proteínas reguladoras son solamente producidas por células de mamíferos, pero no por microbios, por tanto 
esos reguladores inhiben de forma selectiva la activación del complemento en los MO. 
 Promover la degradación de los C3b y C4b 
unidos, mediante una proteasa plasmática: el Factor I, 
que se activa solo en presencia de las proteínas 
reguladoras: MCP, Factor H, CR1, C4BP; ya que sirven de 
cofactores del Factor I. 
La escición mediada por el Factor I genera los 
fragmentos: iC3b, C3d y C3dg, que no participan en la 
activación del complemento. 
 Inhibir la formación del MAC a través de una proteína de membrana, la CD59. Ella actúa incorporándose a 
los complejos C5b-9 formados, impidiendo la adición de las 
consecuentes C9 para formar el MAC. El CD59 está presente en las 
células normales de los mamíferos, pero está ausente en las 
superficies microbianas. 
Tambien se puede inhibir la formación del MAC, mediante 
inhibidores del MAC solubles, como la Proteína S, que actúa 
uniéndose a los complejos C5b,6,7 y evitando así su inserción en la 
membrana. 
Los MAC en crecimiento pueden insertarse en la membrana de 
cualquier célula vecina a la célula en la que se generaron. Por ello, 
esas proteínas inhibidoras del MAC solubles y de membrana 
aseguran que no se lisen las células del anfitrión que están cerca del lugar de activación del complemento. 
REGULACIÓN DE LA RESPUESTA NK: los NK son un 
subtipo de Linfocitos citolíticos naturales del tipo 1 
que desempeñan funciones inmunitarias innatas 
sobre todo contra virus y bacterias intracelulares. Al 
contrario que los LB y LT, usan receptores codificados 
por el ADN en línea germinal. 
Sus funciones son matar células infectadas y producir 
IFN-γ, activando los macrófagos para destruir los MO 
fagocitados. El mecanismo de citotoxicidad NK es 
esencialmente el mismo que el que usan los LT CD8+. 
La función del NK está regulada por un equilibrio 
entre señales generadas por receptores activadores y 
receptores inhibidores, que reconocen moléculas de 
superficie de otras células y generan señales 
activadoras o inhibidoras que promueven o inhiben 
las respuestas NK. Los activadores estimulan quinasas 
que fosforilan sustratos para transmitir señales de 
estimulación, y los inhibidores en cambio, estimulan 
fosfatasas que contrarrestan a las quinasas. 
Los receptores activadores reconocen ligandos situados 
en células infectadas y dañadas, que es necesario eliminar; mientras que los receptores inhibidores reconocen 
células normales sanas que es necesario conservar. 
La unión de ligandos a receptores activadores estimula la actividad lítica de los NK, para destruir células estresadas o 
infectadas; mientras que la unión de ligandos a receptores inhibidores anula la función NK, evitando la destrucción 
de células sanas. 
Muchos receptores activadores de NK se llaman Receptores inmunoglobulínicos del Linfocito citolítico natural 
(KIRKiller cell immunoglobulin-like receptor), porque poseen un dominio Ig, por tanto forman parte de la 
superfamilia de Igs. Otro grupo de receptores activadores de NK pertenecen a la familia de las Lectinas del tipo C 
(proteínas de unión a glúcidos). Algunos receptores activadores parecen unirse a moléculas de clase I del MHC (no se 
conoce el significado de esta unión), mientras que otros activadores reconocen ligandos diferentes a las moléculas 
clásicas del MHC. Un receptor activador NK de lectina tipo C es el NKG2D, que se une a proteínas similares a la clase I 
del MHC, que se encuentran en células infectadas por virus y células tumorales, pero no en células normales. Otro 
activador importante es el CD16 (FcγRIII), que es un receptor de baja afinidad para los Acs IgG: este receptor se une a 
las Fcγ de IgG1 e IgG3. Este CD16 se asocia a una proteína generadora de señal, para producir así la activación del NK, 
y así el NK puede matar a las células infectadas que se han cubierto de Acs (proceso de CITOTOXICIDAD CELULAR 
DEPENDIENTE DE Acs). 
Los receptores activadores tienen estructuras tirosínicas activadoras del receptor inmunitario (ITAM), con tirosinas 
que se fosforilan por la acción de las quinasas reclutadas por la activación, y reclutan nuevas quinasas para continuarcon la cascada de señalizaciones de activación, conduciendo finalmente a la acción citotóxica y a la secreción de 
citoquinas. 
La mayoría de los NK expresan receptores inhibidores que reconocen moléculas de clase I del MHC, que son 
expresadas por normalmente en la superficie de las células nucleadas sanas del organismo. Al contrario que los LT, 
muchos receptores NK para la clase I del MHC responden inhibiendo la activación NK. Las células normales sanas 
expresan en su superficie moléculas de clase I del MHC, en cambio virus y otras causas de estrés celular llevan a una 
pérdida de la expresión de clase I de MHC. Gracias a ello, los NK interpretan la presencia de moléculas de clase I del 
MHC como marcadores de lo propio normal y sano, y su falta como 
indicación de daño o infección. Así, los NK son inhibidos por las células 
sanas, pero no recibirán dichas señales inhibitorias de células 
dañadas/infectadas. Y al mismo tiempo, los NK reciben señales activadoras 
de las mismas células dañadas a través de los receptores activadores. 
El mayor grupo de receptores inhibidores NK son los KIR, que se unen a 
diversas moléculas de clase I del MHC. Otros inhibidores pertenecen al 
grupo de las lectinas, como el heterodímero CD94/NKG2A, que reconoce a 
la molécula de clase I: la HLA-E. Un tercer grupo de inhibidores son los 
Receptores de tipo Ig del Leucocito (LIRLeukocyte Ig-like Receptor), que 
tambien pertenecen a la superfamilia de las Igs, que se unen a moléculas de 
clase I del MHC. 
Los receptores inhibidores de NK tienen estructuras tirosínicas de 
inhibición del receptor inmunitario (ITIM), que contienen tirosinas que se 
fosforilan por quinasas reclutadas por la unión del ligando al inhibidor, y 
reclutan fosfatasas que eliminan los fosfatos añadidos por las quinasas de 
las vías de activación de los receptores activadores. 
 
REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE DE LAS APC: 
Los LTh utilizan varias moléculas expresadas en su 
superficie (receptores) para su activación, junto con 
moléculas de superficie de las APC (ligandos) que son 
reconocidas por esos receptores. Los LTc utilizan la 
mayoría de las mismas moléculas, pero a diferencia de los 
LTh, sus TCR reconocen complejos péptido-clase I del MHC 
y no péptidos-clase II del MHC. Y además, el correceptor 
usado por los LTc es el CD8, que reconoce a las moléculas de clase I del MHC. 
Pero ambos LT (h y c) contienen moléculas de superficie con dominios citoplasmáticos activadores (ITAMs), que son 
las regiones de proteínas transmisoras de señal que cuyas tirosinas se fosforilan y reclutan mas quinasas para 
continuar la activación. Tambien poseen CD3, compuesto por tres cadenas: γ, δ y ε, dispuestas en dos parejas (γε y 
δε) 
Tambien poseen moléculas accesorias, que participan en las respuestas frente a Ag, pero no son receptores para Ag. 
El CTLA-4, por ejemplo, es un receptor para moléculas B7, que envía señales inhibidoras, y sirve para la terminación 
de las respuestas T. 
Moléculas Coestimuladoras e inhibidoras de las APC: además del 
reconocimiento de los péptidos antigénicos mostrados por las 
moléculas del MHC por el TCR, otras moléculas de superficie del LT 
participan en su activación. Entre ellas están las moléculas de 
adhesión, que estabilizan la interacción LT-APC; los correceptores, 
que generan señales para potenciar las señales precedentes del 
TCR; y los coestimuladores, que son expresados por las dendríticas. 
La proliferación y diferenciación de LT vírgenes requiere de señales 
proporcionadas por los coestimuladores, además de señales 
inducidas por Ag. La coestimulación funciona conjuntamente con el 
Ag para estimular al LT. Sin coestimulación, los LT que se 
encuentran con Ag, no responden y mueren por apoptosis. 
La vía coestimuladora mejor caracterizada es aquella en la que 
inteviene el receptor de superficie del LT, el CD28, que se une a 
moléculas coestimuladoras B7-1 y B7-2, expresadas sobre todo en 
las APC activadas. 
B7-1 y B7-2 son glicoproteínas integrales de membrana similares, 
cada una con 2 dominios Ig extracelulares. El CD28 en cambio, es un 
homodímero unido por puente S-S, y cada subunidad tiene un solo 
dominio Ig. 
La expresión de B7 está bien regulada, para que las respuestas T solo inicien cuando es necesario. Las B7 se expresan 
en dendríticas, macrófagos y LB, y su expresió se induce por unión de productos microbianos a receptores TLR y por 
citoquinas como IFN-γ producidas por las reacciones innatas frente a 
MO. De todas las APC, las DC expresan la mayor cantidad de 
coestimuladores, y por ello son los principales estimuladores de los LT. 
B7-2 se induce de forma constitutiva y se induce una mayor expresión 
después de la activación de la APC, y B7-1 se induce horas o días 
después de la activación. 
La activación del LT está influida por un equilibrio entre la unión de los 
ligandos a los receptores activadores e inhibidores de la familia de 
CD28. Los receptores inhibidores de la familia de CD28 son el CTLA-4 y 
la PD-1. 
El CD28 y el CLTA-4 constituyen un ejemplo de dos receptores que 
reconocen al mismo ligando (B7) pero tienen efectos funcionales 
opuestos en la activación del LT (CD28+; CTLA-4-). 
 
 
 
ATENUACIÓN DE LAS SEÑALES DEL RECEPTOR INMUNITARIO: la activación linfocitaria 
debe estar bien controlada para limitar las respuestas contra MO y evitar el daño colateral 
a los tejidos propios. La atenuación de las señales es esencial para evitar inflamación y 
linfoproliferación descontroladas. 
Las señales inhibitorias en los linfocitos están mediadas por receptores inhibidores y por E3 
Ubiquitina ligasas, que marcan moléculas transmisoras de señal para su degradación. Los 
receptores inhibidores reclutan fosfatasas que contrarrestan las señales activadoras 
inducidas por los receptores para Ag (Activadores). Por tanto las respuestas de todas las 
células están reguladas por un equilibrio entre señales estimuladoras e 
inhibidoras. 
Los receptores inhibidores tienen estructuras ITIM en sus colas 
citoplasmáticas, que al unirse el receptor al ligando reclutan y activan 
fosfatasas con un dominio –SH2, que atenúan las señales activadoras. 
Estos receptores desempeñan funciones claves en los LT, NK, LB. 
Las tirosinas de las ITIM de los receptores inhibidores pueden ser 
fosforiladas por quinasas de la familia Scr, y luego reclutar a las 
fosfatasas con dominio –SH2. 
En cuanto a la ubiquitinación, se encuentran varias E3 Ubiquitina 
ligasas en los LT. Algunas de ellas participan en la activación de señales 
mientras que otras participan en la atenuación de las señales. La E3-
Ligasa implicada en la terminación de las respuestas del LT es la Cbl-b. 
El reclutamiento de Cbl-b en el complejo TCR y las proteínas 
adaptadoras asociadas llevan a la ubiquitinación, endocitosis y degradación lisosómica del complejo TCR. 
REGULACIÓN DE LAS RESPUESTAS HUMORALES FcγRIIB: los Acs 
secretados inhiben la continua activación del LB al formar complejos Ag-
Ac que se unen simultáneamente a receptores para el Ag y a receptores 
para el Fcγ inhibidores, que se expresan en los LB específicos frente a 
dicho Ag. Es un proceso llamado retroalimentación por el anticuerpo, y 
hace referencia a la reducción de secreción de Acs por los IgG 
previamente secretados. Los Acs IgG inhiben la activación del LB al 
formar complejos con el Ag, que luego dichos complejos se unen a 
receptores del LB para el Fc del IgG, llamados Receptor II para el Fcγ 
(FcγRIIB) ó CD32. La cola citoplasmática de esos receptores tienen 
dominios ITIM. 
Cuando ese receptor se une al Fcγ de las IgG, se fosforilan las tirosinas 
de las ITIM y reclutan a la Inositol-5-fosfatasa, llamada SHIP, que 
hidroliza un fosfato de una molécula transmisora de señal, el Trifosfato 
de fosfatidilinositol (PIP3), inactivándola y así tambien anulando la 
transmisión de la señal activadora. Mediante la unión del ligandoal 
FcγRIIB entonces, se termina la respuesta del LB al Ag. 
Los complejos Ag-Ac interactúan simultáneamente con el BCR (a través 
del Ag) y con el FcγRIIB (a través del Ac), y esto acerca a las fosfatasas 
inhibidoras al BCR, cuya señal activadora generada se bloquea. 
 
REGULACIÓN DE LA TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES MEDIANTE CITOQUINASVÍA DE JAK-STAT: las familias de 
receptores para citoquinas se conectan con vías de transducción de señales en las que participan tirosin quinasas, las 
Quinasas Jano (JAK), y factores de transcripción, los Transductores de Señal y Activadores de la Transcripción 
(STAT). 
Las JAK inactivas están unidas de forma no covalente a los dominios citoplasmáticos de los 
receptores para citoquinas. Cuando dos receptores se acercan por la unión a una citoquina, 
las JAK asociadas se activan y fosforilan tirosinas en las porciones citoplasmáticas de los 
receptores. Algunas de las tirosinas fosforiladas de los receptores son reconocidas por 
dominios –SH2 de STAT citosólicas monoméricas y se unen a ellas. Las STAT se acercan así a 
las JAK y son fosforiladas por las quinasas asociadas al receptor. El dominio –SH2 de un 
monómero de STAT se une a una fosfotirosina de un STAT adyacente. Los dímeros STAT que 
se generan migran al núcleo y se unen a secuencias de ADN de los promotores de genes que 
responden a citoquinas y activan así su transcripción. 
Se han identificado varios mecanismos negativos de regulación de las vías JAK-STAT. Las 
Supresoras de señales de citoquinas (SOCS), sirven de adaptadoras para la actividad de la 
E3 Ubiquitina Ligasa. Pueden unirse a JAK y STAT activadas y las E3 ligasas asociadas 
pueden ubiquitinar a las JAK y las STAT, y dirigir así su degradación en proteosomas. La 
cantidad de SOCS es regulada por ligandos de TCR, las propias citoquinas y otros 
estímulos. 
En esta vía, las SOCS sirven de inhibidoras de la activación de las células mediadas por 
citoquinas. 
 
 
MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNITARIA: la tolerancia se define como la falta de respuesta a un Ag inducida 
por exposición anterior al Ag. Cuando linfocitos específicos se encuentran con sus Ag, puden activarse, conduciendo 
a respuestas inmunes frente al Ag, o bien pueden inactivarse o eliminarse, llevando a la tolerancia. Diferentes formas 
del mismo Ag pueden inducir respuesta inmune o bien tolerancia inmune. Los Ag que conllevan a tolerancia se 
llaman Tolerógenos, para distinguirlos de los Inmunógenos, que desencadenan respuestas inmunes. La tolerancia a 
los Ag propios, la Tolerancia frente a lo propio, y es un 
mecanismo muy importante ya que reacciones inmunes 
contra Ag propios conlleva a la Autoinmunidad, 
desencadenando así Enfermedades Autoinmunes. 
-Los individuos normales toleran sus propios Ag al morir los 
Linfocitos específicos a ellos o bien por el cambio en la 
especificidad de esos linfocitos, para que no reaccionen contra 
células y tejidos propios y provoquen una enfermedad. 
-La tolerancia frente a lo propio puede inducirse en linfocitos 
autorreactivos inmaduros en órganos linfáticos generadores 
(mecanismo de TOLERANCIA CENTRAL) o en linfocitos 
maduros en zonas periféricas (mecanismo de TOLERANCIA 
PERIFÉRICA). La tolerancia central asegura que los linfocitos 
maduros sean incapaces de responder hacia Ag propios 
expresados en órganos generadores. Sin embargo, hay 
linfocitos autorreactivos que completan su maduración, y para 
eliminarlos se utilizan los mecanismos de la tolerancia 
periférica. 
-La tolerancia central se produce en la maduración en la cual 
el encuentro con el Ag propio lleva a la muerte celular 
(apoptosis) o a la sustitución del receptor autorreactivo por 
uno que no sea autorreactivo. 
-La tolerancia periférica se induce cuando linfocitos autorreactivos que logran madurar, escapando de la tolerancia 
central, se encuentran con Ag propios, y mueren (apoptosis) o se inactivan. Esta tolerancia es importante para que 
los linfocitos no respondan a Ag propios que se expresan en tejidos periféricos y no en órganos generadores, y para 
la tolerancia hacia Ag propios que solo se expresan en la vida adulta, cuando ya se han generado linfocitos maduros 
específicos contra esos Ag. 
-La tolerancia periférica tambien la mantienen los LT reguladores que suprimen a los linfocitos específicos contra Ag 
propios. 
-Los Ag extraños, sin señales coestimuladoras pueden inhibir respuestas inmunes frente a ellos al inducir tolerancia. 
TOLERANCIA CENTRAL DE LINFOCITOS T: durante la maduración en timo, muchos LT inmaduros que reconocen 
con alta avidez Ag propios son eliminados, o bien si son de la línea CD4+, evolucionan a LT reguladores. El proceso de 
selección negativa de LT, asegura que los LT maduros que abandonan timo y pueblan los tejidos periféricos, no 
respondan hacia muchos Ag propios presentes en timo. 
La selección negativa se produce en los LT doble positivos en la corteza tímica, y en los LT de una sola positividad 
recein generados en la médula. En ambos lugares, los timocitos inmaduros con receptores de alta afinidad para Ag 
propios, al encontrarse con 
esos Ag mueren por 
apoptosis. 
Los Ag presentados en timo 
son proteínas circulantes y 
asociadas a células que se 
distribuyen en tejidos. El 
timo tambien expresa Ag 
propios que suelen estar 
presentes solo en tejidos 
periféricos, de forma que se detecten los LT inmaduros específicos frente a ellos. Esos Ag de tejidos periféricos se 
expresan en las céluas medulares tímicas bajo el control de una proteína, el Regulador Autoinmunitario (AIRE). 
Varias proteínas que se producen en órganos periféricos (como la insulina pancreática) se expresan tambien en baja 
cantidad en las células epiteliales medulares tímicas, y los LT 
inmaduros que reconocen esos Ag son eliminados en timo. 
Sin proteínas AIRE funcionales (cuando los genes que 
codifican para AIRE son desactivados), estos Ag ya no se 
muestran en timo y los LT específicos frente a ellos eluden su 
eliminación, maduran y entran a la periferia, donde atacan a 
los tejidos diana en los que los Ag se expresan 
independientemente del AIRE. 
AIRE actúa como regulador de la transcripción para promover 
la expresión de Ag de tejidos en timo. 
Algunos LT CD4+ autorreactivos que se encuentran con Ag 
propios en timo no son eliminados, sino que se diferencian en LT reguladores específicos frente a esos Ag propios. 
Esos LT reg abandonan el timo e inhiben las respuestas frente a Ag propios en la periferia. 
TOLERANCIA PERIFÉRICA DEL LT: los mecanismos de tolerancia 
periférica son: anergia (falta de respuesta funcional), supresión de LT 
reguladores y la eliminación de LT autorreactivos (apoptosis). 
 ANERGIA: la exposición de LTh maduros a un Ag sin 
coestimulación o inmunidad innata puede hacer que las células no sean 
capaces de responder al Ag. En ese proceso, la anergia, las células 
autorreactivas no mueren, sino que pierden la capacidad de respuesta al Ag. 
La anergia se debe a alteraciones bioquímicas que reducen la capacidad de los linfocitos de responder a las señales 
de sus receptores para Ag. 
 -Se bloquea la transducción de señal inducida por el TCR, al disminuir la expresión de TCR y al aumentar el 
reclutamiento de moléculas inhibidoras al TCR (ej: fosfatasas). 
 -El reconocimiento de Ag propios puede activar las ubiquitina 
ligasas (ej: Cbl-b) que ubiquitinan a proteínas asociadas al TCR y dirige su 
degradación en proteosomas o lisosomas. De ese modo se pierden esas 
moléculas transmisoras de señal y se genera la activación defectuosa del 
LT. 
 -Cuando los LT reconocen Ag propios pueden unirse a inhibidores, 
cuya función es terminar con las respuestas de LT. 
 REGULACIÓN DE LAS RESPUESTAS T POR RECEPTORES 
INHIBIDORES: hay dos inhibidores cuya función fisiológica con la 
tolerancia frente a lo propio está mejor establecida: CTLA-4 y PD-1 
(Programme Cell DeathReceptor de muerte celularprogramada). 
 CTLA-4: es miembro de la familia del receptor CD28 (pero es antagonista a CD28), y por tanto se une a 
moléculas B7. Si se inactiva el gen de CTLA-4 se produce una activación incontrolada de linfocitos con un aumento 
masivo de ellos, generando autoinmunidad sistémica. Es por ello que al eliminar ese punto de control, se produce el 
fallo de la tolerancia periférica y se genera enfermedad grave mediada por LT. El bloqueo de CTLA-4 con Acs tambien 
genera un aumento de enfermedades autoinmunes. Esto indica que las funciones de CTLA-4 mantienen controlados 
continuamente a los LT autorreactivos. Su expresión es baja en LT hasta que se activan por Ag, y una vez expresado 
el CTLA-4, termina la activación continua de los LT que responden al Ag. Se expresa en LT reguladores, y media la 
función supresora al inhibir la actividad de LT vírgenes. 
 PD-1: tambien de la familia de CD28. Reconoce dos ligandos: PD-L1 (expresado en APC y células tisulares) y 
PD-L2 (expresado en APC). La unión de PD-1 a cualquiera de los dos ligandos provoca la inactivación del LT. 
Aunque PD-1 y CTLA-4 son ambos inhibidores de la familia CD28, sus funciones no se solapan. El CTLA-4 sirve para 
controlar la activación inicial de LT CD4+ en órganos linfáticos y media la función supresora de los LT reguladores, 
mientras que PD-1 ayuda a terminar las respuestas periféricas de LT efectores, en especial LT CD8+. 
 SUPRESIÓN DE LT REGULADORES: son LT CD4+ que 
suprimen respuestas inmunes y mantienen la tolerancia hacia lo 
propio. La mayoría de estos LT, expresan gran cantidad de 
receptor para IL-2, el CD25. Un factor de transcripción, el FOXP3, 
es fundamental para el desarrollo y función de la mayoría de LT 
reguladores. Tanto FOXP3 como CD25 son esenciales para la 
generación, mantenimiento y función de esos LT. 
Aunque hay muchos LT supresores (reguladores), el LT mejor 
establecido es el LT CD4+ FOXP3+ CD25+ 
Los LT reg se generan por reconocimiento de Ag propio en timo y 
por el reconocimiento de Ag propios y extraños en la periferia. En 
timo, el desarrollo de LT reg, es uno de los destinos para LT CD4+ 
autorreactivos, que reconocen Ag propios; estos LT reguladores 
tímicos se llaman tambien LT reguladores Naturales. En la periferia, el 
reconocimiento de Ag sin respuestas innatas fuertes, favorece la generación de LT reg a partir de LT CD4+ vírgenes. 
La generación de algunos LT reg depende del factor de transcripción TGF-β, ya que éste último estimula la 
producción del factor FOXP3. 
La supervivencia y funcionalidad de LT reg depende de la citoquina IL-2, ya que promueve la diferenciación de LT en 
LT reg, y porque activa al factor de transcripción STAT5, que potencia la expresión del factor FOXP3 y de otros genes 
implicados en la función de los LT reg. 
 Citoquinas inhibidoras producidas por los LT reg: son la IL-10 y el TGF-β, que participan en la 
generación y las funciones de los LT reg. Son producidas por los LT reg y actúan sobre muchas células (incluidos los LT 
reg). 
 -TGF-β: es una familia de moléculas muy relacionadas, codificadas por genes diferentes, que 
habitualmente se designan TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3. Las células inmunes producen sobre todo TGF-β1, y es 
producido por LT CD4+ reg, Macrófagos activados y otros. El receptor para TGF-β1 consiste de dos proteínas 
diferentes: TGF-βRI y TGF-βRII, que fosforilan a factores de transcripción, los SMAD. Al fosforilarse los SMAD: 
SMAD2 y SMAD3, forman un complejo con otro SMAD, el SMAD4, que pasa al núcleo y regula la transcripción de 
genes. El TGF-β cumple muchas funciones en el sistema inmune: 
-Inhibe la proliferación y las funciones efectoras de los LT efectores, y la activación clásica de macrófagos. Tambien 
suprime la activación de otras células como los neutrófilos y las epiteliales. 
-Regula la diferenciación de subgrupos de LT con diferentes funciones. En combinación con las citoquinas producidas 
por respuestas innatas, como IL-1 e IL-6, promueve el desarrollo de LTH17. Y tambien puede inhibir el desarrollo de 
LTH1 y LTH2. 
-Estimula la producción de IgA mediante la inducción de cambio de isotipo a IgA en LB. 
-Promueve la reparación tisular luego de la disminución de reacciones inflamatorias, debido a que TGF-β estimula la 
producción de colágeno y de enzimas modificadoras de la matriz en macrófagos y fibroblastos. 
 -IL-10: es inhibidor de macrófagos y dendríticas activados, participando en el control de las 
reacciones innatas y de la inmunidad celular. Es producida por muchas células inmunes, como macrófagos y 
dendríticas activados, LT reg, LTH1 y LTH2, y LB (los LB reguladores). Como la producen macrófagos y dendríticas y a 
la vez son inhibidos por ella, actúa como regulador de retroalimentación negativa. Sus funciones: 
-Inhibe la producción de IL-12, fundamental para la secreción de IFN-γ, por macrófagos y dendríticas activados. Al 
inhibir IFN-γ, se suprimen las reacciones innatas y adaptativas contra MO intracelulares, que media el IFN-γ. 
-Inhibe la expresión de coestimuladores y moléculas de clase II del MHC en dendríticas y macrófagos, inhibiendo así 
la activación de LT y provocando la terminación de las reacciones inmunitarias celulares. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMOS DE APOPTOSIS: los LT autorreactivos que reconocen Ag propios pueden morir por apoptosis. Hay dos 
vías diferentes implicadas en ello: 
 -Vía Mitocondrial o Intrínseca: regulada por proteínas de la familia de Bcl-2. La vía inicia cuando proteínas 
plasmáticas de esa familia son inducidas o activadas como resultado de la falta de factor de crecimiento, de 
estímulos nocivos, alteración de ADN, o ciertas señales mediadas por receptor (como señales autorreactivas 
generadas por el encuentro con Ag propio).Esas Bcl-2 pueden unirse a efectores y reguladores de la muerte celular e 
influir en ellos. La mas importante es la proteína Bim, que se une a dos proteínas efectoras de la familia Bcl-2, las Bax 
y Bak, que se oligomerizan e insertan en 
la membrana mitocondrial externa, 
aumentando la permeabilidad 
mitocondrial. Las señales de 
supervivencia (incluidos los factores de 
crecimiento), inducen la expresión de 
proteínas antiapoptóticas de la familia 
Bcl-2, como el Bcl-2 y el Bcl-XL, que 
inhiben la apoptosis al bloquear a Bak y a 
Bax, y así mantener intacta a la 
mitocondria. 
Si se priva a la célula de señales de 
supervivencia, se permeabiliza la 
mitocondria, y salen al citosol 
componentes mitocondriales, como el 
Citocromo C, que activan a la Caspasa 9, 
que escinde otras caspasas, conduciendo 
a la fragmentación del ADN nuclear y culminan con la muerte celular (apoptosis). 
 -Vía del Receptor Mortal o Extrínseca: receptores de superficie celular, que son homólogos a los receptores 
para TNF, se unen a sus ligandos, y activan a proteínas adaptadoras citoplasmáticas, que ensamblan la Procaspasa 8, 
que se escinde a si misma para dar lugar a la Caspasa 8, que escinde demás caspasas conduciendo a la apoptosis. 
Las células que sufren apoptosis presentan ampollas membranarias y fragmentos nucleares y citoplasmáticos, que 
salen en estructuras membranarias, los Cuerpos Apoptóticos. 
TOLERANCIA DE LB: es un mecanismo muy importante para mantener la falta de respuesta a Ag propios 
independientes del timo, como los polisacáridos y los lípidos (Ag no proteicos). Tambien interviene en la evitación de 
respuestas de Acs a Ag proteicos. 
TOLERANCIA CENTRAL DEL LB: los LB inmaduros autorreactivos que 
reconocen Ag propios en la médula ósea, cambian su especificidad o son 
eliminados (apoptosis). Hay diversos mecanismos: 
-Edición del Receptor (BCR): si los LB inmaduros reconocen Ag propios 
fuertemente en médula, y si esos Ag son multivalentes, se entrecruzan 
muchos receptores para Ag en cada LB, enviando señales intensas a la célula 
(al propio LB). Esas señalesactivan la nueva recombinación VJ en el locus de 
la cadena ligera de la Ig. Como resultado se elimina el exón VJ reordenado 
anteriormente en el LB autorreactivo inmaduro, y se expresa una nueva 
cadena ligera de Ig, creando un nuevo BCR con una nueva especificidad 
diferente a la anterior. 
-Eliminación: si la edición fracasa, o sea, no es productiva, los LB pueden 
morir por apoptosis, pero los mecanismos que conllevan a esto no están bien 
definidos. 
-Anergia: si los LB inmaduros reconocen Ag propios débilmente, las células pierden su capacidad de respuesta 
funcional (anergia) y salen de la médula en estado refractario. Esta anergia se debe a una reducción de la expresión 
del BCR, así como a un bloqueo de las señales producidas por el BCR. 
TOLERANCIA PERIFÉRICA DEL LB: los LB maduros que reconocen Ag propios en la periferia sin LT cooperadores 
específicos, pueden perder su capacidad de respuesta al Ag o bien morir por apoptosis. Las señales de los LT coop 
pueden faltar si esos LT fueron eliminados o son anérgicos. Mecanismos de tolerancia periférica de LB: 
-Anergia y Eliminación: algunos LB autorreactivos estimulados 
repetidamente por Ag propios pierden su capacidad de respuesta 
ante una activación adicional. Estos LB requieren gran cantidad 
del factor de crecimiento BAFF/BLys, y no pueden competir por él 
contra los LB vírgenes menos dependientes de BAFF en los 
folículos linfáticos. Es por ello que los LB que reconocieron Ag 
propios tienen una vida acortada y son eliminados mas rápido que 
los LB vírgenes autorreactivos que no reconocieron Ag propios. 
Los LB que reconocieron con alta avidez a Ag propios en periferia 
pueden morir por apoptosis a través de la Vía mitocondrial. 
-Señales de Receptores Inhibidores: los LB autorreactivos que 
reconocen débilmente a Ag propios pueden no responder a ellos 
gracias a la unión de varios receptores inhibidores a sus ligandos. 
FALLA EN LA TOLERANCIA – AUTOINMUNIDAD: los factores que contribuyen al desarrollo de la autoinmunidad son 
la propensión génica, y los desencadenantes ambientales: infecciones y lesiones tisulares locales. Los genes de 
predisposición pueden romper los mecanismos de tolerancia frente a lo propio, y la infección y necrosis tisular 
promueven la llegada de linfocitos autorreactivos y su activación, provocando así la lesión tisular. 
Infecciones y lesiones tisulares pueden alterar la forma en que Ag propios se muestran al sistema inmune, llevando al 
fracaso de la tolerancia hacia lo propio y la activación de los linfocitos autorreactivos. 
Otros factores que desencadenan la autoinmunidad son los cambios en la microbiota del anfitrión y las alteraciones 
epigenéticas de las células inmunes. 
Características de las Enfermedades Autoinmunes: 
-Pueden ser sistémicas o específicas de órganos, dependiendo de la distribución de los autoantígenos que se 
reconozcan. 
-Varios mecanismos efectores son responsables de las lesiones tisulares en 
enfermedades autoinmunes. Estos mecanismos son los inmunocomplejos 
autoanticuerpos-autoantígenos, LT autorreactivos. 
-Tienden a ser enfermedades crónicas, progresivas y a perpetuarse a sí mismas. 
Esto debido a que los Ag propios que las desencadenan son persistentes, y una vez 
comienzan los mecanismos de autoinmunidad se activan mecanismos de 
amplificación que perpetúan la respuesta. 
Anomalías Inmunes que conducen a la Autoinmunidad: 
-Tolerancia o regulación defectuosas. La tolerancia hacia lo propio se mantiene por 
procesos de selección que impiden la maduración de algunos linfocitos 
autorreactivos y por mecanismos de inactivación o eliminación de los linfocitos 
autorreactivos que maduran. La tolerancia puede perderse si los linfocitos 
autorreactivos no son eliminados o inactivados después de su maduración, y si las 
APC se activan de modo que se presentan Ag propios al sistema inmune de manera 
inmunogénica. 
-Presentación anómala de Ag propios. Debido a una mayor expresión y persistencia de Ag propios que normalmente 
se eliminan o en cambios de esos Ag debidos a modificaciones enzimáticas o al estrés o lesión celular. Si esos 
epitopes no se muestran normalmente, el sistema inmune puede no tolerarlos, generando desarrollo de respuestas 
hacia lo propio.