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Antifúngicos Los hongos son: -Células eucariotas (tienen pocos blancos). -Tiene transmisión vertical (de padre a hijo). Esto enlentece la dispersión de la resistencia. -Son complejos y tienen sistemas que “corrigen” los errores de la replicación del ADN. Blancos Clase Fungicida ¿Cómo se usan? Ácidos nucleicos 5-Fluorocitosina + Tratamiento sistémico. Endovenosos o por vía digestiva Esteroles de membrana Polienos + Tratamiento sistémico. Endovenosos o por vía digestiva Morfolinas - Cremas para dermatofitos o candidiasis superficiales. Son hepatotóxicos Alilaminas - Tratamiento sistémico. Endovenosos o por vía digestiva Tiocarbamatos - Cremas para dermatofitos o candidiasis superficiales. Son hepatotóxicos Azoles - Tratamiento sistémico. Endovenosos o por vía digestiva Pared celular Eschinocandinas + (En levaduras) /- (en hongos filamentosos) Tratamiento sistémico. Endovenosos o por vía digestiva Composición de antifungicos 5-Fluorocitosina Polienos Azoles Equinocandinas Parecido a la citosina pero con fluor Es una molécula cíclica, tiene una parte polar con muchos oxhidrilos y otra no polar (Anfotericina B) -Nistatina se usa en óvulos y oral para candidiasis del tracto digestivo Los azoles como son los más efectivos, son los que más se han desarrollado. Los primeros son diazoles (Miconazol y Ketoconazol) y los nuevos son los triazoles. Son todos de síntesis química, se le van cambiando grupos y así van se van generando nuevos azoles. Hay dos tipos de triazoles, unos de moléculas compactas (Fluconazol, Voriconazol, Ravuconazol) y otros de moléculas largas (Itraconazol y Posaconazol). Tienen un grupo central que es común que se llama grupo triazolico y se diferencian en el grupo R. Las 3 drogas aprobadas son: caspofungina, micafungina y anidulafungina. Mecanismos de acción 5-Fluorocitosina Mimetismo molecular, al ser muy parecida a la molécula de citosina usa la misma vía de ingreso a la célula y se va metiendo en el metabolismo del ácido nucleico y como tiene flúor lo altera. La 5 fluorocitosina puede entrar en la membrana fúngica gracias a la enzima citosina permeasa, que no está presente en la célula de mamíferos, por eso es específica. Al entrar en la célula, la enzima citosina deaminasa la transforma en 5F- uracilo, este último ingresa a la vía metabólica de síntesis de ARN y genera un ARN alterado, lo que va a afectar la síntesis proteica, función esencial en las células. Por otra parte, puede inhibir la enzima que permite el paso de uridina a timidina (timidilato sintetasa), lo que también afecta la síntesis de ADN. Por lo tanto, es fungicida porque altera todo el metabolismo. Polienos -Actúan directamente interaccionando con el ergosterol (producto final). La molécula de Anfotericina interactúa a través del grupo similar a un hidrato de carbono con el esterol de membrana quedando la parte apolar hacia el fosfolípido y la polar hacia el centro y cuando se juntan las moléculas forman un poro (8 moléculas de Anfotericina); esto hace que la membrana celular quede perforada y haya flujo libre del contenido citoplasmático lo que lleva a la muerte celular, por la tanto es un fungicida. Alilaminas y tiocarbamatos Actúan inhibiendo la enzima ERG1 (escualeno epoxidasa) que junto con la enzima escualeno ciclasa convierte al escualeno en lanosterol. Al estar inhibido este paso se acumula escualeno y se produce poco ergosterol. Es fungistático porque cuando se elimina la droga se vuelve a restablecer la vía de síntesis. Estas drogas interaccionan por competición con la enzima, pero una vez que se unen a la enzima quedan inactivas para siempre, no es que se puede recuperar, sino que se producen nuevas enzimas. Morfolinas Actúan inhibiendo el ERG24 y el ERG2, son solo tópicos. Azoles Son de uso más abundantes. Actúan inhibiendo el ERG11. Son más potentes, inhiben el paso clave que es la demetilacion en posición 14 del lanosterol, por lo tanto, se produce un ergosterol con un metilo en el 14 que es inactivo por eso son más efectivo que los otros. En levaduras inhiben la 14α lanosterol demetilasa (Erg11p) que saca el metilo en posición 14 de la molécula de lanosterol para dar 4,4 dimetil zymosterol. En hongos filamentosos hay dos genes cyp51 (cyp51A y cyp51B) que codifican 14-α esterol demetilasa. Y hay 3 genes erg3 que codifican C-5 esterol desaturasa (Erg3A, Erg3B y Erg3C). Esto explica porque los hongos filamentosos son menos sensibles a los azoles ya que tienen que inhibir dos enzimas. Fluconazol es activo en levaduras y no en hongos filamentosos, porque actúa sobre Erg11, y Cyp51B, Cyp51A queda activo y sigue la vía. En cambio voriconazol, posaconazol y ketoconazol actúan sobre las dos enzimas (cyp51A y cyp51B). Sin embargo el fluconazol es el más barato, el que más se usa, se administra por vía oral y endovenosa. También hay en crema. En cambio los otros son orales pero no se adsorben bien, son intravenosos y tiene que estar internado el paciente. Entonces el medico si tiene que elegir un antifúngico elije Fluconazol pero para hongos filamentoso no sirve. Erg11p: (pirámide de base triangular) en el centro tiene un grupo Hemo, ahí es donde demetila, es decir el lanosterol (sustrato de la enzima) tiene que meterse al centro de la molécula y demetilarse dando zymosterol y lo hace través del canal 2. El Fluconazol entra al mismo lugar donde entra el lanosterol por lo tanto la inhibición es competitiva, es decir compiten por el mismo canal, entra el lanosterol o el Fluconazol, no los dos. Equinocandinas Inhiben la producción de β-1,3 glucanos, principal componente de la pared celular. El complejo β-1,3-D-glucan sintasa es el que produce β-1,3 glucanos. Está formado por muchas proteínas, pero solo se conocen dos: RHO-1 y FKS. RHO-1 es regulador, participa en muchas vías metabólicas (vía de stress celular, vía de las MAP quinasa, etc.) y FKS es el blanco de las equinocandinas, es una proteína que solo está en hongos y es la unidad catalítica del complejo; RHO está en mamíferos también. Si atacamos a RHO-1, el complejo anda mal, pero anda, la levadura apenas vive, en cambio sí sacas FKS no se producen los β glucanos directamente. Fksp: es una gran proteína de transmembrana y es codificada por tres genes homólogos. Las equinocandinas sirven para todos los ascomycetes. Los mucormycetes y basidiomycetes tienen más β-1,6 glucanos que β-1,3 glucanos por lo tanto las equinocandinas no sirven. Las equinocandinas fueron aprobadas para tratar candidiasis y aspergilosis resistente a los azoles. Después se comprobó que anda para otros hongos filamentosos y para otras levaduras, pero siempre para ascomycetes. Métodos para evaluar la sensibilidad a los antifúngicos Micro dilución como Gold estándar. Se calcula la CIM, en un medio líquido se coloca el mismo inoculo y se va haciendo diluciones al medio de la droga y se observa hasta que dilución crece. El problema con los hongos es que no todos crecen en el mismo medio de cultivo, algunos crecen mejor a una temperatura que otros. Factores que afectan la evaluación de la sensibilidad in vitro: medio de cultivo, inoculo, temperatura de incubación, atmosfera de incubación, tiempo y modo de lectura. Mecanismos moleculares de resistencia Cepas resistentes: • Alteración de la interacción droga-diana: ✓ Modificación de la diana: se da por mutaciones, un cambio de aminoácido hace que la enzima funcione pero que no se pueda unir al antimicrobiano. ✓ Hiperproducción de la diana. • Disminución de la concentración citoplasmática ✓ Bombas: las bombas de flujos están en todas las células eucariotas. Las cepas resistentes hiperproducen estas bombas, entonces cuando entra el antifúngico rápidamente los expulsan y la enzima sigue funcionando. ✓ Impermeabilidad: el antimicrobiano directamente no puede ingresar al citoplasma. Esto pasa con la 5-fluorcitosina e Histoplasma ya que no tiene la citosina deaminasa.✓ Bypass metabólico: Aunque la enzima esta inhibida existe una segunda enzima que saltea ese paso. ✓ Degradación de la droga: solo ocurre en bacterias con las β-lactamasas que degradan a los β-lactámicos. En hongos no hay. ❖ Ejemplos de mecanismos de resistencia. Polienos (Anfotericina B) Azoles. Equinocandinas: Candida spp. un cambio en los esteroles, por lo tanto hay menos afinidad por el antimicrobiano y la molecula de anfotericina no se va a poder unir. Tambien hay cepas que tienen poco ergosterol, entonces va a haber menos interaccion con el AMB y no se va poder formar el poro ya que para que pueda formarse tienen que unirse 8 moleculas de anfotericina. Estas cepas al tener menos ergosterol son menos virulentas. En levaduras, primero bombas de flujo, segundo mutaciones en erg11 y tercero hiperproduccion. En hongos filamentosos primero mutaciones, segundo bombas de flujos y tercero hiperproduccion. mutaciones en FKSp, en dos regiones con 18 aa posibles. Patrones primarios de S Y R Levaduras C. krusei es la cuarta o quinta en prevalencia. El tratamiento a eleccion es con equinocandinas. C glabrata es la tercera en prevalencia para fluconazol es sensible dependiente de la dosis (SDD) es decir que es sensible pero a 4 veces mas dosis que C. albicans. S a R significa que puede ser sensible, intermedia o resistente, hay que hacerle sensibilidad. C. dubliniensis se vuelve resistente a fluconazol y a voriconazol rapidamente, tienen una bomba que saca ambas drogas, (saca a las moleculas compactas. RES: sensibilidad a equinocandinas reducida, es decir que son sensibles clinicamente pero in vitro son resistentes. Cryptococcus resistente a equinocandinas porque no tiene β-1,3 glucanos y el 50 % de las cepas en Argentina son resistente a fluconazol. Trichosporon hay que hacerle sensibilidad y tambien es resistente a equinocandinas porque no tiene β-1,3 glucanos, es un basidiomycete. Hongos filamentosos
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