GH, PRL y ADH

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BIOQUÍMICA CLÍNICA Y CUANTITATIVA III
	2019
HIPOTÁLAMO - HIPÓFISIS
Las glándulas endocrinas clásicas (hipófisis, tiroides, paratiroides, islotes pancreáticos, suprarrenales y gónadas) establecen amplias comunicaciones con otros órganos a través del sistema nervioso, las citoquinas y los factores de crecimiento. Además de sus tradicionales funciones sinápticas, el encéfalo produce una amplia gama de péptidos hormonales. Mediante la producción de factores liberadores hipotalámicos, el sistema nervioso central (SNC) ejerce una importante influencia reguladora sobre la secreción de las hormonas hipofisarias, a su vez el sistema nervioso periférico es capaz de estimular a la médula suprarrenal.
Las hormonas pueden dividirse en cinco grupos principales
· Derivadas de aminoácidos: Como ocurre con la dopamina, las catecolaminas y las hormona tiroideas.
· Los neuropéptidos pequeños: Como la hormona liberadora de gonadotropina (gonadotropinreleasing hormone, GnRH), hormona liberadora de tirotropina (thyrotropin-releasing hormone, TRH), somatostatina y vasopresina.
· Grandes proteínas: Como la insulina, la hormona luteinizante (luteinizing hormone, LH) producidas por glándulas endocrinas clásicas.
· Hormonas esteroideas como el cortisol y los estrógenos, sintetizadas a partir de precursores derivados del colesterol.
· Derivados de vitaminas: Retinoides (vitamina A) y vitamina D.
Por regla general, las hormonas derivadas de los aminoácidos y las peptídicas establecen interacciones con receptores situados en la membrana de la superficie celular. Los esteroides, las hormonas tiroideas, la vitamina D y los retinoides son liposolubles y ejercen su acción sobre receptores nucleares intracelulares.
Funciones de las hormonas
Se dividen en tres áreas generales:
· Crecimiento: En el complejo fenómeno del crecimiento intervienen muchas hormonas y factores nutritivos. Muchos factores (GH, IGF-I, hormona tiroidea) estimulan el crecimiento, mientras que otros (esteroides sexuales) provocan el cierre de las epífisis.
· Mantenimiento de la homeostasis: Casi todas las hormonas influyen en la homeostasis, pero las más importantes a este respecto son la hormona tiroidea (TH), que regula alrededor del 25% del metabolismo basal de gran parte de los tejidos, el cortisol, que, además de sus efectos directos propios, ejerce una acción permisiva para otras muchas hormonas, PTH, que regula la concentración de calcio y fósforo, la vasopresina (ADH), que gradúa la osmolaridad sérica regulando la eliminación renal de agua libre, mineralocorticoides, que regulan el volumen vascular y la concentración de los electrólitos séricos (Na+, K+), y la insulina, que mantiene la euglucemia de ayuno y posprandial.
· Reproducción: Al comienzo de la fase folicular, la secreción pulsátil de LH y FSH estimula la maduración progresiva del folículo ovárico. Esto se traduce en un aumento gradual de la concentración de estrógenos y progesterona, que incrementan la sensibilidad de la hipófisis a la GnRH. Esta mayor sensibilidad, combinada con una aceleración de la secreción de GnRH, desencadena la oleada de LH y la rotura del folículo maduro. La inhibina, una proteína producida por las células de la granulosa, facilita el crecimiento folicular y establece un mecanismo de retroalimentación con la hipófisis para inhibir de forma selectiva a la FSH, sin afectar a la LH. Los factores de crecimiento como el EGF y el IGF-I regulan la respuesta del folículo a las gonadotropinas. El factor de crecimiento vascular y las prostaglandinas intervienen en la vascularización y en la rotura del folículo.
HIPÓFISIS
Anatómicamente dividida en lóbulos, hipófisis anterior (adenohipófisis) y posterior (neurohipófisis). Un tercer lóbulo (intermedio) está presente en el feto pero en el adulto es un lóbulo rudimentario.
Regula el sistema endócrino por medio de interacciones químicas enviadas desde el cerebro (hipotálamo), con un feed-back determinado por las concentraciones de las hormonas circulantes que estimulan la liberación intermitente de hormonas desde una glándula diana. 
	Hormona
	Fuente celular
	Secreción estimulada
	Secreción inhibida
	Hormona de crecimiento (GH)
	Somatotropas
	Dopamina, serotonina, endorfinas, noradrenalina
	
	Factor estimulante similar a insulina (IGF-I)
	Somatotropas
	
	
	Prolactina (PRL)
	Mamotropas
	Noradrenalina, endorfinas
	Dopamina
	Hormona estimuladora de tiroides (TSH)
	Tirotropas
	Noradrenalina
	Dopamina, serotonina, endorfinas
	Hormona folículo estimulante (FSH)
	Gonadotropas
	Noradrenalina, acetilcolina, GABA
	Serotonina, dopamina, endorfinas
	Hormona luteinizante
	Gonadotropas
	
	
	Hormona adrenocorticotropa (ACTH)
	Corticotropa
	Serotonina, acetilcolina, endorfinas
	GABA
	
	
	
	
La adenohipófisis tambien secreta B-lipotropina (B-LPH) y péptidos pequeños de significado indeterminado. La ADH y la oxitocina son producidas en el hipotálamo y luego son transportadas a través de axones hacia la neurohipófisis.
De las hormonas principales de la adenohipofisis, GH y las PRL actúan principalmente sobre tejido diana difuso, es decir, sobre tejidos de diferente naturaleza, mientras que TSH, ACTH, y las gonadotropinas (LH y FSH) actúan principalmente en glándulas endocrinas específicas como la glándula tiroides, corteza suprarrenal, y gónadas, respectivamente.
HIPOTÁLAMO
La secreción de hormonas por parte de la adenohipófisis es controlada por el hipotálamo, quien fabrica pequeños péptidos hormonales, conocimos como factores estimulantes o inhibitorios.
Algunos de estos factores son hormona liberadora de corticotropinas (CRH), hormona liberadora de tirotropina (TRH), hormona liberadora de GH (GHRH), somatostatina (hormona inhibidora de la liberación GH o SRIF), hormona liberadora de gondotropina (GnRH) y dopamina (factor inhibidor de PRL o PIF). Además, Gn-RH estimula la secreción de FSH y LH.
Hormona del crecimiento y factor de crecimiento similar a la insulina
La hormona producida en mayor cantidad por parte de la adenohipófisis es la GH. Por otro lado, IGF I y II son polipéptidos sintetizados y liberados en respuesta a la GH, los cuales tienen una secuencia de aminoácidos similares a la insulina.
Bioquímica: GH es un polipéptido simple con una masa molecular de 22 kDa, 191 aa y 2 puentes disulfuro. Presenta una estructura similar a la PRL y al lactógeno placentario humano. Esto conlleva a una importante significancia clínica ya que presentan efectos biológicos que se superponen.
GH es sintetizada por células acidófilas somatotróficas de la adenohipófisis y es almacenada en gránulos intracelulares, como la mayoría de las hormonas peptídicas. Durante el día, la concentración de GH en adultos sanos permanece estable y relativamente baja (< 2ng/mL), con picos secretores que se producen aproximadamente 3 horas después de las comidas y del ejercicio. En contraste durante las horas nocturnas, adultos y niños, muestran un marcado aumento en la actividad secretora de GH, aproximadamente 90 minutos luego de irse a dormir. El pico máximo de GH se da durante el período de sueño profundo. Este patrón de secreción de GH puede ser importante para los procesos anabólicos y de reparación y para el crecimiento adecuado del esqueleto
IGF a diferencia de la mayoría de las otras hormonas peptídicas, circula en sangre mediante la formación de complejos con proteínas transportadoras. La proteína de unión al IGF 3 (IGFBP3), una proteína glicosilada, acompleja más del 75% de la IGF circulante. La concentración de esta proteína de unión depende de GH.
Regulación de la secreción: La liberación de GH está controlada por GHRH (estimula) y somatostatina (inhibe). La somatostatina se encuentra también en las células delta de los islotes pancreáticos y en varios sitios del tracto digestivo. Presenta un importante efecto en la secreción de hormonas gastrointestinales y causa la inhibición de la liberación de insulina y glucagon. 
La liberación de estos dos factores hipotalámicos está a su vez influenciada por centros del cerebro. Además, diferentes estímulos comoel ejercicio, estrés emocional y físico, hipoglucemia, altas concentraciones de aa circulantes (particularmente arginina) y hormonas como testosterona, estrógenos y tiroxina, provocan un incremento en la secreción de GH. En presencia de concentraciones anormalmente altas de glucocorticoides, la liberación de GH es suprimida. Otras hormonas como TRH y GnRH, no afectan la liberación de GH en sujetos sanos, pero pueden inducir la liberación de GH en pacientes con acromegalia.
La grelina liberada por células neuroendocrinas en la mucosa gástrica, que se une a los receptores secretagogos de GH para inducir la secreción tanto de GHRH como la de GH misma. La grelina tambien induce el ingesta de alimentos y el desarrollo de obesidad.
Acciones fisiológicas: En general, la GH promueve el crecimiento de tejidos blandos, cartílago y hueso. Esta acción resulta de la estimulación de la síntesis proteica que es inducida en parte por un incremento de los transportadores de aa en las membranas celulares. Los efectos de la GH en hueso y musculo son ejecutados directamente y a través de los efectos de los IGFs, que son producidos en el hígado y otros tejidos bajo la influencia de la GH.
Por otro lado, el crecimiento de los tejidos blandos y del esqueleto está acompalado por cambios en el metabolismo electrolítico, incluyendo un balance positivo de nitrógeno y fosforo, incremento de las concentraciones plasmáticas de fosforo y decaída de las concentraciones sanguíneas de nitrógeno ureico (BUM) y aa.
Respuestas adicionales a GH incluyen incremento de la absorción intestinal de calcio y disminución de la excreción urinaria de sodio y potasio. Los cambios metabólicos son probablemente el resultado de la mayor captación de estos iones por parte del tejido en crecimiento. Influye sobre el metabolismo de lípidos, por medio del aumento de la absorción de los ácidos grasos no esterificados por el músculo y estimula la lipólisis. 
De forma aguda, la GH causa una disminución de la glucemia, mientras que un exceso crónico de GH estimula la glucogenólisis hepática y antagoniza los efectos de la insulina en la captación de glucosa por parte de las células periféricas, llevando a un incremento de la glucemia. GH e insulina inducen el crecimiento de formas similares porque ambas presentan efectos anabólicos sobre proteínas y estimulan el transporte de aa dentro de células periféricas. Sin embargo, sus respectivos efectos en la homeostasis de la glucosa son opuestos. La mayoría de los efectos de la GH que promueven el crecimiento son retrasados antes que inmediatos, y son ejercidos principalmente a través del IGF-I.
IGF-I (el más importante de los IGFs), además de sus efectos estimulantes del crecimiento en el cartílago, también muestra actividad similar a la insulina en otros tejidos. Incrementa la oxidación de la glucosa en el tejido adiposo y estimula el transporte de glucosa y aa dentro de los músculos diafragmático y cardíaco. Además tiene efectos positivos en la homeostasis del calcio, magnesio y potasio.
Las concentraciones plasmáticas de IGF-I aumentan durante la niñez y se llega a concentraciones como en el adulto dentro de la pubertad. En la niñez, la [IGF-I], es 2 a 3 veces mayor. Aumentan las concentraciones de IGF-I en pacientes con acromegalia y se reducen en deficiencia de GH, por ejemplo por retardo del crecimiento, hipotiroidismo, enfermedades crónicas, deficiencia nutricional y enfermedades hepáticas.
Significado clínico: Estados clínicos importantes de exceso o deficiencia de GH son relativamente infrecuentes y a menudo de difícil diagnóstico. Las concentraciones de GH varían ampliamente en circunstancias normales, por lo tanto, la medición al azar de GH generalmente no se considera útil. Una única medición de GH no debe utilizarse para distinguir las fluctuaciones normales de las concentraciones bajas o altas que se observan en diversos estados de enfermedad. Las mediciones de GH son mejor determinadas como parte de una prueba dinámica, que incluye el uso de estímulos farmacológicos o fisiológicos para estimular o suprimir la liberación de GH.
En contraste con la GH, una única medición de IGF-I se considera un fiel reflejo de la producción de IGF-I. Las concentraciones plasmáticas del factor están influenciadas por la edad, el grado de maduración sexual y el estado nutricional. Como se mencionó antes, las [IGF-I] son bajas cuando hay deficiencia de GH, pero también en pacientes con privación proteica o calórica, ya sea aguda o crónica.
Exceso de GH
El exceso de producción de GH está asociado con adenomas de células acidófilas o cromófobas de la glándula pituitaria. Estos tumores presentan un tamaño suficiente como para observarlos mediante tomografía computarizada o resonancia magnética, en aproximadamente el 75% de los pacientes.
Una prolongada exposición al exceso de GH causa un sobrecrecimiento del esqueleto y de tejidos blandos. Esto ocurre mayormente en adultos y es conocido como acromegalia. Cuando el exceso de GH se da antes del cierre epifisario se produce el gigantismo pituitario. En este caso además de la acromegalia hay aceleración del crecimiento lineal.
El requisito más importante para el diagnóstico de acromegalia es la demostración de secreción inadecuada y excesiva de GH. 
Los tumores hipofisarios secretores de GH representan la mayoría de los casos de acromegalia. Con frecuencia los pacientes que tienen tumores hipofisarios que producen GH, lo hacen en respuesta a otros péptidos hipotalámicos (TRH y GnRH) que en circunstancias normales no provocan una liberación de GH. En ocasiones se observan tumores pituitarios que producen cantidades excesivas de GH y PRL (tumores mixtos). El menor de los casos de acromegalia, se da por tumores que secretan GHRH. 
En muchos casos la hipersecreción de GH es diagnosticada por examen físico. Sin embargo existen casos más sutiles donde es preciso que actúe el laboratorio.
Laboratorio en acromegalia: 10% de los pacientes con acromegalia activa tienen concentraciones aleatorias de GH en suero que se encuentran dentro del intervalo de referencia normal, por lo tanto, la determinación aislada de GH sérica no posee valor clínico. Sin embargo, todos los pacientes con acromegalia presentan una respuesta anormal al test de supresión de la GH por glucosa. Por otro lado, individuos normales muestran una supresión de las concentraciones de GH < 1 ng/mL luego de la ingestión oral de glucosa.
Concentraciones séricas de IGF-I se encuentran elevadas en acromegalia activa. [IGF-I] a menudo se correlacionan mejor con la gravedad clínica de la acromegalia que con las concentraciones de GH suprimidas por glucosa o basales.
Deficiencia de GH
Niños que tienen una producción de GH inadecuada o que presentan un defecto en los receptores de GH no crecen con normalidad. La deficiencia de GH puede ser congénita o adquirida, idiopática o causada por un daño anatómico en la glándula pituitaria o en el hipotálamo, o causado por deficiencias aisladas o asociadas de otras hormonas hipofisarias. 
Aproximadamente el 15% de los niños con retardo del crecimiento tienen problemas endocrinos, y aproximadamente la mitad, 8% de los niños con baja estatura, presenta deficiencia de GH. Sin embargo, niños con retardo del crecimiento sin una explicación clara, deben ser sometidos a un screening para deficiencia de GH. Con la ayuda de GH recombinante para uso terapéutico, varios niños con corta estatura son ahora tratados selectivamente con GH.
Otra causa es la insensibilidad a GH por mutaciones en los genes GHR y GHBP. Las causas secundarias de la supresión de la función del receptor de GH son privación y malnutrición calórica, diabetes incontrolada e insuficiencia renal crónica. Resulta en concentraciones normales o incrementadas de GH. 
En adultos la deficiencia de GH es probablemente causa de adenomas obstructivos o pacientes irradiados por tratamiento oncológico. Esto conlleva a trastornos metabólicos (dislipemias) y disminución de la densidad ósea. El tratamiento con hormona recombinante es altamenteeficaz.
El laboratorio en déficir de GH: Las pruebas dinámicas se utilizan para evaluar las reservas hipofisarias. Para el diagnóstico de déficit de GH se utilizan mayormente los test de tolerancia a la insulina, arginina y el ejercicio, donde la GH debe dar disminuida en al menos 2 de las pruebas realizadas.
· Prueba de arginina: Se administra clorhidrato de arginina que estimula la liberación de GH. 
· Prueba del ejercicio: El ejercicio enérgico normalmente causa un incremento en suero de las concentraciones de GH.
Metodología analítica
Los inmunoensayos son los métodos de elección para medir GH e IGFs.
GH: La muestra de elección es suero. El plasma, con EDTA o heparina, presenta mayor variabilidad. Usualmente se utiliza un ensayo inmunométrico de dos Ac. Uno de los Ac captura la hormona y el segundo sirve de marca. Existe una alta variabilidad inter-ensayo ya que no todos los equipos están validados contra estándares primarios internacionales de GH provistos por la OMS, el uso de diferentes diliyentes y la variabilidad en las isoformas de GH, ya que le 75% de la GH circulantes es monomérica y biológicamente activa. El resto circula como especies diméricas (big) u oligoméricas (big-big).
IGF: La muestra puede ser suero o plasma (EDTA o heparina). Primero se debe realizar una extracción para eliminar interferencias con las proteínas de unión (filtración en gel, precipitación ácido-etanol, crioprecipitación, cromatografía de fase reversa). Usualmente se utiliza un ensayo inmunométrico de dos Ac. Los estándares de IGF-I son calibrados contra la preparación IGF-I 87/518 de la OMS. Tener en cuenta que las [IGF-I] son dependientes de la edad.
Prolactina
La prolactina es una hormona secretada por células especializadas contenidas en la adenohipófisis. Su principal rol es estimular y sostener la lactancia en mamíferos luego del parto. La PRL tiene otros efectos, incluyendo roles esenciales en el mantenimiento del sistema inmune y un importante rol en la esteroidogenesis ovárica. También es conocida como lactogena, lactotropina, luteotropina, mamotropina o galactopioetica, lactancia, lactogénica u hormona luteotropica.
Bioquímica: La PRL contiene 199 aa y tres puentes disulfuro intramolecular. Es secretada por las células lactotrofas de la glándula pituitaria, las cuales son acidófilas. La PRL circula en sangre en diferentes formas: PRL monomérica (23 kDa, PRL pequeña o little PRL), de forma dimérica (48-56 kDa big PRL), y en forma polimérica (con un tamaño > 100 kDa, big-big PRL). De todas las formas encontradas en sangre, la forma monomérica es la más bioactiva y demuestra la mejor respuesta a TRH, el factor liberador hipotalámico que estimula a la glándula pituitaria para que libere PRL. El número relativo de células lactotrofas y su contenido de PRL aumenta en las mujeres durante el embarazo y también en el feto. 
La secreción de PRL está bajo el control hipotalámico, sin embargo es la única dentro de las hormonas adenohipofisarias en que el control primario de su secreción es más inhibitorio que estimulatorio.
Acción fisiológica: 
· La PRL es la principal hormona que controla la iniciación y el mantenimiento de la lactancia (Galactorrea y ginecomastia). Sin embargo, para una expresión apropiada de la acción de la PRL, el tejido mamario requiere el cebado (acción en primer lugar o acondicionamiento) por estrógenos, progestinas, costicosteroides, hormona tiroidea e insulina. La PRL induce el crecimiento ductal, desarrollo del sistema lobular alveolar de la mama, y la síntesis de proteínas específicas de la leche, incluida la caseína y la γ-lactoalbumina.
· También reduce la función reproductora e inhibe el deseo sexual disminuye la secreción de GnRh y gonadotropinas como altera la esteroidogénesis gonadal, bloqueando la génesis y maduración del folículo e inhibe la aromatasa de las células de la granulosa. Por lo que disminuyen los estrógenos y hay anovulación (trastornos del ciclo, amenorrea, esterilidad), como también disminuyen la testosterona y la espermatogénesis (disfunción sexual, esterilidad, oligospermia, alteración del campo visual, en la mujer se puede observar además hirsutismo y acné). 
· La PRL tiene efectos en el sistema inmune y es importante en el control de la osmolalidad y varios eventos metabólicos, incluyendo el metabolismo de la grasa subcutánea, metabolismo de los carbohidratos, metabolismo de la vitamina D y calcio, desarrollo pulmonar en el feto y en la esteroidogénesis. Esta última función podría estar relacionada a su efecto antigonadotrópico. La PRL, como otras hormonas pituitarias, se une a un receptor especifico en la membrana celular de sus órganos blanco (mama, adrenal, ovarios, testículos, próstata, riñón e hígado), pero el mecanismo intracelular exacto no es conocido.
Significado clínico: La hiperprolactinemia es el desorden hipotalámico-hipofisario más comúnmente encontrado en la endocrinología clínica. Las concentraciones de PRL también pueden estar elevadas en mujeres que tienen solamente alteraciones sutiles en la fertilidad, como la anovulación con o sin irregularidad menstrual, amenorrea y galactorrea, o sólo galactorrea. El exceso de PRL en hombres se manifiesta generalmente como oligospermia, impotencia, o ambos. Además, los hombres con adenomas hipofisarios secretores de PRL a menudo tienen macroadenomas junto con alteraciones del campo visual como resultado del tumor grande presionando el quiasma óptico. En las mujeres la presencia de un microadenoma< 10 mm de diámetro (prolactinoma) puede ser evidenciada por un periodo menstrual irregular. Las concentraciones elevadas de PRL se observan en por lo menos el 30 % de pacientes con síndrome de ovario poliquístico. 
Las concentraciones basales de gonadotrofina son bajas en la mayoría de los pacientes con hiperprolactinemia. La mayoría de los estudios sugieren que la PRL inhibe la liberación de la Gn-RH, resultando en un estado de hipogonadotropismo funcional. Otras pruebas de la función hipofisaria son generalmente normales en pacientes con hiperprolactinemia, excepto en individuos con tumores muy grandes.
Cuando hay una elevación significativa de PRL confirmada, se debe recabar una cuidadosa historia clínica para descartar la posibilidad de que las medicaciones del paciente no son la causa de la elevación de la PRL, ya que clínicamente son una causa común de elevación de la misma. 
Encontrando una concentración de PRL elevada en un paciente con un tumor hipofisario no establece una relación de causa y efecto. Usualmente un exceso de concentración de la PRL de 200 ng/mL es suficiente evidencia para sospechar fuertemente de un tumor hipofisario secretor de PRL o prolactinoma. Sin embargo, los pseudoprolactinomas ocurren y son tumores grandes no secretores que presionan sobre el tallo hipofisario, interrumpiendo el flujo inhibitorio normal de dopamina desde el hipotálamo, lo que resulta en una modesta elevación en la concentración de PRL (típicamente entre 50-200 µg/L). 
Metodología analítica: La PRL humana es medida en suero utilizando inmunoensayos de unión homologa competitiva e inmunoensayos desarrollados para plataformas automatizadas. Dos sitios inmunométricos o ensayos “sándwich” que hacen uso de dos o más anticuerpos dirigidos hacia diferentes partes de la molécula de PRL son utilizados en instrumentos automatizado con la señal del anticuerpo marcada con una molécula de detección (enzima, fluoróforo, o etiqueta de quimioluminiscencia). Los estándares de PRL son calibrados contra materiales de referencia con conocida unidad potencial internacional. Una de las preocupaciones con los inmunoensayos de PRL es el efecto que producen las concentraciones muy elevadas de prolactina que afectan ciertos inmunoensayos, dicho efecto se denomina “efecto hook o gancho”. Cuando se sospecha, las muestras deben ser diluidas y demostrado el paralelismo.
Hormonas de la neurohipófisis:
El sistema neurohipofisario comprende al tejido neural y a las neuronas del núcleo supra óptico y paraventricular. Estas neuronas estánlocalizadas dentro, y viajan a través de la eminencia media y del tallo pituitario, con las terminaciones nerviosas proyectándose hacia el lóbulo posterior de la glándula hipofisaria. Los cuerpos celulares de estas neuronas sintetizan y secretan ADH y oxitocina. Ambas hormonas son nonapéptidos que consisten de un hexapéptido cíclico y una cadena lateral de tres aminoácidos.
Arginina vasopresina:
Es sintetizada por las células neuronales del núcleo hipotalámico y almacenada en la neurohipófisis. En humanos, el péptido que representa a la hormona tiene una arginina en posición 8. La ADH: 1 estimula la contracción de capilares y arteriolas, elevando la presión vascular, 2 promueve la contracción de la musculatura intestinal, 3 ejerce una influencia contráctil en el útero; y 4 tiene un efecto especial sobre las células epiteliales de los túbulos colectores renales, aumentando la resorción del agua independientemente de los solutos para causar la concentración de la orina y dilución del plasma sanguíneo. Su rango de secreción está regulado mayormente por la osmolalidad del plasma.
BIOQUÍMICA: La ADH es sintetizada como un precursor (preprovasopresina) en conjunto con la neurofisina que es la proteína de unión específica y sirve como transportador de la ADH en su transporte axonal y almacenamiento. Estos complejos moleculares son empacados en gránulos que migran durante 12-14 horas por los axones hasta alcanzar el lóbulo pituitario posterior para su almacenamiento. La liberación de las hormonas neurohipofisarias a la circulación portal ocurre por un mecanismo de exocitosis dependiente de calcio. Al pH fisiológico del plasma, ADH y la oxitocina circulan principalmente en su forma libre.
REGULACION DE LA SECRECION: Dijimos que la osmolalidad de la sangre era el principal regulador de su secreción. Osmorreceptores localizados en cuerpos celulares dentro o cerca de núcleos magnocelulares del hipotálamo responden a cambios en la osmolalidad del plasma. Un incremento tan pequeño como un 2% de la osmolalidad en el fluido extracelular causa contracción de las células osmorreceptoras estimulando la liberación de ADH desde el lóbulo posterior. Una osmolalidad plasmática de 280mOsm/kg es considerada el límite osmótico para el inicio de la liberación de ADH.
Además del mecanismo de osmorreceptores, la regulación fisiológica de la secreción vasopresina incluye un mecanismo presión-volumen que es distinto al de sensor osmótico. En este segundo proceso, la liberación de la ADH es regulada por barorreceptores que responden al cambio de volumen del plasma. Por ejemplo, una reducción del volumen plasmático o de la presión arterial, o ambas, estimulan la secreción. Otras estimulaciones de liberación pueden ser 1 dolor, 2 estrés, 3 sueño, 4 ejercicio y 5 agentes químicos como, catecolaminas, angiotensina 2, opiáceos, prostaglandinas anestésicos, nicotina y barbitúricos. Agentes como el alcohol, fenitoina, y glucocorticoides son conocidos por inhibir la liberación, llevando a diuresis acuosa y deshidratación fisiológica.
El centro de la sed es regulado por muchos de los mismos factores que determinan la liberación de ADH. Este centro tiene un punto de regulación más alto que los osmorreceptores que responden a osmolalidades por debajo de 290mOsm/kg. Las respuestas que involucran a la ADH, la sed, y al riñón son coordinadas en un complejo esquema para mantener la osmolalidad plasmática en un pequeño rango (284-295mOsm/kg). 
ACCIONES FISIOLÓGICAS: La mayor función fisiológica de la ADH es el control de la homeostasis del agua, que permite al riñón reabsorber agua y concentrar la orina. Cuando es liberada en cantidad suficiente, induce además una vasoconstricción que lleva al aumento de la presión arterial. Se cree que la ADH juega un papel importante en el mantenimiento de la presión arterial durante hemorragias. Su liberación en la circulación portal aumenta la acción de CRH que estimula la liberación de ACTH por la adenohipófisis. ADH no parece afectar la liberacion de otras hormonas hipofisiarias.
SIGNIFICANCIA CLÍNICA: Los desórdenes en la actividad de la ADH se dividen en hipofunción (poliuria) o hiperfunción (síndrome de liberación inadecuada de ADH, SIADH).
ESTADO DE POLIUREA
La disminución de secreción o de acción de la ADH resulta en poliuria causada por la falla de los túbulos renales en reabsorber agua libre de solutos. Bajo circunstancias normales, la cantidad de orina depende en gran parte de la cantidad de líquidos ingeridos. Por lo tanto los límites para cantidad de orina normal son difíciles de determinar. Cuando la cantidad de orina es > 2,5L/día, el médico comienza a indagar; con una completa deficiencia de ADH se pueden dar orinas de 1L/hora. Si la respuesta de sed es normal, el proceso viene acompañado por el aumento en la incorporación de líquidos (polidipsia). Si el acceso al agua no es restricto, la osmolalidad del plasma y los electrolitos séricos se mantendrán normales.
Los estados de poliuria son divididos en tres categorías principales:
1)	Deficiencia en la producción de ADH- Diabetes insípida hipotalámica
2)	Deficiencia en la acción de la ADH en el riñón- Diabetes insípida nefrogénica
3)	Excesiva ingesta de agua- Polidipsia psicogénica
Una diuresis osmótica puede producir también polidipsia y poliuria. La Diabetes Mellitus descontrolada con una alta glucosa cargada al riñón, es la causa de una diuresis osmótica.
DIABETES INSIPIDA HIPOTALAMICA (DIH): también llamada neurogénica, central o craneal. Es causada por una falla de la glándula pituitaria en la secreción de cantidades normales de hormona en respuesta a los factores osmorregulatorios. La incidencia es de 1/25000. En el 30% de los casos la DIH ocurre sin causa aparente y en el resto de los casos puede estar asociada a enfermedades neoplásicas, cirugía neurológica, trauma en la cabeza, desordenes hipóxicos e isquémicos, enfermedad granulomatosa, infecciones o desordenes autoinmunes.
DIABETES INSIPIDA NEFROGENICA (DIN): resulta del fallo del riñón en responder a concentraciones normales o elevadas de ADH. En la mayoría de los pacientes, la ADH es incapaz de estimular la formación de AMP`c. Se cree que este desorden es resultado de mutaciones en el receptor de ADH o en la acuoporina-2 (canal de agua).
POLIDIPSIA PRIMARIA O PSICOGÉNICA: ingesta crónica, excesiva de agua suprime la secreción de ADH y produce poliuria hipotónica. La poliuria y polidipsia no son tan sostenidas como en DIH o DIN. La poliuria nocturna también es menos frecuente. Los factores psicogénicos son los más asociados a este desorden, pero una enfermedad hipotalámica que afecte el núcleo de la sed también puede ser una causa. Otra razón pueden ser drogas que afecten al núcleo de la sed.
SIADH (SINDROME DE SECRECION INADECUADA DE ADH)
 Refiere a la producción autónoma y sostenida de ADH en ausencia de un estímulo conocido para su secreción. En este síndrome, las concentraciones de ADH en plasma están inapropiadamente aumentadas y relacionadas a una osmolalidad plasmática disminuida a normal o a un volumen plasmático aumentados.
ADH ↑ no en respuesta a una osmolalidad plasmática aumentada o volumen plasmático disminuido que sería lo normal, sino relacionada a osmolalidad N o ↓ del plasma o a volumen plasmático aumentado
SIADH puede ser resultado de la producción de la hormona por un tumor maligno, presencia de enfermedades crónicas o agudas del SNC, desordenes pulmonares, o un efecto secundario de ciertas drogas terapéuticas. Un 10% de los pacientes que sufren una cirugía de la hipófisis desarrollan SIADH aproximadamente 8 a 9 días después de la cirugía, que responde a una deprivación de agua por 2 a 3 días y resuelve sin volver a pasar. En SIADH el exceso primario de ADH, se asocia a ingesta de agua sin restricción, promueve la reabsorción de agua libre por el riñón. El resultado es una disminución del volumen de orina, un aumento del sodio y osmolidad de la orina. Como una consecuencia de retención del agua, el volumen de estos pacientes aumenta. Este aumento en el volumenvascular causa hemodilución, hiponatremia por hemodilución y un descenso de la osmolalidad plasmática. La expansión del volumen también disminuye la reabsorción de sodio por el riñón y lleva a un incremento de la concentración de sodio en orina.
La causa más común de hiponatremia en los hospitales es SIADH. Otras causas de hiponatremia que deben ser diferenciadas de SIADH son el fallo cardiaco congestivo, la insuficiencia renal, síndrome nefrótico, cirrosis hepática, y el hipotiroidismo. Otras causas son drogas que estimulen la liberación de ADH y la ingesta excesiva de líquidos hipotónicos. 
Los síntomas clínicos son no específicos: debilidad, apatía, del SNC. Lo primero que llama la atención al hacer estudios de rutina es la hiponatremia por dilución o depleción.
El dosaje de sodio y de la osmolalidad plasmática y de la orina combinado con la evaluación de estado del volumen (volumen plasmático supongo), permiten el diagnóstico diferencial de la condición de hiponatremia.
Paciente típico con SIADH:
 (
Osm
 p <
Osm
 u
)Osmolalidad del plasma < 270mOsm/kg (hiposmolar)
Osmolalidad de la orina ligeramente mayor a la plasmática
Sodio en orina elevado 40-80mmol/l
	Distintas causas de hiponatremia por dilución
	Na EN ORINA 
	Osm p vs Osm u
	SIADH
	↑(40-80 mmol/l)
	Osm p<Osm u
	INGESTA EXCESIVA DE LÍQUIDOS HIPOTONICOS
	Normal (<20mmol/l)
	Osm p>Osm u
	PERDIDA EXTRARRENAL DE SODIO O PROBLEMAS PARTICULARES DEL RIÑON PARA RETENERLO
	Normal (<20mmol/l)
	Osm p<Osm u
El dosaje de ADH en plasma no es necesario para el diagnóstico de SIADH, pero valores basales se esperaría que se encuentren elevados en relación a la hiposmolalidad del plasma.
Existen numerosos inmunoensayos para medir ADH pero la mayoría de los procedimientos requieren concentrar la cantidad de hormona presente en la muestra y la eliminación de interferencias.
OXITOCINA:
Es un nonapéptido que promueve la contracción uterina y la eyección de leche, y que además contribuye a la segunda etapa del parto en el embarazo.
BIOQUIMICA: es sintetizada en el hipotálamo como preprohormona, junto con la neurofisina que se va a ocupar del transporte. Los complejos moleculares se empacan en gránulos secretorios y migran por los axones hacia el lóbulo posterior de la glándula pituitaria, donde se almacenan. La liberación de la oxitocina a circulación portal se lleva a cabo por exocitosis dependiente de calcio, por estimulación de la célula nerviosa. En el plasma la oxitocina predomina en su forma libre.
SECRECION: el estímulo primario para la secreción de oxitocina es la succión. La estimulación de receptores táctiles en los pezones inicia un potencial de acción que se propaga por las neuronas aferentes a través de la medula espinal y el mesencéfalo hacia el hipotálamo. Los cuerpos celulares en el núcleo paraventricular son estimulados, resultando en la liberación episódica de oxitocina. Receptores de distención en el útero y posiblemente en la mucosa de la vagina deben poder iniciar el potencial de acción en los nervios aferentes que ulteriormente estimulan la liberación de la oxitocina. El estrés emocional inhibe la liberación de oxitocina.
ACCIONES FISIOLOGICAS: la hormona está presente en hombres y mujeres, pero sus efectos fisiológicos son conocidos solo en mujeres. La misma estimula la contracción del miometrio en el útero y activa el musculo liso asociado a la bajada de leche y la lactancia. Es por esto que los efectos de la oxitocina se ven limitados a eventos del parto y la lactancia. Se ha usado como agente terapéutico para inducir el parto pero los mecanismos fisiológicos detrás de su acción no son conocidos. 
EJE HIPOTALAMO-HIPOFISIS-ADRENAL:
Una concentración de cortisol en suero normal por la mañana, es una evidencia adecuada de que este eje se encuentra funcionando apropiadamente. Sin embargo, en ocasiones, el test de estimulación de la corticotropina se usa cuando los resultados para el cortisol por la mañana son bajos o ambiguos (<5microgramos/dl) o cuando hay una alta sospecha clínica de insuficiencia adrenal. El test se lleva a cabo tomando una muestra basal para el cortisol y luego administrando 250 microgramos de Synacthen (análogo de la ACTH). Luego tomamos muestra a los 30 y 60 minutos y evaluamos los niveles de cortisol. Un nivel de cortisol por encima de 18 microgramos/dl es considerado un valor normal de respuesta.
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