GUIA BIOSÍNTESIS DE LIPIDOS

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Lipogénesis: Localización: hígado, tejido adiposo y glándulas mamarias en lactancia, pequeña cantidad en riñón. Zona: citosol celular. Vía de pentosa fosfato y ciclo del piruvato-malato proporcionan NADPH para síntesis de ácidos grasos
Biosíntesis de lípidos: Ácidos grasos: combustible esencial y fuente principal de energía. Dieta aporta grasa pero también se pueden sintetizar a partir de acetil-CoA Lipogénesis: serie de reacciones cíclicas por las que se construye un ácido graso mediante la adición secuencial de dos unidades de C derivadas de acetil-CoA. Síntesis no es inverso de degradación (beta-oxidación de ácidos grasos)
PASOS: 
· Producción de acetil-CoA
· Transporte de acetil-CoA de la mitocondria al citosol
· Destino de acetil-CoA: ATC frente a síntesis de ácidos grasos (depende de ATP, altas de citrato hacen que se transporte al citosol, favoreciendo la lipogénesis)
· Producción de malonil-CoA a partir de acetil-CoA (paso irreversible, requiere biotina como cofactor)
· Ácido graso sintasa: complejo multienzimático, dímero de dos subunidades idénticas con 7 actividades enzimáticas diferentes, cada subunidad contiene una proteína transportadora de acilo (ACP)
· Proteína transportadora de acilo: contiene ácido pantoténico como grupo prostético
Estadíos de la síntesis de ácidos grasos saturados: 1. Adición de grupos acetilo y malonilo (ACP) 2. Condensación 3. Reducción 4. Deshidratación 5. Reducción 6. Transferencia de lugar a lugar (subunidad KS) 7.Adición de un segundo malonil-CoA a la proteína transportadora del acilo (ACP) 8.Ciclo que se repite otras 5 veces hasta formar palmitato (16 C) Reacción completa del palmitato: 
8 acetil-CoA + 14 NADPH + 14 H+ + 7 ATP → palmitato + 14 NADP+ + 8 CoA + 7 ADP + 7 Pi + 7 CO2 + H2O
Síntesis de trialglicerol: Ácidos grasos se almacenan como triacilglicerol en citosol de células adiposas (un glicerol con tres ácidos grasos). Formación de triacilglicerol en tres estadíos: Formación de glicerol-3-fosfato. Activación de ácidos grasos (por la acil CoA sintetasa). Esterificación del glicerol-3-fosfato. - acil transferasa añade los ácidos grasos activados al glicerol-3-fosfato. Fosfatidato intermedio puede usarse para la síntesis de fosfolípidos. 
Modificación de los ácidos grasos: Elongación. - se requieren de otras enzimas para fabricar cadenas más largas que las de palmitato. Las enzimas se encuentran en RE y en mitocondria
Desaturación.- se localiza en la membrana del RE, es una cadena transportadora de electrones: NADH-citocromo b5 reductasa, citocromo b5 y acil graso CoA desaturasa. Ácidos grasos esenciales.- no se pueden sintetizar porque se carecen de enzimas necesarias para crear dobles enlaces más allá del noveno átomo de C (linoleico y alfa linolénico)
Regulación de la biosíntesis de lípidos: Principal punto de control: reacción catalizada por el acetil CoA carboxilasa Control a dos niveles: Regulación alostérica: acetil CoA carboxilasa como protómero inactivo o polímero activo, el citrato la activa, se inhibe por Palmitoil CoA. Fosforilación reversible: hormono-dependiente. - glucagon la fosforila inactivándola e insulina la desfosforila activándola para la síntesis de lípidos.
Acetil coenzima A- ácidos grasos activados.
Preguntas de examen: 
¿Los ácidos grasosos esenciales se pueden sintetizar? No porque no tenemos la capacidad. 
¿Los eritrocitos son capaces de llevar a cabo betaoxidación? No porque no tienen mitocondria 
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Localización: muchos tejidos, principalmente hígado y músculo, cerebro incapaz al igual que los GR y cápsula suprarrenal porque no tienen las enzimas necesarias
Degradación de lípidos: Depósitos de tracilglicerol en tejido adiposo son la mayor reserva de combustible en el organismo Ácidos grasos son fácilmente movilizados para proporcionar energía en el ejercicio o el ayuno prolongados. Degradación de lípidos: proceso por el que se eliminan secuencialmente dos unidades de C de una molécula de un ácido graso produciendo acetil-CoA que puede oxidarse a CO2 y H2O por el ciclo de Krebs 
Estadíos de la degradación de lípidos: 1. Hidrólisis del triacilglicerol por la lipasa: lipólisis (en el citosol de células adiposas), produciendo glicerol y ácidos grasos libres. El triacilglicerol se convierte en glicerol y tres ácidos grasos libres en tres pasos: - Una lipasa sensible a hormonas hidroliza el triacilglicerol y forma diacilglicerol- La diacilglicerol lipasa actúa sobre el diacilglicerol y escinde a otro monoacilglicerol- Una lipasa específica del monoacilglicerol elimina el ácido graso restante. El glicerol se oxida a dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y éste a gliceraldehído-3-fosfato (producto intermedio de vía glucolítica y gluconeogénica). Ácidos grasos libres viajan por sangre unidos a albúmina para oxidarse en músculo o hígado. 2. Activación de ácidos grasos.- se activan uniéndose a CoA formando acil CoA antes de ser oxidados, en el citosol celular. La acil graso CoA sintasa activa los ácidos grasos uniéndolos al CoA en la cara citosólica de la membrana mitocondrial, requiere ATP, es una reacción irreversible 3. Transporte a la mitocondria.- beta-oxidación en matriz mitocondrial, moléculas de acil CoA se transportan al interior de la mitocondria por la lanzadera de carnitina que tiene tres enzimas: una translocasa y dos carnitina acil transferasas (CAT I y II)
 
beta-oxidación peroxisómica: beta-oxidación idéntica a la mitocondrial, pero con enzimas diferentes. Las enzimas de los peroxisomas son más versátiles y pueden oxidar una mayor cantidad de sustratos, incluyendo a las prostaglandinas.
 Regulación de la degradación de los lípidos: Se ejerce a tres niveles: Lipólisis, Lanzadera de carnitina y beta-oxidación
beta-oxidación.- los ácidos grasos se degradan por una secuencia cíclica de cuatro reacciones: oxidación, hidratación, oxidación y tiólisis, dando como resultado el acortamiento de la cadena de ácido graso en dos átomos de C por secuencia. Los dos C son eliminados como acetil CoA (para ácidos grasos saturados y pares, otras enzimas para insaturados e impares)
	
Producción de ATP a partir de la oxidación del palmitato: Cada ronda de beta-oxidación produce una molécula de FADH2, NADH y acetil CoA La beta-oxidación del palmitato requiere 7 ciclos produciéndose: 7 FADH2, 7 NADH y 8 acetil CoA en total. Producción de ATP: 7 FADH2 que por cadena transportadora de electrones produce 10.5 ATP. 7 NADH que se oxidan para generar 17.5 ATP. 8 acetil CoA que se oxidan en el ATC para originar 80 ATP. Energía total generada: 106 ATP
Oxidación de ácidos de cadena impar: Es igual en esencia que para los de número par, excepto en que la última beta-oxidación produce una molécula de acetil CoA y una de propionil CoA (3 C) que se metaboliza a succinil CoA y entra al ATC. Oxidación de ácidos grasos insaturados: Las reacciones son las mismas que para los saturados, pero hay dos enzimas adicionales, la enoil CoA isomerasa y la 2,4-dienoil reductasa.
Síntesis de colesterol: colesterol: molécula esteroidea de 27 C que provienen del acetil CoA. Dos estadíos: I.- formación de la unidad de isopreno, isopentil pirofosfato (IPP), formado por la condensación de 3 acetil CoA II.- condensación progresiva de unidades de isopreno para formar colesterol, se ligan 6 unidades de 5 C de isopreno para formar escualeno (30 C) que se cicla para formar lanosterol que deriva en colesterol. Localización: en la mayoría de los tejidos, principalmente en hígado. Zona: citosol celular y algunas enzimas están en RE
Metabolismo del colesterol y síntesis de cuerpos cetónicos: Papel del colesterol: componente esencial de membranas celulares. Precursor de los 5 tipos principales de hormonas esteroideas: progestágenos, estrógenos, andrógenos, glucocorticoides y mineralocorticoides. Precursor de ácidos biliares y vitamina D. Fuentes: dieta o síntesis endógena en el organismo.
Estadío I: Formación de IPP: 1. Formación de HMG CoA a partir de acetil CoA. Acontece en dos pasos: Dos acetilCoA se condensan para formar acetoacetil CoA (4 C) y HMG CoA sintasa cataliza la adición de una tercera acetil CoA para formar HMG CoA (6 C). HMG CoA es producto intermedio en la síntesis de cuerpos cetónicos. Formación de cuerpos cetónicos en mitocondria y reacciones del colesterol en citosol, por lo que hay dos isozimas de la HMG CoA sintasa 2. Reducción del HMG CoA a ácido mevalónico.- paso irreversible que limita la velocidad de síntesis del colesterol 3. Fosforilación y descarboxilación de mevalonato a IPP (isopentil pirofosfato)
Cuerpos cetónicos y cetogénesis: Ácido acetoacético, ácido 3-hidroxibutírico y acetona: son un combustible alternativo para las células y se producen continuamente en situaciones adversas como inanición, ejercicio intenso prolongado o diabetes mal controlada. Incremento importante en cuerpos cetónicos causa acidosis (reducción del pH). Inanición: Durante el ayuno el cerebro utiliza solamente glucosa como fuente de energía. En ayuno prolongado se adapta a utilizar cuerpos cetónicos como combustible principal porque son solubles. 
Diabetes: Diabetes bien controlada: aporte adecuado de glucosa a tejidos y producción mínima de cuerpos cetónicos. Diabetes gravemente descompensada: producción masiva de cuerpos cetónicos ácidos, la velocidad de formación aumenta hasta ser mucho mayor que su utilización, que puede conducir a cetoacidosis grave. Síntesis de cuerpos cetónicos: Se forman a partir de acetil CoA proviniendo principalmente de la beta-oxidación de los ácidos grasos. Localización: mitocondria hepática Vía: cetogénesis.- 5 pasos Se condensan 3 acetil CoA para formar HMG CoA que se escinde para dar acetoacetato 3-hidroxibutirato se forma por la reducción de acetoacetato. Descarboxilación espontánea de acetoacetato produce acetona que puede olerse en el aliento si la concentración de cuerpos cetónicos es elevada. Habitualmente la acetil CoA formada por la beta-oxidación de los ácidos grasos entra en el ciclo de Krebs (CAT). En ayuno prolongado o diabetes, el oxalacetato (CAT) es necesario para que la acetil CoA se combine con él para formar citrato que se dirige a la gluconeogénesis. Acetil CoA sobrante forma cuerpos cetónicos
Estadío II condensación progresiva de unidades de isopreno para formar colesterol: 4. Isomerización del IPP para dar dimetilalil pirofosfato.- las unidades de 5 C se van ligando paso a paso 5. El IPP y dimetilalil pirofosfato se condensan para formar geranil pirofosfato (10 C) 6. Otro IPP se condensa con geranil pirofosfato para formar farnesil pirofosfato (15 C) 7. La escualeno sintasa cataliza la condensación reductora de dos moléculas de farnesil pirofosfato, formando la molécula de 30C escualeno 8. Ciclación de escualeno a lanosterol (30 C) por la escualenomonooxigenasa 9. Conversión de lanosterol a colesterol. Regulación de la síntesis de colesterol: Necesaria para evitar la elevación de los niveles de colesterol plasmático: Inhibición por el producto. Regulación hormonal a corto plazo. Regulación a largo plazo de la HMG CoA reductasa (mecanismo de control más importante). Etiquetado del colesterol: La mayoría del colesterol de la sangre se encuentra en forma de ésteres de colesterol, que lo hace más hidrófobo capacitándolo para empaquetarse y almacenarse. Existen dos sistemas enzimáticos para la esterificación del colesterol: en las células por el ACAT (colesterol acil transferasa) y en las HDL por el LCAT
Utilización de cuerpos cetónicos: Se transportan por sangre a varios tejidos, principalmente corazón, músculo y cerebro, donde se oxidan en las mitocondrias dando acetil- CoA que puede entrar a CAT. Cuerpos cetónicos: importante fuente de energía. Corazón emplea preferentemente cuerpos cetónicos como combustible antes que glucosa. Hígado y GR no pueden utilizarlos. Producción de ATP apartir de la oxidación de cuerpos cetónicos: Oxidación de 3-hidroxibutirato produce dos moléculas de acetil CoA. Cada acetil CoA en el CAT produce 10 moléculas de ATP 2 NADH y 2FADH2 por cada 2 acetil-CoA que proviene de un ácido graso (8 ATP). Se utilizan 2 ATP para activar el ácido graso (-2 ATP) 3-hidroxibutirato produce = 26 ATP. Tomar en cuenta de donde proviene la acetil CoA
Acción de las enzimas de acuerdo con la reacción catalizada: Oxidorreductasas. - catalizan reacciones de óxido-Reducción Transferasas. - transfieren un grupo químico de una molécula a otra. Hidrolasas. - transfieren un grupo –OH desde el agua a otro sustrato. Liasas. - catalizan la escisión (corte) reversible de enlaces carbono-carbono. Isomerasas. - catalizan reacciones que suponen un movimiento de un grupo o un doble enlace dentro de la molécula. Ligasas. - catalizan la formación de enlaces carbono-carbono
APUNTES SEGUNDO PARCIAL UNIDAD 2- ENZIMAS: Catalizadores biológicos, permiten reacciones se lleven a cabo en condiciones que el organismo puede tolerar, Son MUY específicas: solo reaccionan con una o unas cuantas moléculas (sustrato). Nomenclatura: Terminan en ASA. Las enzimas reducen la energía de activación. El sitio activo tiene dos componentes: sitio catalítico y sitio de unión 
Pasos para reacción enzimática: 1- La enzima y el sustrato se combinan para formar un complejo, 2 El complejo pasa a través de un estado de transición (ni es sustrato ni es producto) 3- Se produce un complejo entre la enzima y el producto. 4- Finalmente se separan la enzima y el producto- Protagonistas: sitio de unión, sitio catalítico, enzima y sustrato. Enzima + sustrato es=complejo. Luego formación del complejo enzima- producto. Finalmente se forma el producto y la enzima está lista para procesar otro sustrato. Regulación de la actividad enzimática: temperatura, pH, cofactores, coenzimas, rango de los sustratos y localización Métodos- regulación: Inhibición del punto final, Inhibición por retroalimentación, Alosterismo, Zimógenos, Inhibidores
Efecto de concentración del sustrato: Para reacciones no catalizadas: La tasa de reacción se incrementa con la concentración. Para reacciones catalizadas por enzimas: También se incrementará la velocidad hasta un punto máximo. En Vmax, la enzima está trabajando tan rápido como puede. Características de los sitios de activación de enzimas: Sitio catalítico: Dónde la reacción se lleva a cabo. Sitio de unión: Área que mantiene al sustrato en su lugar, Las enzimas utilizan interacciones débiles, no covalentes para mantener en su lugar los grupos R de los aminoácidos, Su forma es complementaria a la del sustrato y determina la especificidad de la enzima. Los sitios son hendiduras en la superficie de la enzima. Efecto del pH y la temperatura sobre las reacciones enzimáticas: al exceder rangos normales de pH y temperatura se reducen tasas de reacción enzimática. Temp óptima entre 25 y 40 grados, pH de 7.0- pero no todas con pH de 7 
Clases de enzimas: Absolutamente específicas: Solamente reacciona con un sustrato en particular. Específicas de grupo: Trabajan con moléculas similares con el mismo grupo funcional. Específicas de unión: Catalizan una combinación específica de enlaces. Estereoquímicamente específicas: Solamente trabajan con la forma D- o L-adecuada. Cofactores y coenzimas: Algunas enzimas requieren de que otras moléculas estén presentes para realizar su trabajo. Para enzimas que requieren de cofactores: Apoenzima. - porción proteica de una enzima casi lista para trabajar Cofactor. - grupo prostético necesario para “activar” a la apoenzima. Coenzimas- segunda unidad que se enlaza temporalmente con una apoenzima para que ésta funcione. Una apoenzima+ coenzima= holoenzima 
Características de sitios de activación enzimática: Modelo de llave-cerradura, Emil Fisher 1890-asume que solamente un sustrato con la forma adecuada se acoplará con la enzima. Modelo de ajuste inducido:Daniel Koshland en 1958; asume cambios continuos en la estructura del sitio de activación de la enzima mientras se une el sustrato, dice que hay flexibilidad en estructura de una enzima,según una enzima es capaz de adaptarse a un sustrato 
Inhibición enzimática: sustancias inhibir actividad enzimática: Inhibidores reversibles e irreversibles: Irreversibles Forman enlaces covalentes o no covalentes fuertes. El sitio de ataque es un grupo en un aminoácido que participa en la reacción enzimática normal. Reversibles Forman enlaces no covalentes que se disocian fácilmente. La enzima se encuentra inactiva solamente cuando el inhibidor está presente. Inhibidor competitivo- se parece a sustrato normal, compite con él por el mismo sitio, inhibidor no competitivo: unen lugar diferente de sitio normal y cambian a la enzima 
Otros métodos de regulación enzimática: Inhibición del punto final: la reacción enzima sustrato se realiza en equilibrio, si se acumula producto, la velocidad de reacción disminuye. El equilibrio se mueve hacia la izquierda si se empieza a acumular producto. Uso de enzimas alostéricas-similar a las coenzimas: molécula efectora altera la actuación de una enzima. Alosterismo positivo- activa a la enzima, Alosterismo negativo- desactiva a la enzima. Inhibición por retroalimentación: Es un tipo de efecto alostérico donde el producto actúa como la molécula efectora en una serie de reacciones enzimáticas. Zimógenos: Formas inactivas de una enzima. La célula los activa por demanda utilizando otra enzima. Se remueve una porción de la proteína. Inhibidores: Liberación de materiales que bloquean el sitio de activación de una enzima. Reversibles o irreversibles.
Ejemplos de enzimas: Quimotripsina: enzima proteolítica (división de las proteínas) Ayuda en la digestión de las proteínas de la dieta en el intestino delgado. Acetilcolinesterasa Necesaria para funciones nerviosas. La presencia de acetilcolina en el receptor provoca flujo de iones sodio y potasio, que provoca contracción muscular. Sin ella músculos causarían espasmos, Enzimas proteolíticas: activación por división proteolítica: algunas enzimas se producen en forma inactiva (zimógeno), una porción de la cadena proteica debe removerse para activar a la enzima (división proteolítica) Esto es irreversible. 
Interacciones con medicamentos: medicamentos para alterar la coagulación Heparina – anticoagulante. Enzimas defectuosas y enfermedades: enfermedades hereditarias, como la fenilcetonuria, genera retraso físico y mental, restringir el consumo de fenilalanina hasta los 10 años, fenilalanina hidroxilasa. Albinismo-enzima defectuosa es tirosina. ARN catalítico- se creía que todas las enzimas eran proteínas, ribozima para las enzimas del RNA.