Farmacocinética: Processos e Administração

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Práctico 2
FARMACOCINÉTICA
Es el conjunto de procesos que determinan la concentración de los fármacos en la biofase. 
Procesos farmacocinéticos son todo lo que el cuerpo le haga al fármaco: cómo lo distribuye, cómo lo metaboliza, cómo lo va a eliminar, etc. Todo ese grupo de procesos lo que va a hacer es determinar la concentración de los fármacos en la biofase.
La biofase es el sitio de acción que tiene el fármaco. Es el sitio en el que llega y puede ejercer su acción. 
¿Qué va a ser la biofase para la psicofarmacología? El SNC, el fármaco tiene que llegar al cerebro para ser considerado un psicofármaco. 
La gran mayoría de los psicofármacos vienen a actuar en el sitio de la sinapsis, donde se produce la neurotransmisión. 
Mediante un montón de procesos, el fármaco llega al cerebro y ahí va a poder actuar. 
PROCESOS
Para poder llevar el fármaco a la biofase en donde tiene que actuar, en primera instancia lo voy a tener que absorber en alguna parte del cuerpo. Lo voy a tener que distribuir a los distintos órganos para que se encuentre con el lugar en donde tiene que actuar. Lo voy a tener que metabolizar en algún momento, para así también poder eliminarlo en algún momento. 
Estos cuatro procesos componen el ADME. Administración, distribución, metabolización y eliminación. 
El proceso no es tan sencillo. Por ejemplo, un psicofármaco puede eliminarse sin metabolizarse, o puede absorberse y directamente eliminarse, etc. 
ADMINISTRACIÓN
No todas las vías de administración son iguales, todas tienen algún beneficio y alguna contra. 
Vías de administración 
· Oral. La mayoría de estos fármacos se absorben a nivel del jugo intestinal. Es una de las vías más lentas. Lo que tiene de bueno es la practicidad. 
· Vías paranterales (vías paralelas al intestino). Pueden ser la vía endovenosa, la vía intramuscular. Son más rápidas. Es una vía muy efectiva, uno se asegura que la cantidad de dosis necesaria llegue al cuerpo. Es incómodo, por lo que no se elige para un tratamiento crónico. 
· Sublingual. Tiene una absorción un poco más rápida y llega más cantidad de droga al sistema. Lo que tiene de malo es que hay que esperar que la pastilla se disuelva, y muchas veces se comete el error de tragarla. Una de las grandes ventajas que tiene es que saltea al hígado, con lo cual el hígado no puede metabolizarla, y así llega más concentración al compartimento sistémico del cuerpo. Las venas de la lengua van directamente al corazón sin pasar por el hígado. 
· Otras vías. Vía rectal (algunas venas van al hígado y otras van directamente al corazón), vía transdérmica. 
VENA PORTA
La vena porta es la vena que lleva todos los alimentos desde el intestino hasta el hígado. El hígado es un órgano que se encarga de detoxificar el cuerpo. Entonces, todo lo que viene de afuera tiene que pasar por el hígado, a ver si algo se puede eliminar antes de pasar a la circulación sistémica. Lo que esto tiene de malo es que, muchas veces, el hígado metaboliza los fármacos y no deja que ingresen. 
ABSORCIÓN 
Es el desplazamiento de la droga desde un compartimiento externo, o en comunicación con el exterior, a un compartimiento interno. 
El tubo digestivo es un compartimiento que está en comunicación con el exterior. En algún momento la droga tiene que atravesar las paredes del tubo para ingresar a los compartimientos interiores del cuerpo. 
Para que una droga se absorba, hay que atravesar las membranas plasmáticas. 
Todas las células del cuerpo tienen una membrana plasmática, que está compuesta por la bicapa lipídica. Son fosfolípidos que tienen una cabeza, que está en comunicación indirecta con el exterior o con el interior, en donde hay agua, y eso interactúa muy bien con el agua; por eso decimos que es hidrofílica, que le gusta mucho el agua. En contraposición tienen la parte lipídica de esos fosfolípidos hacia el interior de la membrana. 
Hay que atravesar la membrana. El proceso por excelencia para que una droga atraviese una membrana es la difusión, en este caso, la difusión simple. Que la molécula directamente se abra paso entre estos fosfolípidos, y que se abra paso a través de la membrana plasmática para ingresar al cuerpo.
¿Qué moléculas van a poder hacer esto, y cuáles no?
La difusión simple requiere de tres características esenciales: 
· Peso molecular: las moléculas que son muy grandes no van a poder atravesar fácilmente la membrana. Por ese motivo, en general todas las moléculas de los psicofármacos, los fármacos en general son muy pequeños, y pueden difundir con relativa facilidad a través de las membranas. 
· Liposolubilidad: atraviesan mucho mejor las membranas aquellas moléculas que son liposolubles. Porque si tienen más afinidad por el agua las moléculas, se quedan en el agua que hay en el interior y el exterior de las células, y no atraviesan la membrana. Una molécula que es hidrosoluble tiene muchas más chances de atravesar la membrana porque es una molécula que en el agua está incomoda; entonces va a tender a alejarse de lugares donde hay agua. 
· Ionización molecular: cuando una sustancia está ionizada, como el agua es una sustancia polar, también va a tender a interactuar mucho con el agua y no van a atravesar la membrana. 
La difusión pasiva (simple) no va a ser el único tipo de difusión, aunque es la que utiliza la mayoría de los fármacos, hay otras formas de ingresar al cuerpo, que son más raras. 
Una es la difusión facilitada, es decir, que haya un canal en la membrana que permita la entrada. 
DISTRIBUCIÓN 
La droga se va a tener que distribuir en un montón de órganos. 
Si esto fue en el intestino, primero va a pasar por el hígado. Si fue de vía sublingual, parenteral, etc; la droga va a empezar directamente a repartirse por todos los tejidos. Y va a alcanzar, gracias a esto, el lugar en la biofase en donde va a tener su efecto terapéutico; en este caso en el sistema nervioso central. 
La distribución es el proceso mediante el cual un fármaco incorporado al organismo alcanza los diversos órganos o tejidos corporales a través de la circulación sanguínea. La distribución se trata de fenómenos de transferencia de fármacos de un lugar al otro del organismo. 
La distribución es cómo reparto la droga, cómo la distribuyo en los diferentes órganos. 
La sangre es agua. Entonces, puedo tener moléculas que se lleven bien con el agua (hidrosolubles), o puedo tener moléculas que no se lleven bien (liposolubles), y entonces van a necesitar un “salvavidas”, tienen que unirse a algo para poder viajar por el medio acuoso. 
En general los fármacos son drogas que son liposolubles, entonces, en la sangre que es agua se van a sentir incómodos. 
Entonces, la mayoría va a viajar ligada a proteínas plasmáticas. Entre ellas, se encuentra la albumia, que es la principal proteína del plasma sanguíneo. 
Vamos a tener dos formas de la droga, una que es la porción unida a proteínas, que no es metabólicamente activa porque cuando está unida a las proteínas, son muy grandes y no pasan por los huecos para poder ir a los tejidos. 
Y la porción de droga libre, que sí va a poder pasar por los huecos. Esta porción es la farmacológicamente activa. 
Es la porción libre de la droga la que va a poder llevar a los tejidos. Cerca de los tejidos es como si fuera la orilla, y la droga tiene que bajarse de su vote que sería la proteína y llega “a pie” hasta los tejidos. 
Sólo las moléculas libres pueden llegar hasta los tejidos. 
Existe una posibilidad de interacción de distintas drogas, para ver quién se une a las proteínas. Puede haber una competencia. Si dos drogas se unen a una proteína y una tiene una unión más fuerte y la otra una unión más débil, la que tiene la unión más débil puede desplazar a la otra y va a aumentar la concentración de droga libre. Esto tenemos que tenerlo en cuenta porque no solo los psicofármacos sino también otras moléculas como por ejemplo un ibuprofeno, pueden aumentar las concentración de droga libre y si esto aumenta, va a estar llegando más a los tejidos. Entonces incluso con dosis terapéuticas se puede llegara tener una intoxicación o efectos adversos. 
LA BARRERA HEMATOENCEFÁLICA 
Son todas las estructuras que se encuentran entre el torrente sanguíneo y el cerebro.
Qué obstáculos se va a encontrar la droga desde que está en la sangre para poder pasar al cerebro y actuar en él. 
Esta imagen compara cómo es un vaso o capilar sanguíneo a nivel de cualquier órgano, versus, cómo está compuesta la barrera hematoencefálica. 
La sangre viaja adentro del órgano. Hay droga suelta y la fracción libre puede atravesar los espacios entre las células o atravesarlas atravesando las membranas celulares, tienen esas dos posibilidades. 
En cambio, en la barrera hematoencefálica no existen los huecos que están en los otros órganos. Lo que hay son uniones estrechas, es como que estas células están abrazadas y no permiten que pase nada entre las células; con lo cual, tienen el dominio total. 
Si una molécula quiere atravesar la barrera hematoencefálica va a tener que hacerlo sí o sí a través de la célula. Y si la célula tiene algo adentro que interaccione con la droga o que la quiera sacar para afuera, en ese sentido va a tener mucho más dominio, va a tener más control sobre lo que entra y lo que no entra. Además, va a estar reforzada por una estructura que forma parte también del vaso, que es el pericito. Son unas células que funcionan como un refuerzo, o sea que también hay que atravesar eso. 
Luego de eso se llega al compartimiento central, en donde los astrocitos, que son una de las células del SNC, una de las células de la glía van a tener unas proyecciones en forma de pie (lo que está en gris en la imagen) en donde se comunican o están en relación estrecha con los capilares y así van a decidir también si van a dejar pasar las moléculas o no.
Lo más importante es que en los capilares sanguíneos del cerebro no hay espacios en donde las moléculas pueden pasar entre las células. 
Endotelio
Las células endoteliales son las células más importantes que componen la barrera hematoencefálica. Es la célula que está directamente en contacto con la sangre. 
Son distintas a las del resto del cuerpo.
Tienen capacidades transportadoras específicas, o sea, van a permitir o no el movimiento de moléculas entre la sangre y los demás compartimientos, el compartimiento central. 
De la buena unión de las proteínas que componen la barrera hematoencefálica va a depender la integridad de la barrera. En algunas enfermedades inflamatorias estas proteínas se separan y la barrera puede no ser tan efectiva. También sucede en los recién nacidos, que la barrera no está bien constituida, por lo tanto es mucho más permeable y hay que tener más cuidado. 
¿Cómo tiene que hacer una molécula para atravesar la barrera hematoencefálica (BHE)?
Opción 1: ser una sustancia lipídica y de bajo peso molecular y difundir directamente. La misma premisa que era útil para atravesar las células del intestino también es útil para atravesar las células endoteliales. 
Opción 2: hay otras sustancias que necesitan un transportador específico. 
Opción 3: si no es una molécula lipídica y de bajo peso molecular como por ejemplo un ion, puede ingresar por un canal iónico específico, como por ej el litio. 
Las sustancias liposolubles atraviesan correctamente la BHE. 
Las sustancias hidrosolubles no pueden atravesar la BHE. 
Va a haber sustancias que sí o sí van a requerir un transportador específico, porque no son liposolubles y tienen que atravesar la BHE. 
La mayoría de las sustancias que atraviesan la barrera lo van a hacer por difusión simple.
GLICOPROTEINA P
Es una proteína que está en la membrana de las células endoteliales. 
Una vez que una molécula ingresa, la glicoproteína p saca a las moléculas que no conoce. Se cree que es la responsable de la resistencia a un montón de fármacos. Cuando un fármaco no hace la acción que yo espero, puede ser que la glicoproteína p esté sacando al fármaco hacia afuera. 
Una vez que la droga cumplió la función, el organismo tiene que detoxificarse de esa droga, eliminarla.
METABOLISMO
El metabolismo es parte de la eliminación de una droga. 
¿Para qué me sirve metabolizarla? 
Las drogas en general son muy liposolubles, se llevan mal con el agua. Uno de los objetivos del metabolismo es transformar la molécula en una molécula hidrosoluble para que pueda ser eliminada más fácilmente por la orina o las heces. 
El metabolismo es la biotransformación química del fármaco. En general, convierte las sustancias liposolubles en sustancias más hidrosolubles. 
Del metabolismo del fármaco, pueden derivar diversos productos: 
· Metabolitos inactivos, que es lo que ocurre en la mayoría de los casos. Lo convierto en un metabolito totalmente inactivo, y lo elimino por orina. 
· Pueden generarse metabolitos que tienen actividad y estos pueden ser: metabolitos activos, que ayudan a la función del fármacos, o metabolitos tóxicos y que hay que eliminarlos velozmente. 
El órgano que se va a encargar de la metabolización es el hígado. 
Cuando la droga ingresa, va a sufrir transformaciones en dos órdenes, va a cumplir con dos pasos: 
Metabolismo de fase 1 y metabolismo de fase 2; en donde diferentes enzimas (las enzimas son proteínas que tienen funciones específicas de realizar funciones químicas). 
En la fase es en donde se agregan estos grupos que son muy polares que van a hacer que tengan mucha afinidad por la sangre, la orina, los jugos biliares; por sustancias en medio acuoso. Y así también se evita que vuelvan a ingresar a los tejidos, porque al ser bien hidrosolubles les va a costar más ingresar a los tejidos. 
Es una manera de generar inactividad de las moléculas, y de alguna manera las está eliminando en el metabolismo. 
Todas estas enzimas que se encargan de realizar estas reacciones químicas pertenecen a una familia que es de los citocromos zip. Son muy importantes porque no metabolizan de a una droga a la vez sino que todas las drogas se metabolizan gracias a las mismas enzimas, que son las que le tienen que hacer estas transformaciones. Entonces también aquí podría haber algún tipo de interacción. Incluso hay drogas que estimulan el metabolismo de otras, y otras que inhiben el metabolismo de otras. 
Si yo doy una droga que me inhibe a estas enzimas, se me acumula un montón la droga. Entonces podría intoxicar con dosis terapéuticas. 
El metabolismo contribuye a la eliminación de la droga, porque reduce la concentración que había de la droga. Antes había una molécula y ahora es otra molécula, la anterior ya no está más. 
Si el hígado se encarga de la eliminación de la droga, es importante pensar en la vía de administración, dado que todo lo que vaya por el intestino primero va a pasar por el hígado. Gran parte de esta droga que va a viajar por la vena porta, se va a eliminar incluso antes de que se empiece a distribuir y empiece a hacer su efecto. 
EXCRECIÓN
Es el paso opuesto al de la absorción, voy a sacar el fármaco de la circulación sanguínea. 
Es el proceso que transporta la droga desde un compartimiento interno a un compartimiento externo o en comunicación con el exterior. 
Los órganos encargados de la excreción son los riñones. 
¿Cómo ocurre la excreción? 
Hay una arteria que entra al riñón, se produce todo el filtrado de la sangre. Las pelotitas celestes tienen las drogas, pasan a la orina tal y como pasa el resto del plasma de la sangre (la orina está formada por sangre). En los túbulos la droga puede absorberse de nuevo, puede secretarse activamente. En general, con los psicofármacos lo que ocurre es que siguen el camino común hasta que llegan a la vejiga y son excretados por la orina. 
La excreción es resultado de los tres pasos anteriores que son filtrado, secreción activa y reabsorción. 
El riñón no es el único órgano que puede excretar sustancias afuera del cuerpo. El hígado también puede hacerlo, con la producción de bilis. 
El hígado produce la bilis, la bilis vuelve al intestino y en el intestino se encuentra con bacterias. Las bacterias a veces pueden agarrar a los fármacos y sacarles los cambios que le habíahecho el hígado, o sea, lo contrario al metabolismo; y así volverlos más liposolubles de nuevo. Entonces, lo que puede pasar es que el fármaco vuelva a absorberse. Esto está calculado, y sirve para que el fármaco no se elimine tan rápido del cuerpo y esté el tiempo suficiente para hacer el efecto buscado.
Cuando hay antibióticos que eliminan las bacterias, esto no se logra reabsorber y se elimina directamente, pudiendo estar menos tiempo el psicofármaco en el cuerpo y no estar el tiempo suficiente que yo lo necesitaba. 
ELIMINACION 
Es el proceso mediante el cual se reduce la concentración de un fármaco en el cuerpo. Está compuesta por dos procesos que son el metabolismo, principalmente a cargo del hígado; y la excreción, principalmente a cargo de los riñones. 
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 
Cómo está la concentración de los fármacos en función del tiempo. 
Cantidad de medicamento en la sangre concentración. 
No puedo saber cuánto fármaco tengo en la biofase, porque la sinapsis es chiquita y no tengo manera de medirlo ahí, porque es una unión mega microscópica. Entonces lo voy a medir en la sangre. Lo más cercano que yo tengo para saber cuánto hay en la biofase es en la sangre.
Primero hay una etapa donde la curva es plana, porque administré el medicamento, hasta que no se terminó de absorber, hay cero concentración. 
De a poquito el fármaco se va a ir absorbiendo, comienza la etapa ascendente de la curva. 
No es que solamente se está absorbiendo para ser eliminada, sino que también a su vez se comenzó a eliminar. Son procesos dinámicos. 
Pero en la primer parte de la curva va a predominar la absorción a la eliminación, yo estoy absorbiendo más fármaco del que estoy eliminando; por eso está aumentando la concentración. 
Llegamos al punto más alto de la curva, que es el punto de concentración más alto que alcanza el medicamento en la sangre. 
Después empieza la segunda fase de la curva, que es una fase descendente. Se sigue absorbiendo y eliminando, pero empieza a predominar la eliminación por sobre la absorción. El fármaco se está eliminando del cuerpo más rápido de lo que se está absorbiendo; hasta que en un momento se llega a la concentración cero. 
Área bajo la curva. Todo lo que queda por debajo de la fase ascendente y descendente. Representa todo el tiempo lo que mi cuerpo estuvo expuesto al fármaco. 
Se la considera como la porción biodisponible del fármaco. La droga que verdaderamente tuvo posibilidad de ingresar a la biofase es esta del área bajo la curva. 
El área bajo la curva representa la biodisponibilidad de la droga, porque la biodisponibilidad no es la concentración que hay en la biofase (porque no se puede medir ahí). 
Semivida o vida media. Momento en que el medicamento ha perdido la mitad de su concentración máxima. 
Es una cantidad de tiempo, una unidad de tiempo. Es el tiempo que tarda el cuerpo en desembarazarse del 50% de esta cantidad de droga que es la máxima cantidad de droga. 
Me habla de la velocidad con que un cuerpo es capaz de eliminar un fármaco. 
Hay cinéticas de eliminación que son distintas. 
Cinética de eliminación de orden uno y cinética de eliminación de orden cero. 
Eliminación o cinética de orden 1.
Si tengo una concentración de 35 ml por litro de un fármaco en la sangre. Lo que yo tengo que saber es cuánto va a tardar en quedarme 17,5 (la mitad de 35). 40 minutos sería la vida media. 
¿Cuántas vidas medias lleva eliminar completamente al fármaco del cuerpo? Acá sería entre cuatro y cinco vidas medias. 
La cinética de orden uno es la cinética que usan la mayoría de los fármacos. 
Acá cada 40 minutos, elimina el 50% de la concentración. 
Eliminación o cinética de orden 0. 
Siempre elimina la misma cantidad de droga por hora, no importa de qué cantidad de fármaco partí. 
La vida media se modifica porque siempre se saca la misma cantidad, entonces lo que tarda en sacar la mitad no es igual. El intervalo va siendo cada vez más chico. 
Entonces, en la cinética de orden cero yo no puedo definir una vida media fija para el fármaco; la vida media es variable porque siempre estoy sacando la misma cantidad. 
No hay muchos fármacos que actúen con una eliminación de orden 0. Sí el etanol (el alcohol) utiliza esta cinética de eliminación. 
¿Cómo hago para tener concentraciones constantes si yo quiero acumular una droga dentro del cuerpo? 
Tengo que saber la vida media de la droga, y saber que si yo administro una nueva dosis de la droga después de la cuarta o quinta vida media, mi cinética va a volver a hacer una curva parecida. 
Pero si lo que yo quiero hacer es acumular la droga, o sea que siempre haya droga adentro del organismo; como sucede con los psicofármacos que se toman todos los días, por ejemplo si necesito que todo el tiempo el paciente tenga antipsicótico elevado en la sangre para no tener delirios, yo sé que tengo que administrar la siguiente dosis antes de que se pasen las cuatro vidas medias. 
CINÉTICA DE ACUMULACIÓN
 
Mientras empezó a eliminar, vuelvo a administrar droga entonces vuelve a aumentar la concentración y así sucesivamente. 
Llega un punto en la que la dosis de droga que yo estoy administrando, por ejemplo si estoy administrando 200 ml, mi cuerpo está eliminando 200 ml. Se llega a un período meseta o período estacionario en donde las concentraciones son relativamente estables. 
Obviamente que las concentraciones no son estables, porque hay picos de concentración más alta y valles de concentración más baja, y hay concentraciones variables entre uno y otro. Pero son relativamente estables porque los picos son siempre los mismos, no van a ser más altos, y los valles son siempre los mismos. 
La curva continua de la imagen representa cómo sería si administro una droga por infusión continua, por ejemplo, por vía endovenosa en donde segundo a segundo estoy administrando exactamente la misma cantidad de la que se está eliminando; para tener concentraciones perfectamente estables. Eso en la vía oral no se puede, pero se puede calcular cada cuanto tengo que tomar la medicación para tener concentraciones estables en la sangre. 
A la cuarta vida media se llega a la meseta, las concentraciones son iguales en el plasma. 
Necesito que los picos estén siempre por debajo de los niveles de toxicidad del fármaco, y que los valles siempre estén por encima de concentraciones que no son efectivas. 
VENTANA TERAPÉUTICA 
En una cinética de dosis múltiples, o sea, dando varias administraciones de la misma droga. Dosis muy bajitas me llevarían a la ineficacia, y dosis demasiado altas me llevarían a la toxicidad. 
Práctico 2
 
FARMACOCINÉTICA
 
Es el conjunto de procesos que determinan la 
concentración
 
de los fármacos en la 
biofase.
 
 
Procesos farmacocinéticos son todo lo que el cuerpo le haga al fármaco
: cómo lo 
distribuye, cómo lo metaboliza, cómo lo va a eliminar, 
etc. Todo ese grupo de procesos 
lo que va a hacer es determinar la concentración de los fármacos en la biofase.
 
La 
biofase 
es el sitio de acción que tiene el fármaco. Es el sitio en el que llega y puede 
ejercer su acción. 
 
¿Qué va a ser la biofase para la 
psicofarmacología? El 
SNC
, el fármaco tiene que llegar 
al cerebro para ser considerado un psicofármaco. 
 
La gran mayoría de los psicofármacos vienen a actuar en el sitio de la sinapsis, donde 
se produce la neurotransmisión
. 
 
Mediante un montón de procesos,
 
el fármaco llega a
l cerebro y ahí va a poder actuar. 
 
PROCESOS
 
 
Para poder llevar el fármaco a la biofase en donde tiene que actuar, en primera 
instancia lo
 
voy a tener que 
absorber
 
en alguna parte del cuerpo. Lo voy a tener que 
Práctico 2 
FARMACOCINÉTICA 
Es el conjunto de procesos que determinan la concentración de los fármacos en la 
biofase. 
Procesos farmacocinéticos son todo lo que el cuerpo le haga al fármaco: cómo lo 
distribuye, cómo lo metaboliza, cómo lo va a eliminar, etc. Todo ese grupo de procesos 
lo que va a hacer es determinar la concentración de los fármacos en la biofase. 
Labiofase es el sitio de acción que tiene el fármaco. Es el sitio en el que llega y puede 
ejercer su acción. 
¿Qué va a ser la biofase para la psicofarmacología? El SNC, el fármaco tiene que llegar 
al cerebro para ser considerado un psicofármaco. 
La gran mayoría de los psicofármacos vienen a actuar en el sitio de la sinapsis, donde 
se produce la neurotransmisión. 
Mediante un montón de procesos, el fármaco llega al cerebro y ahí va a poder actuar. 
PROCESOS 
 
Para poder llevar el fármaco a la biofase en donde tiene que actuar, en primera 
instancia lo voy a tener que absorber en alguna parte del cuerpo. Lo voy a tener que