Modelos animales de tetralogía de Fallot reparada actual Aplicaciones y perspectivas futuras

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Modelos  animales  de  tetralogía  de  Fallot  reparada:  actual
Aplicaciones  y  perspectivas  futuras
Jean­Benoit  Thambo,  MD,  PhDa,b,c
François  Roubertie,  MD,  PhD,b,c,d  David  Benoist,  PhD,b,c  Olivier  Bernus,  PhD,b,c
Michel  Haïssaguerre,  MD,  PhD,b,c,e  Pierre  Bordachar,  MD,  PhD,b,c,e  Xavier  Iriart,  MD,a,b,c  y
Estibaliz  Valdeomillos,  MD,a,b,c  Zakaria  Jalal,  MD,  PhD,a,b,c  Alexandre  Metras,  MD,b,c,d
La  tetralogía  de  Fallot  es  la  cardiopatía  congénita  cianótica  más  frecuente.  A  pesar  de  las  
mejoras  en  curso  en  la  reparación  quirúrgica  inicial,  persisten  preocupaciones  con  respecto  a  
los  resultados  a  largo  plazo  que  pueden  complicarse  por  disfunción  ventricular  derecha,  
asincronía  ventricular  derecha  y  muerte  cardíaca  súbita.  Los  mecanismos  que  conducen  a  
estas  complicaciones  tardías  aún  no  se  conocen  por  completo.  Se  han  desarrollado  modelos  
animales  experimentales  como  pasos  preclínicos  para  obtener  una  mejor  comprensión  de  la  
fisiopatología  de  las  enfermedades  y  desarrollar  nuevas  estrategias  terapéuticas.  Este  artículo  
resume  los  distintos  tipos  de  modelos  animales  de  experimentación  de  tetralogía  de  Fallot  
reparada  publicados  hasta  la  fecha  en  la  literatura,  con  el  objetivo  de  lograr  un  mayor  
conocimiento  de  los  mecanismos  deletéreos  que  pueden  dar  lugar  a  estas  conocidas  
complicaciones  tardías  y  en  ocasiones  letales.  Además  de  analizar  el  tipo  de  animales  que  se  
pueden  utilizar  de  acuerdo  con  los  objetivos,  necesidades  y  limitaciones  de  un  estudio  dado,  
la  presente  revisión  también  evalúa
Departamento  de  Cirugía  Congénita  Pediátrica  y  de  Adultos,  Hospital  Universitario  de  Burdeos  (CHU),  Burdeos,  Francia
https://doi.org/10.1016/j.cjca.2019.07.622  0828­282X/  
2019  Sociedad  Cardiovascular  Canadiense.  Publicado  por  Elsevier  Inc.  Todos  los  derechos  reservados.
IHU  Liryc,  Instituto  de  Electrofisiología  y  Modelado  del  Corazón,  Fondation  Bordeaux  Universite,  Burdeos,  Francia
RESUM  E  La  
tetralogie  de  Fallot  est  la  cardiopathie  cong  enitale  cyanogène  la  plus  frecuence.  Malgr  e  les  
progrès  r  ealis  es  en  matière  de  r  eparation  chirurgicale  (el  método  empleado  en  primera  
intención),  l  'issue  à  long  terme  de  la  maladie,  qui  peut  être  compliquee  d'une  dysfonction  
ventriculaire  droite,  d'une  dyssynchronie  ventriculaire  droite  ou  d'une  mort  cardiaque  subite,  
demeure  preoccupante.  Les  m  ecanismes  menant  à  ces  complicaciones  tardives  ne  sont  
toujours  pas  bien  compris.  Des  modèles  animaux  experimentaux  ont  et  e  mis  au  point  dans  le  
cadre  d'etudes  pr  ecliniques  a  fin  de  mieux  comprendre  la  fisiopathologie  de  la  maldie  et  de  
concevoir  de  nouvelles  estrategias  therapeutiques.  Les  auteurs  resumen  les  divers  type  de  
modèles  animaux  experimentaux  de  t  etralogie  de  Fallot  r  epar  ee  publi  es  à  ce  jour,  dans  le  
but  de  mieux  comprendre  les  mecanismes  d  el  etères  qui  peuvent  mener  à  ces  complicaciones  
tardives  et  parfois  mortelles.  En  plus  d'analyser  le  type  d'animal  qui  peut  être  use  en  fonction  
des
Correo  electrónico:  estibaliz.valdeolmillos@gmail.com  Consulte  
la  página  8  para  obtener  información  sobre  la  divulgación.
INSERM,  Centre  de  recherche  Cardio­Thoracique  de  Bordeaux,  Burdeos,  Francia
Departamento  de  Cardiología  Congénita  Pediátrica  y  del  Adulto,  Hospital  Universitario  de  Burdeos  (CHU),  Burdeos,  Francia
Revista  canadiense  de  cardiología  ­  (2019)  1e10
Autor  para  correspondencia:  Dra.  Estibaliz  Valdeomillos,  Hospital  Universitario  de  Burdeos,  
Avenue  Magellan,  33600  Pessac,  Burdeos,  Francia.  Tel.:  þ33­5­57­65­64­65;  fax:  
þ33­5­57­65­68­28.
Departamento  de  Electrofisiología,  Unidad  Cardio­Torácica,  Hospital  Universitario  de  Burdeos  (CHU),  Burdeos,  Francia
Recibido  para  publicación  el  28  de  marzo  de  2019.  Aceptado  el  3  de  julio  de  2019.
Revisar
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C
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b
ABSTRACTO
En  este  artículo,  nos  centraremos  en  los  estudios  
experimentales  realizados  en  modelos  animales  de  TOF  reparado.  
Exploraremos  diferentes  mecanismos  de  disfunción  y  sus  
consecuencias  con  el  objetivo  de  lograr  una  comprensión  más  completa.
La  tetralogía  de  Fallot  (TOF)  es  la  cardiopatía  congénita  cianótica  
más  frecuente  que  provoca  insuficiencia  ventricular  derecha  (VD)  
a  largo  plazo,  con  una  prevalencia  de  3,5  por  cada  10.000  
nacimientos.1  En  las  últimas  décadas,  las  mejoras  en  el  abordaje  
de  la  corrección  quirúrgica  han  aumentado  considerablemente  la  
supervivencia.  2  La  terapia  quirúrgica  de  TOF  es  muy  exitosa,  
aunque  el  curso  a  largo  plazo  puede  complicarse  por  disfunción  del  VD,
arritmias  y  muerte  súbita  cardíaca  (MSC)  tardía3.  Estas  
complicaciones  son  un  denominador  común  en  la  disfunción  del  
tracto  de  salida  del  VD  (TSVD).  Actualmente,  los  mecanismos  
que  conducen  a  estas  complicaciones  adversas  tardías4­6  aún  no  
se  conocen  por  completo,  por  lo  que  las  posibilidades  terapéuticas  
son  limitadas  para  estos  pacientes  y  solo  proporcionan  resultados  
intermedios7.  Para  comprender  mejor  los  mecanismos  que  
subyacen  a  las  complicaciones  mencionadas  y  desarrollar  nuevas  
estrategias  terapéuticas,  Los  modelos  animales  experimentales  
han  sido  un  componente  clave  de  los  estudios  preclínicos  durante  las  últimas  3  décadas.
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https://doi.org/10.1016/j.cjca.2019.07.622
mailto:estibaliz.valdeolmillos@gmail.com
https://doi.org/10.1016/j.cjca.2019.07.622
https://doi.org/10.1016/j.cjca.2019.07.622
https://doi.org/10.1016/j.cjca.2019.07.622
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2
Volumen  ­  2019
objectifs  de  l'etude,  des  besoins  et  des  contraintes,  nous  evaluaons  les  types  
de  dysfonctions  qui  peuvent  être  reproduites  à  l'aide  de  notre  modele  en  
fonction  des  objectifs  de  la  recherche,  ainsi  que  les  different  types  d  'etudes  
dans  lesquelles  les  modeles  peuvent  être  utiliza.  A  partir  de  toutes  ces  donn  
ees,  nous  proposons  un  algoritmo  de  decision  permettant  de  cr  eer  un  model  
animal  de  t  etralogie  de  Fallot  repar  ee.  Cette  synthèse  pourra  egalement  
servir  à  concevoir  d'autres  etudes  et  à  mettre  au  point  de  nouveaux  modèles  
exp  eri­  mentaux  pour  mieux  comprendre  la  maladie,  sans  oublier  le  but  
ultime  d'elargir  l  'eventail  des  options  th  erapeutiques  a  fin  de  reduire  la  
morbidite  et  la  mortalit  e  associ  ees  à  cette  cardiopathie  cong  enitale  
repandue.
Revista  canadiense  de  cardiología
el  tipo  de  disfunción  que  se  puede  reproducir  en  nuestro  modelo  según  los  
objetivos  de  la  investigación,  así  como  los  diferentes  tipos  de  estudios  en  
los  que  se  pueden  utilizar  estos  modelos.  En  vista  de  todo  ello,  proponemos  
un  algoritmo  de  decisión  para  crear  un  modelo  animal  de  tetralogía  de  Fallot  
reparada.  Esta  síntesis  debería  ayudar,  además,  en  el  desarrollo  de  futuros  
estudios  y  en  el  diseño  de  nuevos  modelos  experimentales,  que  permitan  
un  mayor  conocimiento  de  esta  enfermedad,  sin  olvidar  el  objetivo  último  
de  ampliar  futuras  medidas  terapéuticas  para  reducir  la  morbimortalidad  de  
esta  enfermedad  congénita  prevalente.  cardiopatía.
sido  utilizado  en  estudios  preclínicos  de  rTOF.9  Sin  embargo,  es  
importante  considerar  las  diferencias  anatómicas  y  funcionales  entre  
estas  especies  para  elegir  el  modelo  más  apropiado  para  los  objetivos  
delestudio.
Otra  diferencia  a  considerar  es  el  crecimiento.  El  modelo  porcino  
presenta  un  crecimiento  rápido  y  alcanza  un  tamaño  humano  adulto  a  
los  4­6  meses.  Su  rápido  crecimiento  representa  una  ventaja  por  la  
aparición  temprana  de  lesiones  cardiacas;  sin  embargo,  esto  último  se  
convierte  en  una  desventaja  en  los  modelos  de  enfermedades  crónicas.  
El  modelo  ovino  tiene  un  crecimiento  más  lento  que  permite  evaluar  la  
evolución  de  la  enfermedad  en  el  tiempo.  Así,  dependiendo  del  marco  
temporal  del  estudio,  dichas  diferencias  influirán  en  la  decisión  de  elegir  
una  especie  u  otra14.  Otro  
aspecto  relevante  a  considerar  es  la  falta  de  una  diferencia  
significativa  entre  especies  en  cuanto  a  la  anatomía  del  TSVD  y  de  la  
rama  pulmonar,  que  son  similar  a  los  humanos.
En  términos  de  funcionalidad,  la  cinética  de  contracción  y  relajación  
de  los  cardiomiocitos  de  oveja  también  es  similar  a  la  de  los  humanos.  
Además,  la  frecuencia  cardíaca  en  reposo  y  la  presión  sistólica  y  
diastólica  en  las  ovejas  también  son  comparables  con  las  de  los  humanos.13
Tipo  de  animal
Métodos  Se  
realizó  una  revisión  sistemática  de  la  literatura  sobre  estudios  
originales  publicados  de  modelos  animales  experimentales  de  TOF.  La  
búsqueda  se  realizó  en  las  bases  de  datos  PubMed,  MED  LINE  y  
EMBASE  (desde  1985  hasta  octubre  de  2018).  Los  términos  de  
búsqueda  utilizados  fueron  los  siguientes:  (tetralogía  de  Fallot)  y  
(modelos  animales)  o  (función  ventricular  derecha)  y  (modelos  animales).  
Inicialmente,  los  artículos  fueron  seleccionados  por  título  y  resumen.  
Solo  artículos  completos,  revisados  por  pares  en  idioma  inglés,  sin  límite  
de  tiempo,  basados  en  modelos  animales  con  modificación  del  TSVD,  
ya  sea  por  sobrecarga  de  volumen  del  VD  o  sobrecarga  de  presión  del  
VD,  o  ambas,  independientemente  del  tipo  de  animal  utilizado  o  del  tipo  
de  estudios  realizados.  fuera,  fueron  revisados.
Los  criterios  de  exclusión  fueron  artículos  escritos  en  otros  idiomas,  
informes  de  casos,  estudios  que  no  incluyeran  modelos  animales  o  que  
estudiaran  una  cardiopatía  que  no  cumpliera  con  las  características  de  
nuestro  estudio.
¿Qué  animal,  qué  disfunción,  qué  enfoque?
Aunque  los  mamíferos  grandes  pueden  usarse  para  estudios  in  vitro,  
rara  vez  se  usan  debido  a  su  alto  costo  y  al  hecho  de  que  rara  vez  
ofrecen  alguna  ventaja  particular  sobre  preparaciones  similares  
obtenidas  de  pequeños  mamíferos.
de  los  diferentes  tipos  de  modelos  animales  que  se  pueden  utilizar  para  
realizar  el  modelo  TOF  reparado  dirigido  (rTOF).  El  conocimiento  sólido  
de  sus  fortalezas  y  limitaciones  es  esencial  para  diseñar  un  modelo  
ideal  de  acuerdo  con  los  diversos  objetivos,  necesidades  y  limitaciones  
del  estudio  para  desarrollar  futuras  estrategias  terapéuticas.  Además,  
proponemos  un  algoritmo  para  crear  el  modelo  animal  de  rTOF  que  
probablemente  sea  útil  y  podría  estimular  una  mayor  investigación  en  
este  campo.
Grandes  modelos  de  mamíferos  de  rTOF.  Los  grandes  mamíferos  han  
sido  propuestos  como  un  buen  modelo  de  fisiología  humana,  porque  se  
asemejan  más  a  los  humanos  con  un  alto  porcentaje  de  conservación  
genética.8  Debido  a  sus  similitudes  con  los  humanos  en  términos  de  
tamaño  del  corazón,  anatomía  coronaria  y  fisiología  vascular,  los  cerdos,  
ovinos ,  y  los  modelos  caninos  tienen  más  a  menudo
Aunque  los  modelos  de  primates  normalmente  representarían  el  
mejor  sustituto  del  hombre,  rara  vez  se  usan  debido  a  preocupaciones  
éticas,  dificultades  logísticas  y  los  altos  costos  involucrados.9  Las  
principales  limitaciones  con  los  grandes  mamíferos  son  las  
dificultades  éticas,  prácticas  y  financieras.  Además,  tienen  tiempos  de  
gestación  y  esperanza  de  vida  más  largos,  y  su  tasa  de  reproducción  es  
menor.  Además,  son  menos  adecuados  que  los  animales  pequeños  
para  la  selección  genética  y  la  producción  de  cepas  transgénicas  y  
generan  modelos  de  enfermedades  menos  espontáneos.  Otro  
inconveniente  es  la  postura  cuadrúpeda  que  condiciona  una  orientación  
cardíaca  diferente  a  la  de  los  humanos15.
Las  características  anatómicas  y  fisiopatológicas  cardiovasculares  
difieren  según  la  especie  utilizada.  La  elección  del  modelo  debe  basarse  
principalmente  en  los  objetivos  del  estudio,  y  de  ahí  la  importancia  de  
conocer  las  especificidades  de  los  distintos  modelos  animales  y  sus  
posibles  aplicaciones  en  el  campo  estudiado.
La  circulación  coronaria  en  cerdos  no  tiene  anastomosis  entre  ramas  
vasculares,  mientras  que  la  circulación  coronaria  en  perros  puede  estar  
ampliamente  colateralizada.10,11  Por  el  contrario,  las  propiedades  
electrofisiológicas  de  las  distintas  especies  han  sido  ampliamente  
estudiadas  por  lo  que  es  necesario  considerar  ciertas  particularidades.  
La  distribución  de  las  fibras  de  Purkinje  en  los  cerdos  se  extiende  sobre  
casi  toda  la  distancia  transmural  desde  el  endocardio  hasta  el  epicardio  
y,  en  consecuencia,  la  activación  ventricular  difiere  notablemente  de  la  
de  los  seres  humanos.  Sin  embargo,  las  fibras  de  Purkinje  y  las  
secuencias  de  activación  cardíaca  en  perros  son  bastante  similares  a  
las  de  los  humanos.12
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Modelos  de  pequeños  mamíferos  de  rTOF.  Los  principales  modelos  
de  pequeños  mamíferos  utilizados  para  el  estudio  de  rTOF  son  la  
rata,  el  conejo,  el  conejillo  de  Indias  y  el  ratón.  La  mayoría  de  estos  
tipos  de  modelos  experimentales  se  han  utilizado  
en  estudios  in  vitro.  16,17  Una  de  las  principales  ventajas  es  su  
alta  tasa  de  reproducción  y  la  corta  vida  útil  que  permiten  analizar  la  
historia  natural  de  la  enfermedad  en  un  corto  período  de  tiempo.  Por  
otra  parte,  su  similitud  genética  con  los  humanos  permite  el  estudio  
de  determinadas  alteraciones  y  su  correspondencia  con  enfermedades  
clínicas.  Los  avances  tecnológicos  en  modelos  animales,  como  los  
modelos  de  ratones,  han  permitido  identificar  alteraciones  específicas  
en  el  genoma.  Estos  modelos  de  ratones  basados  en  alteraciones  genéticas  han
Las  principales  ventajas  de  los  modelos  de  grandes  mamíferos  
son  que  permiten  realizar  estudios  crónicos.  En  cuanto  a  los  
dispositivos  y  la  cardiología  intervencionista,  estos  modelos  también  
permiten  realizar  técnicas  e  intervenciones  similares  a  las  que  se  
utilizan  en  la  práctica  clínica  humana9. Sin  embargo,  el  principal  inconveniente  es  su  disparidad  con  el  
corazón  humano  y  su  fisiología.  Además,  los  desafíos  técnicos  
relacionados  con  los  procedimientos  quirúrgicos  representan  una  
limitación  considerable9  (Tabla  1).
Tipo  de  disfunción
Idealmente,  cualquier  modelo  animal  debería  reproducir  fielmente  
las  características  estructurales  y  funcionales  de  la  patología  humana  
estudiada.  Sin  embargo,  la  rTOF  abarca  un  amplio  espectro  de  
posibles  lesiones  postoperatorias  que  van  desde  la  obstrucción  grave  
aislada  del  TSVD  hasta  la  regurgitación  pulmonar  (PR)  libre.  Así,  se  
pueden  distinguir  diversos  modelos  experimentales  en  función  del  
tipo  de  secuelas  postoperatorias  realizadas  (tabla  2).
facilitó  el  estudio  de  rTOF  y  sus  determinantes  genéticos.18­20  Los  
pequeños  mamíferosson  un  modelo  experimental  ideal  para  lograr  un  tamaño  de  
muestra  considerable  de  una  manera  altamente  rentable.
Colocación  de  stent  en  el  anillo  valvular  
pulmonar
Restricciones  éticas
Fácil  de  manipular  genéticamente
Métodos  percutáneos
cicatriz  del  TSVD
Valdemillos  et  al.
Requisitos  técnicos  especiales  (pequeños
Sobrecarga  de  presión  VD
Muestras  más  pequeñas
modelo  ovino
rTOF,  tetralogía  de  Fallot  reparada;  RV,  ventrículo  derecho;  TSVD,  tracto  de  salida  del  ventrículo  derecho.
modelo  animal
Técnicas  e  intervenciones  similares  a  las  de  los  
humanos.
Disfunción
Modelo  de  conejo
Bandas  de  la  arteria  pulmonar
Costo  más  alto
Modelos  de  pequeños  mamíferos  de  rTOF  
(modelos  murinos  y  de  conejo)
Ventajas
Alta  tasa  de  reproducción  y  corta  vida  útil.
Valvulotomía  pulmonar
modelo  porcino
Animales  Modelos  de  Tetralogía  de  Fallot
Mayor  parecido  con  el  corazón  humano.
Menos  adecuado  para  la  manipulación  genética.
modelo  porcino
Especies
modelo  rTOF
inconvenientes
Costo  más  bajo
Referencias
cicatriz  del  TSVD
3
Una  vida  más  larga
Stent  de  nitinol  autoexpandible  equipado  con  una  
delgada  membrana  de  teflón  
intraluminal  desplegada  a  través  de  la  
válvula  pulmonar
Referencias
Estudios  a  corto  plazo
parche  transanular
modelo  canino
Grandes  modelos  de  mamíferos  de  rTOF
Mayor  disponibilidad
Sobrecarga  de  volumen  VD
Valvulotomía  pulmonar  o  ligadura  de  la  arteria  
pulmonar  þ  cicatriz  del  TSVD
Más  difícil  de  manejar  y  mantener.
tamaño)
De  Vroomen  et  al.25  Gray  
et  al.26  
Yerebakan  et  al.27  
Mori  et  al.28  
Reddy  et  al.20  
Agger  et  al.29  
Kuehne  et  al.30  
Smith  et  al.31  
Ersboell  et  al.32  
Lambert  et  al.  34  
Minegishi  et  al.35  
Bove  et  al.36  
Hodzic  et  al.37  
Kuehne  et  al.38  
Zeltser  et  al.42  
Kaltman  et  al.43  
Chiu  et  al.44  
Thambo  et  al.45Valvulotomía  pulmonar  þ  banda  de  la  arteria  
pulmonar  þ  cicatriz  del  TSVD  
(longitudinalmente  sobre  el  
infundíbulo)
Tamaño  de  muestra  sustancial,  altamente  
rentable
Plicatura  externa  de  la  válvula  
pulmonar
rama  del  paquete  sin  incurrir  en  un
Tabla  1.  Ventajas  y  limitaciones  de  los  modelos  animales  utilizados  en  el  estudio  de  la  disfunción  del  VD
Estudios  a  largo  plazo
Tabla  2.  Principales  características  según  el  tipo  de  disfunción  en  función  de  las  secuelas  postoperatorias  realizadas  en  modelos  rTOF
Disparidad  con  el  corazón  humano  y  su  fisiología.
modelo  murino
Graves  et  al.8  
Hearse  et  al.9  
Hamlin  et  al.10  
Yong  et  al.11  
Smith  et  al.12  
Milani­Nejad  et  al.13  
Camacho  et  al.15  
Hearse  et  al.9  
Patten  et  al.16  
Ou  et  al.  .17  
Van  den  Akker  et  al.18  
Urashima  et  al.19  
Reddy  et  al.20
modelo  porcino
(modelos  porcinos,  ovinos  y  caninos)
Fácil  de  manejar  y  mantener
Métodos  quirúrgicos
Ablación  por  radiofrecuencia  del  derecho
modelo  porcino
Mayor  tiempo  de  gestación  y  menor  tasa  
de  reproducción.
rTOF,  tetralogía  de  Fallot  reparada;  VD,  ventrículo  derecho.
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Sobrecarga  de  presión  del  VD.  Como  resultado  de  la  obstrucción  
residual  del  TSVD  posoperatorio,  se  puede  crear  un  modelo  de  
sobrecarga  crónica  de  presión  del  VD,  que  conduce  a  un  deterioro  
progresivo  de  la  función  del  VD  e  hipertrofia  del  VD.  Inicialmente,  la  
función  sistólica  del  VD  se  conserva  con  la  sobrecarga  de  presión  del  
VD,  aunque  puede  producirse  una  disfunción  diastólica  como  
consecuencia  de  la  hipertrofia  y  el  remodelado  del  
miocardio33.  El  procedimiento  más  común  utilizado  para  lograr  el  
modelo  de  sobrecarga  de  presión  del  VD  ha  sido  la  colocación  de  
bandas  arteriales  pulmonares  (PAB)34.  ­37  Este  procedimiento  se  ha  
realizado  tanto  en  modelos  porcinos  como  en  conejos.  Asimismo,  se  
han  utilizado  técnicas  transcatéter  para  este  fin  en  modelos  porcinos.
Todos  los  grupos  quirúrgicos  utilizaron  modelos  porcinos  para  
posicionar  la  cicatriz  sobre  el  infundíbulo  sin  interrupción  del  aparato  
valvular  pulmonar.  Como  se  demostró  previamente,  es  posible  reproducir  
un  modelo  animal  que  presente  disfunción  del  VD  y  asincronía  
biventricular  con  el  BRD  mediante  la  realización  de  una  valvulotomía  
pulmonar  o  BAP  junto  con  una  cicatriz  del  TSVD  sin  necesidad  de  
realizar  una  ablación  del  BRD.42,43  Sin  embargo,  también  existen  
ciertos  grupos,  que  realizan  directamente  la  ablación  por  radiofrecuencia  
de  la  RBB  sin  incurrir  en  una  cicatriz  TSVD  en  modelos  caninos.44
Sobrecarga  de  volumen  VD.  Este  modelo  representa  la  sobrecarga  de  
volumen  del  VD  provocada  por  una  PR  resultante  de  la  reconstrucción  
del  TSVD,  que  normalmente  se  realiza  con  un  parche  transanular  
grande  durante  la  reparación  del  TOF.  Se  ha  demostrado  que  la  IP  
grave  crónica  aislada  produce  dilatación  del  VD21,22,  así  como  un  
aumento  de  la  incidencia  
de  MSC.23,24  Para  crear  la  sobrecarga  del  VD,  se  han  realizado  
varios  procedimientos  quirúrgicos  en  modelos  porcinos,  ovinos  y  
murinos,  incluidos  modelos  pulmonares.  valvulotomía,  parche  
transanular,25­28  y  plicatura  externa  de  la  válvula  pulmonar.20,29  
Además,  en  varios  casos,  la  RP  se  ha  creado  a  través  de  procedimientos  
percutáneos  en  modelos  porcinos  colocando  un  stent  en  el  anillo  
valvular  pulmonar.30­32  Estas  técnicas  se  describirá  detalladamente  
en  una  sección  específica  a  continuación.
Cicatriz  del  TSVD  y  bloqueo  de  rama  derecha.  Como  resultado  del  
cierre  de  la  comunicación  interventricular  y  el  alivio  de  la  obstrucción  
del  TSVD,  se  generan  cicatrices  auriculares  y  ventriculares,  bloqueo  de  
rama  derecha  (BRD)  (BRD)  y  retrasos  ventriculares  
electromecánicos39,40,  lo  que  conduce  a  circuitos  de  macrorreentrada  
y  taquicardia  ventricular  monomórfica .  .41
Modelo  Fallot  reparado.  Para  reproducir  un  verdadero  modelo  rTOF  
que  abarque  todas  las  características  antes  mencionadas,  nuestro  
grupo  introdujo  un  modelo  porcino  que  reproduce  los  parámetros  
esenciales  de  Fallot  postoperatorio,  incluidos  (1)  sobrecarga  de  presión  
del  VD,  (2)  sobrecarga  de  volumen  del  VD  y  (3)  cicatrización  del  TSVD  
alrededor  del  parche.  Esto  permitió  lograr  la  izquierda  crónica
así  como  un  stent  de  nitinol  autoexpandible  equipado  con  una  membrana  
de  teflón  intraluminal  delgada  desplegada  a  través  de  la  válvula  
pulmonar.38  naria
Volumen  ­  2019
4
Se  exponen  las  valvas  de  la  válvula  pulmonar  (flecha  azul).  (D)  Se  resecan  las  valvas  de  la  válvula  pulmonar  (flecha  negra).  (E)  Se  cose  un  parche  transanular  de  Dacron  
(flecha  negra).  (F)  Se  coloca  una  banda  de  Gore­Tex  alrededor  de  la  arteria  pulmonar  principal  distalmente  al  parche  de  Dacron  (flecha  negra).
Revista  canadiense  de  cardiología
Figura  1.  Tetralogía  reparada  quirúrgicamente  paso  a  paso  de  la  creación  del  modelo  porcino  de  Fallot.  (A)  Después  de  una  toracotomía  izquierda,  la  pericardiotomía  expone  
el  infundíbulo  del  ventrículo  derecho  (flecha  roja)  y  la  arteria  pulmonar  principal  (flecha  negra).  (B)  Pinza  lateral  longitudinal  (arteria  pulmonar  e  infundíbulo)  a  través  del  anillo  
pulmonar  (flecha  negra).  (C)  Arteriotomía  transanular  longitudinal  (flecha  roja)  con  pequeña  infundibulotomía  (flecha  negra).
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Aparte  de  unos  pocos  estudios  anecdóticos,  el  concepto  más  
notable  de  crearuna  PR  mediante  la  técnica  transcatéter  fue  sugerido  
por  Kuehne  et  al.30  en  2003  mediante  el  cual  se  desplegó  un  stent  de  
nitinol  autoexpandible  (18­20  mm)  en  el  anillo  de  la  válvula  pulmonar  
de  un  cerdo.  modelo.  La  cantidad  de  PR  lograda  por  este  método  fue  
mayor  que  en  la  mayoría  de  las  series  clínicas.  Dos  años  más  tarde,  
Kuehne  et  al.38  desarrollaron  un  modelo  porcino  de  sobrecarga  del  VD  
y  sobrecarga  de  presión  colocando  un  stent  de  nitinol  autoexpandible  
(18­20  mm)  equipado  con  una  fina  membrana  de  teflón  intraluminal  a  
través  de  la  válvula  pulmonar.
Sobrecarga  de  volumen  del  VD  por  PR  lograda  mediante  la  colocación  
longitudinal  de  una  pinza  vascular  a  través  del  anillo  de  la  válvula  
pulmonar  sin  obstrucción  del  tracto  de  salida  del  VD.  Luego  se  hizo  una  
incisión  de  2  cm  longitudinalmente  a  través  del  anillo  pulmonar;  (2)  
Sobrecarga  de  presión  del  VD,  a  través  de  PAB  por  un
En  2010,  nuestro  grupo  creó  el  primer  modelo  animal  (modelo  
porcino)  que  combinaba  las  3  características  principales  de  rTOF:  (1)
Estudios  hemodinámicos  El  
primer  estudio  hemodinámico  decisivo  de  la  disfunción  del  VD  fue  
realizado  en  un  modelo  porcino  en  2003  por  Kuehne  et  al.30  
Establecieron  por  primera  vez  que  la  sobrecarga  crónica  de  volumen  
del  VD  provoca  dilatación  progresiva  del  VD  con  compresión  
concomitante  del  VI  y,  en  última  instancia,  altera  la  presión  sistólica  
biventricular.  función,  contractilidad  del  VD  y  rendimiento  diastólico  del  
VI.  Dos  años  más  tarde,  el  mismo  grupo  realizó  un  estudio  para  
determinar  los  efectos  de  la  estenosis  pulmonar  combinada  crónica  y  la  
insuficiencia  en  la  función  del  VD  y  el  VI  en  un  modelo  porcino.  Los  
autores  observaron  que  la  sobrecarga  crónica  de  presión  y  volumen  
altera  la  función  de  bomba  sistólica  biventricular  y  la  distensibilidad  
diastólica,  pero  preserva  la  contractilidad  miocárdica  del  VD38.  Estos  
hallazgos  de  Kuehne  et  al.38  fueron  confirmados  posteriormente  por  otros  estudios29,50.
Cinta  de  Goretex  que  ocluye  parcialmente  la  arteria  pulmonar  principal  
colocada  1  cm  distal  al  anillo  valvular;  3)  Cicatriz  del  tracto  de  salida  del  
VD,  en  la  que  se  realizó  una  incisión  de  1  cm  de  espesor  total  
longitudinalmente  sobre  el  infundíbulo45  (fig.  1).
En  2005,  Zeltser  et  al.42  diseñaron  un  modelo  porcino  con  lesiones  
mixtas  del  TSVD  mediante  toracotomía  izquierda,  combinando  la  
valvulotomía  pulmonar  con  la  realización  de  una  incisión  longitudinal  a  
través  del  anillo  pulmonar  y  la  extirpación  de  2  valvas  pulmonares,  con  
cicatriz  de  PAB  o  TSVD.  Todos  los  procedimientos  se  realizaron  
mediante  la  colocación  de  una  pinza  vascular  de  mordida  lateral  sobre  
el  infundíbulo,  sin  CEC.
El  modelo  porcino  potencialmente  más  rentable  fue  propuesto  por  
Agger  et  al.29  mediante  la  plicatura  de  sutura  externa  de  las  valvas  de  
la  válvula  pulmonar  para  crear  PR,  colocando  suturas  individuales  a  
través  de  la  pared  del  tronco  pulmonar  y  alrededor  de  los  puntos  de  
bisagra  de  las  valvas  de  la  válvula  pulmonar.
Un  modelo,  diferentes  posibilidades
En  2003,  Gray  et  al.26  desarrollaron  aún  más  la  técnica  para  ser  
utilizada  en  el  corazón  latiendo  sin  CEC,  lo  que  supuso  un  reto  
importante  y  permitió  reducir  los  costes  del  estudio.  Después  de  rodear  
las  venas  cavas  y  la  arteria  pulmonar  principal  con  asas,  seguido  de  
apretar  las  asas,  los  autores  realizaron  una  arteriotomía  de  2  cm  en  la  
arteria  pulmonar  principal  y  extirparon  2  valvas  de  la  válvula  pulmonar.  
Se  logró  una  RP  significativa  en  todos  los  modelos  de  corderos  de  
intervención,  aunque  el  método  obviamente  conlleva  un  riesgo  de  
hemorragia  letal.
disfunción  ventricular  (VI),  como  se  observó  en  una  población  adulta  de  
TOF  reparados.45  Otros  grupos  han  diseñado  desde  entonces  modelos  
animales  con  características  similares.46,47
Finalmente,  2  grupos  estudiaron  el  implante  percutáneo  de  válvula  
pulmonar  (PPVI)  tras  diferentes  periodos  de  RP.  En  2012,  Smith  et  
al.31  implantaron  un  stent  (CP  de  22  mm)  en  el  anillo  valvular  pulmonar,  
y  tras  3  meses  de  PR  libre,  se  montó  una  válvula  pulmonar  (Medtronic  
Melody)  en  el  stent  de  CP  en  6  lechones.  Posteriormente,  en  2013,  
Ersboell  et  al.32  utilizaron  la  misma  técnica  en  36  lechones  pero  con  
diferente  duración  de  la  RP  a  partir  de  la  cual  se  realizó  la  PPVI  (tabla  
3).
Procedimientos  quirúrgicos  frente  a  técnicas  transcatéter  
En  la  década  
de  1980,  PAB  realizó  el  primer  modelo  con  disfunción  del  VD  para  
crear  una  sobrecarga  de  presión  y  defectos  del  tabique  interauricular  
para  crear  una  sobrecarga  de  volumen.48  La  primera  técnica  quirúrgica  
para  crear  una  PR  en  un  modelo  animal  grande  se  propuso  en  1998  
por  Shiota  et  al.49  mediante  la  escisión  de  las  valvas  de  la  válvula  
pulmonar  en  un  modelo  ovino.  Posteriormente,  Mori  et  al.28  mejoraron  
la  técnica  utilizando  circulación  extracorpórea  (CEC),  mediante  una  
pequeña  infundibulotomía  del  VD,  en  la  que  se  incidió  radialmente  la  
cúspide  de  la  válvula  pulmonar  anterior  derecha  en  su  modelo  ovino.
Para  describir  la  remodelación  temprana  del  VD  después  de  la  
sobrecarga  crónica  del  VD  y  la  sobrecarga  de  presión,  se  crearon  
nuevos  modelos  porcinos  y  ovinos  que  muestran  la  remodelación  
funcional  y  estructural  del  VD.  Además  de  los  hallazgos  hemodinámicos  previos,
realizado:  ajustable  PR  o  PS
percutáneo
Control  sobre  la  lesión  a  ser
5
Mayor  morbilidad  y  mortalidad  
Necesidad  de  cirujano/personal  quirúrgico  
calificado  Menos  control  sobre  la  lesión  
a  realizar  
Necesidad  de  un  laboratorio  de  hemodinámica  
Complicaciones  del  procedimiento  (coronario
Mayor  riesgo  de  complicaciones  
postoperatorias  (infecciones,  
problemas  de  toracotomía,  etc.)
Ventajas
Animales  Modelos  de  Tetralogía  de  Fallot
Quirúrgico
Valdemillos  et  al.
Khuene  et  al.30,38  
Smith  et  al.31  
Ersboell  et  al.32
Gray  et  al.26  
Agger  et  al.29  
Zeltser  et  al.42  
Thambo  et  al.45
Procedimiento Referencias
Tabla  3.  Principales  ventajas  y  desventajas  de  los  procedimientos  quirúrgicos  y  percutáneos  en  modelos  rTOF
PR,  insuficiencia  pulmonar;  PS,  estenosis  pulmonar;  TSVD,  tracto  de  salida  del  ventrículo  derecho.
pinzamiento,  embolización  del  dispositivo,  
trombosis  venosa,  endocarditis  
infecciosa)
inconvenientes
Posibilidad  de  realizar  cicatriz  TSVD
Menos  invasivo
Menor  morbilidad  y  mortalidad
Más  reproducible
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Figura  2.  Creación  de  un  modelo  animal  de  tetralogía  de  Fallot  reparada  (rTOF).  Esta  ilustración  resume  el  enfoque  utilizado  para  realizar  un  modelo  animal  de  
rTOF  de  acuerdo  con  los  objetivos  y  requisitos  de  un  estudio  determinado.  Los  pasos  incluyen  la  elección  del  tipo  de  animal  a  utilizar,  seguido  de  la  determinación  
del  tipo  de  disfunción  que  se  creará  para  obtener  el  tipo  de  modelo  animal  deseado,  lo  que  nos  permitirá  realizar  las  diversas  investigaciones  en  el  modelo  de  
acuerdo  con  las  necesidades  del  estudio.  PAB,  bandeo  de  arteria  pulmonar;  VP,  válvula  pulmonar;  RV,  ventrículo  derecho;  TSVD,  tracto  de  salida  del  VD;  TAP,  
parche  transanular.
Volumen  ­  20196 Revista  canadiense  de  cardiología
el  RV  en  modelos  preclínicos  porcinos,  ovinos  y  caninos  de  rTOF.  Se  
encontró  que  la  repolarización  heterogénea  y  la  conducción  lenta  y  
discontinua  predisponen  a  las  reentradas  y  generan  un  sustrato  
proarrítmico.  Además,  los  mecanismos  asociados  a  esta  remodelación  
implican  una  proliferación  de  la  matriz  extracelular  y  cambios  en  la  
expresión  de  los  canales  iónicos.47,51­53
En  la  última  década,  el  advenimiento  de  las  nuevas  tecnologías  ha  
permitido  caracterizar  el  remodelado  electrofisiológico  de
En  2003,  Gray  et  al.26  investigaron  por  primera  vez  las  propiedades  
electrofisiológicas  in  vivo  e  in  vitro  del  VD  en  un  modelo  de  cordero  con  
PR  crónica.  Demostraron  que  la  PR  crónica  provoca  falta  de  
homogeneidad  en  la  activación  del  VD,  altera  el  ciclo  del  calcio  
miocárdico,  reduce  la  velocidad  de  conducción  y  aumenta  la  resistividad  
intracelular,  lo  que  contribuye  al  desarrollo  de  arritmias.  Posteriormente,  
Zeltser  et  al.42  demostraron  que  la  prolongación  del  QRS  era  un  factor  
de  riesgo  de  arritmias  ventriculares  en  modelos  porcinos  y  que  el  
aumento  de  la  presión  telediastólica  del  VD  era  la  única  variable  que  
predecía  la  inducibilidad  de  taquicardia  o  fibrilación  ventricular.
varios  equipos  observaron  una  importante  fibrosis  del  VD  que  se  
correlacionó  con  la  prolongación  del  QRS32,34,36,50.  
En  los  últimos  años  ha  aumentado  el  interés  por  determinar  el  
momento  óptimo  del  recambio  valvular  y  la  capacidad  de  recuperación  
del  VD,  en  los  que  se  han  desarrollado  nuevos  modelos  percutáneos  
porcinos.  han  aparecido  como  la  descrita  por  Ersboell  et  al.32  
Determinaron  que  el  principal  predictor  de  no  recuperación,  medido  en  
un  modelo  porcino,  fue  la  dilatación  del  VD  por  encima  de  120  mL/m2  
y  45  mL/m2  para  los  volúmenes  diastólico  y  sistólico,  respectivamente,  
indicando  que  la  dilatación  per  se  más  que  la  duración  de  la  IP  antes  
del  reemplazo  de  la  válvula  es  un  determinante  importante.
Diez  años  después,  Lambert  et  al.
Estudios  electrofisiológicos
creó  un  modelo  porcino  
que  reproducía  la  disfunción  del  VD  secundaria  a  una  sobrecarga  de  
volumen  de  presión  crónica,  para  estudiar  la  viabilidad  y  los  efectos  de  
la  terapia  celular  mediante  inyecciones  intramiocárdicas  de  células  
mesodérmicas  cardiogénicas  MesP1+/SSEA­1+  humanas.  Observaron  
que  la  terapia  celular  parece  conferir  beneficios  con  respecto  a  la  
remodelación  del  tejido  VD  sobrecargado  y  la  susceptibilidad  arrítmica.
Durante  la  última  década,  el  uso  de  modelos  rTOF  se  ha  extendido  
al  campo  de  la  ingeniería  biomolecular  y  genética,  con  el  objetivo  de  
buscar  nuevas  estrategias  terapéuticas.  Uno  de  los  primeros  modelos  
ovinos  utilizados  para  este  objetivo  fue  diseñado  por  Yerebakan  et  al.54  
en  2009,  en  el  que  los  autores  evaluaron  la  viabilidad  y  eficacia  del  
trasplante  autólogo  de  células  mononucleares  de  sangre  de  cordón  
umbilical  sobre  la  función  del  VD  en  un  modelo  ovino  de  sobrecarga  
crónica  de  volumen  del  VD. .  Demostraron  que  estas  células  mejoran  
las  propiedades  diastólicas  con  un  probable  mecanismo  subyacente  de  
aumento  de  la  angiogénesis.
Estudios  biomoleculares
46
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Sin  embargo,  debe  tenerse  en  cuenta  que  los  modelos  animales  
pueden  reproducir  fielmente  las  anomalías  electrofisiológicas  y  
mecánicas  encontradas  en  pacientes  con  este  trastorno,  pero  no  son  
un  sustituto  perfecto  del  ser  humano.
Prueba  de  nuevos  
dispositivos  En  septiembre  de  2000,  Bonhoeffer  et  al.56  fueron  el  
primer  grupo  en  realizar  con  éxito  el  primer  procedimiento  PPVI  para  la  
implantación  no  quirúrgica  de  una  válvula  biológica  en  posición  
pulmonar  en  un  modelo  de  cordero.  Se  suturó  una  vena  yugular  bovina  
fresca  que  contenía  una  válvula  nativa  en  un  stent  vascular,  después  
de  lo  cual  el  dispositivo  se  engarzó  a  mano  en  un  catéter  con  globo,  se  
insertó  percutáneamente  y  finalmente  se  desplegó  en  la  posición  de  la  
válvula  pulmonar  nativa  del  cordero.  Unos  meses  más  tarde,  el  mismo  
grupo  realizó  con  éxito  la  primera  PPVI  en  un  paciente  humano.57  Más  
tarde,  en  2011,  
Robb  et  al.50  diseñaron  un  nuevo  método  para  la
Asimismo,  es  necesario  considerar  la  crucial  importancia  de  
estandarizar  los  diversos  procedimientos  utilizados,  para  obtener  
resultados  relevantes  y  reproducibles  que  puedan  ser  comparados  con  
otros  hallazgos.
Los  stents  implantados  mostraron  valvas  bien  conservadas  con  
competencia  funcional  en  los  resultados  a  mediano  plazo.
Nuestro  equipo  realizó  el  primer  informe  sobre  el  perfil  de  expresión  
génica  global  en  el  corazón  de  un  modelo  porcino  a  largo  plazo  de  rTOF  
en  2015.  Descubrimos  que  los  genes  relacionados  con  la  arritmia  
(MYO5B,  KCNA5)  se  encontraban  entre  los  genes  más  desregulados  
en  los  ventrículos  TOF.  .55
Muchos  de  los  modelos  rTOF  se  aplican  en  animales  adultos,  ya  que  uno  de  los  
objetivos  principales  de  estos  estudios  es  evaluar  enfermedades  cardíacas  crónicas.
Discusión  
Determinar  el  mejor  modelo  experimental  de  una  condición  humana  
requiere  un  modelo  que  cumpla  con  el  propósito  de  un  estudio  dado,  
con  la  propiedad  de  ser  altamente  reproducible,  rentable  y  relativamente  
fácil  de  realizar.  La  importancia  de  diseñar  un  buen  experimento  no  solo  
requiere  la  capacidad  de  identificar  el  modelo  animal  y  la  especie  más  
adecuados  para  completar  el  trabajo  de  investigación  y  alcanzar  las  
expectativas,  sino  también  la  capacidad  de  equilibrar,  en  la  medida  de  
lo  posible,  el  conflicto  entre  sus  limitaciones  financieras  y  tecnológicas. .
En  consonancia  con  lo  anterior,  Kim  et  al.58  investigaron  la  viabilidad  
de  un  stent  valvulado  autoexpandible  de  gran  diámetro  y  la  durabilidad  
de  la  válvula  a  >  6  meses  en  un  modelo  ovino.  Crearon  un  stent  valvular  
autoexpandible  a  base  de  alambre  de  nitinol  con  valvas  hechas  de  
pericardio  porcino  e  implantaron  el  stent  en  la  válvula  pulmonar  principal.
Las  principales  limitaciones  de  los  estudios  experimentales  con  
modelos  animales  están  ligadas  a  las  diferencias  entre  la  enfermedad  
humana  y  la  inducida  experimentalmente,  tanto  en  los  mecanismos  de  
regulación  genética  como  en  los  factores  que  influyen  en  la  función  
cardiovascular15.  Además,  la  TOF  no  es  una  entidad ,  sino  un  espectro  
amplio.  de  defectos  cardíacos  congénitos,  y  los  resultados  dependen  
del  tipo  de  disfunción  que  muestre  el  modelo  animal,  lo  que  dificulta  la  
comparación  directa  entre  las  diferentes  condiciones  existentes.  
Además,  la  mayoría  de  los  modelos  no  son  una  réplica  perfecta  de  la  
rTOF  desde  el  punto  de  vista  fisiológico,  ya  que  no  incluyen  el  sustrato  
anatómico,  como  la  mala  alineación  del  tabique  ventricular,  la  
comunicación  interventricular  o  la  estenosis  pulmonar  subvalvular45.  
Tampoco  ¿Consideran  el  efecto  potencial  de  la  exposición  prenatal  a  
condiciones  hemodinámicas  alteradas?59  Otro  desafío  en  la  creación  
de  un  modelo  animal  es  el  marco  de  tiempo.  El  período  de  seguimiento  
en  la  mayoría  de  los  estudios  no  supera  los  6  meses,  y  aunque  este  
período  es  bastante  largoen  términos  de  estándares  de  estudio  en  
animales,  la  vida  natural  de  los  animales  grandes  es  más  larga.  Por  lo  
tanto,  este  lapso  de  tiempo  no  siempre  se  asemeja  al  periodo  observado  
en  humanos  para  desarrollar  complicaciones  elcomometrecánicas  
derivadas  de  la  enfermedad  en  estudio.2  En  vista  de  todo  lo  mencionado  
hasta  ahora,  y  a  pesar  de  las  limitaciones,  proponemos  un  algoritmo  
para  crear  el  
modelo  animal.  de  rTOF  que  mejor  se  adapte  a  los  objetivos,  
necesidades  y  limitaciones  del  estudio  (Fig.  2).  Este  algoritmo  de  
decisión  se  basa  en  la  revisión  sistemática  de  la  literatura  que  hemos  
realizado  en  este  artículo  y  en  nuestra  propia  experiencia.  El  objetivo  
del  mismo  es  dar  claves  a  la  hora  de  crear  un  modelo  animal  de  rTOF,  
basándose  inicialmente  en  el  tipo  de  animal  a  elegir,  según  el  tipo  de  
estudio  que  se  vaya  a  realizar,  ya  sea  un  estudio  in  vitro  o  in  vivo.  
estudiar.  Asimismo,  considerando  qué  método  realizaremos  en  nuestro  
modelo,  ya  sea  procedimiento  quirúrgico  o  técnica  transcatéter,  para  
crear  el  tipo  de  disfunción  deseada,  ya  sea  sobrecarga  de  volumen  del  
VD,  sobrepresión  del  volumen  del  VD,  cicatriz  del  TSVD  y  BRD  o  el  
modelo  de  Fallot  reparado  que  abarca  todos  los  las  características  de  
TOF,  para  finalmente  realizar  los  diferentes  estudios  según  nuestros  
objetivos  en  nuestro  modelo  animal  de  rTOF.
tratamiento  de  la  dilatación  y  distorsión  del  TSVD  en  un  modelo  ovino.  
Implantaron  con  éxito  una  válvula  Melody  en  las  arterias  pulmonares  de  
la  rama  derecha  e  izquierda,  lo  que  condujo  a  una  reducción  significativa  
de  la  RP.
7
Animales  Modelos  de  Tetralogía  de  Fallot
Figura  3.  Activación  del  ventrículo  derecho  (VD)  en  el  modelo  porcino  de  
tetralogía  de  Fallot  reparada  (rTOF).  Mapas  de  activación  representativos  de  
un  Sham  y  un  rTOF  RV  con  isócronas  espaciadas  de  5  ms.  Se  observaron  
múltiples  áreas  de  conducción  lenta  (flechas  amarillas)  a  lo  largo  de  los  RV  
rTOF.  Adaptado  de  Benoist  et  al.51  con  autorización  de  BMJ  Publishing  
Group  Ltd  y  British  Cardiovascular  Society.
Valdemillos  et  al.
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Las  perspectivas  futuras  en  este  campo  son  prometedoras.  De  la  misma  
manera  que  las  técnicas  quirúrgicas  de  TOF  se  han  desarrollado  con  éxito  a  
lo  largo  de  los  años,  incluida  la  reparación  transauricular  del  defecto  del  
tabique  ventricular  y  el  alivio  transauricular  de  la  obstrucción  del  TSVD  o  
incluso  la  preservación  de  la  válvula  pulmonar,  mejorando  los  resultados  a  
largo  plazo  de  los  pacientes  con  Fallot,  los  modelos  animales  de  rTOF  han  
evolucionado  en  paralelo,  como  se  mencionó  anteriormente,  a  veces  
anticipándose  a  los  cambios  quirúrgicos,  con  el  objetivo  de  mejorar  la  
perspectiva  futura  de  los  pacientes  de  Fallot.
Este  trabajo  fue  apoyado  por  el  gobierno  francés  como  parte  del  
programa  "Inversiones  del  futuro"  administrado  por  la  Agencia  Nacional  de  
Investigación  (ANR)  (Referencia  de  subvención  ANR  10­IAHU­04).  EV  fue  
apoyado  por  una  beca  de  investigación  de  la  Fundación  Española  Alfonso  
Martín  Escudero.
Fuentes  de  financiamiento
El  desarrollo  de  modelos  animales  permite  en  particular  esclarecer  las  
bases  hemodinámicas,  electrofisiológicas,  genéticas  y  bioquímicas  del  
proceso  de  la  enfermedad,  así  como  la
Los  modelos  animales  infantiles  se  han  dedicado  preferentemente  a  estudios  
hemodinámicos  agudos  y  a  la  prueba  de  nuevos  dispositivos.25,50,60  Los  
experimentos  que  utilizan  solo  animales  infantiles  tienen  la  ventaja  de  ser  
más  rentables  en  comparación  con  los  modelos  crónicos  y  de  permitir  
evaluaciones  agudas  (ya  sea  condiciones  hemodinámicas  o  pruebas  de  
dispositivos).
Se  necesita  la  creación  de  nuevos  modelos  animales  para  enfrentar  los  
desafíos  actuales  de  esta  enfermedad  en  particular,  para  obtener  una  mejor  
comprensión  y  así  desarrollar  futuras  estrategias  terapéuticas  que  nos  
permitan  reducir  la  morbilidad  y  la  mortalidad  en  TOF.
Este  estudio  es,  hasta  donde  sabemos,  el  primero  que  ha  revisado  
sistemática  y  exhaustivamente  los  modelos  animales  existentes  de  Fallot  
reparados  publicados  hasta  el  momento  (Suplemento  
18­20,25­32,34­38,42­47,49­  
55,58,60­66  Tabla  S1)  y  propone  un  algoritmo  de  decisión  para  su  creación.
Referencias
Conclusiones  El  
resultado  a  largo  plazo  de  los  pacientes  con  rTOF  es  el  desarrollo  de  
disfunción  del  VD  y  el  VI,  arritmias  ventriculares  y  MSC.  Los  mecanismos  
que  conducen  a  estas  complicaciones  adversas  tardías  no  se  comprenden  
por  completo,  lo  que  da  como  resultado  que  las  opciones  terapéuticas  sean  
muy  limitadas.  El  presente  análisis  puede  contribuir  a  proporcionar  elementos  
clave  para  facilitar  el  estudio  de  las  complicaciones  a  largo  plazo  antes  
mencionadas  que  ocurren  en  rTOF,  y  posiblemente  en  otro  tipo  de  
cardiopatías  congénitas  que  involucran  sobrecarga  y  sobrepresión  crónica  
del  VD.
investigación  de  nuevas  terapias,  como  nuevos  dispositivos  para  PPVI  y  
terapia  con  células  madre.
remodelación;  sin  embargo,  los  estudios  que  utilizan  solo  modelos  animales  
infantiles  son  relativamente  escasos,  pero  pueden  ser  de  gran  interés.
Divulgaciones  
Los  autores  no  tienen  conflictos  de  interés  para  divulgar.
En  2010,  nuestro  equipo  caracterizó  un  modelo  porcino  crónico  que  
imitaba  los  parámetros  esenciales  de  la  TOF  posoperatoria.45  Este  último  
ha  sido  validado  como  un  modelo  confiable  a  largo  plazo  de  disfunción  y  
asincronía  del  VD,  con  mediciones  ecocardiográficas  y  electrocardiográficas  
comparables  con  pacientes  adultos  después  de  la  reparación  de  la  TOF.  
Después  de  validar  el  modelo,  primero  demostramos  que  la  estimulación  
biventricular  mejoraba  significativamente  la  función  del  VD  y  el  VI  al  aliviar  la  
asincronía  electromecánica.6,52,53  Más  recientemente,  utilizando  el  mismo  
modelo  porcino,  caracterizamos  el  perfil  de  expresión  génica  global  en  el  
corazón  después  de  la  reparación  de  TOF  .55  Finalmente,  en  nuestro  estudio  
más  reciente,  centramos  nuestra  investigación  en  la  remodelación  
electrofisiológica  después  de  la  reparación  TOF.  Usando  el  mapeo  óptico  
de  alta  resolución  de  cuñas  de  RV  perfundidas  aisladas  en  un  modelo  de  
cerdo  que  imita  rTOF,  destacamos  ciertas  modificaciones  electrofisiológicas  
celulares  y  tisulares  que  pueden  explicar  parcialmente  la  susceptibilidad  a  
las  arritmias  ventriculares.  Estos  datos  muestran  que  el  remodelado  del  VD  
tras  la  reparación  de  TOF  incluye  varios  niveles  de  regulación  que  pueden  
dar  lugar  a  complicaciones  tardías  (fig.  3)51.  Siguiendo  el  mismo  protocolo  
de  investigación,  hemos  demostrado  recientemente  un  marcado  remodelado  
de  la  estructura  del  ventrículo  izquierdo  en  el  modelo  preclínico  de  rTOF.  
que  precede  a  la  disfunción  del  VI  y  es  probable  que  contribuya  a  las  
arritmias  ventriculares  y  la  MSC  en  pacientes  con  rTOF.61  Las  perspectivas  
de  investigación  futuras  incluirán  un  enfoque  particular  en  la  posible  
reversibilidad  de  las  lesiones  previamente  caracterizadas  después  del  
tratamiento  de  la  disfunción  del  TSVD,  ya  sea  quirúrgica  o  percutáneamente.
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https://doi.org/10.1016/j.cjca.2019.07.622
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