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Genética de las Enfermedades de la Piel en Caballos
LUISA SERATO
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Departamento de Cría y Genética Animal, Universidad Sueca de Ciencias Agrícolas, Almas
* Autor correspondiente.
07490739/20/ª 2020 El(los) autor(es). Publicado por Elsevier Inc. Este es un artículo de acceso abierto bajo
Norsholm 61791, Suecia
https://doi.org/10.1016/j.cveq.2020.03.010 veequine.theclinics.com
Lovaina, KasteelparkArenberg 30, Lovaina 3001, Bélgica; AniCura Norsholms Djursjukhus,
Clínica Veterinaria Equinos 36 (2020) 323–339
Alle´ 8, Uppsala 75007, Suecia; Genética Ganadera, Departamento de Biosistemas, KU Leuven
la licencia CC BYNCND (http://creativecommons.org/licenses/byncnd/4.0/).
alérgenos adversos. Es un órgano inmunológico, denominado como linfoide periférico.
que van desde el color de la piel y el cabello hasta la función inmunológica. Actuando como una
barrera primaria entre el cuerpo y su ambiente, sus funciones clave son (1) prevenir daños ambientales
La piel funciona como una barrera inmunológica y, a menudo, es el primer órgano en conectarse.
La piel muestra un asombroso conjunto diverso de fenotipos y funciones fisiológicas
otra de la epidermis, en particular proporcionando una barrera eficaz a la pérdida de agua.
epidermis y dermis.1–3 La competencia inmunitaria en la epidermis está mediada principalmente
respuesta inmune y (2) para restringir el paso excesivo de agua de un lado al otro
órgano que contiene varios tipos importantes de células inmunocompetentes tanto en
compuestos penetren en las capas epidérmica y dérmica, dando lugar a una
síndrome del potro frágil, epidermólisis ampollosa de la unión, incontinentia pigmenti y
El caballo puede servir como modelo animal para las condiciones de la piel humana.
Hay pruebas genéticas disponibles para astenia dérmica regional equina hereditaria, sangre caliente
Las tecnologías genómicas emergen como una herramienta útil para comprender la genética detrás de enfermedades
cutáneas complejas comunes.
enfermedades en los caballos.
La hipersensibilidad a las picaduras de insectos es una enfermedad compleja común afectada por varios genes
(herencia poligénica) y factores ambientales.
Las pruebas genéticas se pueden utilizar como un instrumento para la reproducción contra la piel genética hereditaria.
hipotricosis
Rakan Naboulsi, PhDa
Marina Solé, PhDa,
,Dra. Gabriella Lindgrena, b , Rebecka Frey, DVMc
*
,
Melanoma Síndrome de EhlersDanlos Linfedema crónico progresivo
PALABRAS CLAVE
Estructura y Función de la Piel
Genética Trastornos hereditarios de la piel Caballos Hipersensibilidad a las picaduras de insectos
PUNTOS CLAVE
INTRODUCCIÓN
C
a
b
Caballos
Dirección de correo electrónico: marina.sole@slu.se
Genética de las Enfermedades de la Piel en
Machine Translated by Google
https://doi.org/10.1016/j.cveq.2020.03.010
http://vetequine.theclinics.com
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
mailto:marina.sole@slu.se
324
Fig. 1. Biopsia de piel del labio de un caballo sano. (A) Estructura de la piel: epidermis y dermis,
incluidos los folículos pilosos (microscopía óptica X1). (B) Zoom de los folículos pilosos de la
dermis (microscopía de luz X4). (Cortesía de Eva Hellme´n, DVM, Profesora, Dipl. ECVP.
Universidad Sueca de Ciencias Agrícolas, Departamento de Anatomía, Fisiología y Bioquímica,
Uppsala, Suecia.)
por queratinocitos que secretan compuestos inmunorreguladores y células de Langerhans
presentadoras de antígenos, mientras que en la capa más profunda de la dermis, células como una
variedad de células dendríticas, mastocitos y subconjuntos de células T juegan un papel crucial.1
Como grupo, estas células bien organizadas median en la inmunovigilancia cutánea . Se puede
esperar que las reacciones inmunitarias en la piel sean igualmente importantes que las que ocurren
dentro de los órganos linfoides clásicos en la protección contra sustancias extrañas dañinas.
Además, la piel proporciona percepción sensorial para el tacto y el dolor, la regulación de la
temperatura y la pigmentación y produce estructuras como el pelo y las pezuñas.
La piel de los mamíferos es un órgano multicelular y su morfogénesis incluye la expresión de
múltiples genes de manera coordinada. Las estructuras anatómicas de la piel equina han sido
reportadas en múltiples estudios4–7 (Fig. 1). La piel se compone generalmente de 2 capas, la
epidermis no vascular externa y la dermis vascular y sensible interna. En los caballos, la epidermis
consta de 5 a 7 capas de células, excluida la capa córnea de la piel del cuerpo con pelo, que se
multiplican constantemente desde sus capas más profundas y eventualmente caen en la superficie.6,8
El tipo de célula más abundante de la epidermis es queratinocitos (alrededor del 85%).6,9 La dermis
está compuesta principalmente de tejido conectivo y es responsable de la mayor parte de la fuerza
y elasticidad de la piel. Compone una malla interconectada de elastina y fibras colágenas, producidas
por fibroblastos. Normalmente, la dermis está escasamente poblada de células; sin embargo, los
fibroblastos, los dendrocitos dérmicos y los mastocitos están presentes en todas partes con una
densidad variable.5,8,10 Los melanocitos están más comúnmente presentes en la capa basal de la
epidermis; sin embargo, estas células también pueden estar presentes en las capas superficiales de
la dermis en pieles fuertemente pigmentadas. La dermis también sostiene y mantiene muchas otras
estructuras, como vasos sanguíneos y linfáticos, folículos pilosos, músculos, nervios y glándulas
(sudoríparas y sebáceas). En los caballos, el grosor general de la piel varía en todo el cuerpo (p.
ej., más grueso en la frente, la parte dorsal del cuello, el tórax dorsal, la rabadilla y la base de la
cola),8 siendo el grosor medio de la epidermis de la melena y la cola de 91 mm . versus 53 mm para
la epidermis de la piel general del cuerpo debajo del pelaje.8 En circunstancias normales, el
crecimiento
del cabello ocurre en un ciclo, en lugar de un crecimiento continuo.11 Los folículos pilosos son las
estructuras que contienen las raíces del cabello y constan de 5 componentes: la papila dérmica del
cabello, la matriz del cabello, la vaina interna de la raíz, la vaina externa de la raíz y el tallo del
cabello mismo.12 Hay 3 fases principales del ciclo de crecimiento del cabello: anágena, catágena y
telógena. Anagen es la etapa de crecimiento donde
Lindgren et al.
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325
Morfogénesis: el proceso de desarrollo de la forma/morfología de un organismo. lncRNA: los RNA no
conductivos largos (200 pb) son moléculas que no se traducen en proteínas. Desempeñan un papel en la
regulación de la expresión génica.
SNP: un solo nucleótido que es polimórfico en una población.
Definiciones de terminologías biológicas
GWAS: un estudio de asociación de todo el genoma es un enfoque utilizado para investigar la asociación de un
rasgo específico (un fenotipo, como una forma o una enfermedad) con sus variantes genéticas causantes.
Caja 1
Investigación de genoma a fenoma: el estudio del vínculo entre la secuencia deADN (genoma) y las diferentes
características fenotípicas (fenoma) de un organismo.
Valor de cría: el valor de un animal individual en un programa de cría para un rasgo específico. El valor de cría
esperado de un animal es la suma de las mitades de los valores de cría de cada padre.
miRNA: el micro (w20 bp) RNA es más corto que el lncRNA pero también funciona en la regulación de la
expresión génica.
Epistasis: es cuando el efecto de un gen depende del efecto de otro gen.
Genética de las enfermedades de la piel en los caballos
Papel de la genética en la morfogénesis y la enfermedad de la piel
El cabello se produce por mitosis en las células de la papila dérmica. Catagen es la etapa de
transición en la que se produce una constricción del bulbo piloso y el folículo distal se ensancha y
presiona el cabello hacia afuera. El telógeno es la etapa de reposo donde se forma un germen
secundario. El crecimiento del cabello continúa hasta que alcanza su longitud predeterminada,
mecanismo que está bajo regulación genética. El conocimiento de los factores genéticos que regulan
el ciclo del cabello es limitado. Los pelos de las crines equinas son similares a los pelos del cuero
cabelludo humano porque crecen a una longitud mayor que los pelos del cuerpo, es decir, los pelos
de las crines tienen una fase de crecimiento anágena larga. La muda periódica de pelos permite que
el pelaje se adapte a los cambios estacionales. La muda está predominantemente influenciada por
el fotoperíodo y afecta los pelos del cuerpo, mientras que los pelos de la melena, la cola y el
menudillo están básicamente exentos de dicha regulación.12
El proceso de generar las estructuras anatómicas de la piel equina, según el conocimiento de los
autores, no ha sido informado. Sin embargo, se dispone de información sobre la morfogénesis de la
piel en otros mamíferos domésticos y humanos.12 En los mamíferos, distintos patrones de
señalización especifican diferentes etapas de desarrollo que aseguran la correcta morfogénesis de
la piel y sus estructuras asociadas, como el pelo y las pezuñas.13,14 Todo el proceso requiere un
secuencia estrictamente controlada de eventos de señalización. Debido a que la genética regula el
desarrollo de los órganos y los fenotipos adultos generalmente se definen durante el desarrollo, las
investigaciones sobre las diferencias en la expresión génica, la contribución de nuevos genes, los
cambios en el empalme alternativo y el papel de los ARN reguladores (ARN largo no codificante
[lncRNA] y microARN [miARN] [ Recuadro 1]) son importantes para comprender la diversidad
fenotípica, como la enfermedad. La regulación genética del desarrollo/morfogénesis de los órganos
de los mamíferos solo se comprende parcialmente.15–17 Por ejemplo, la contribución de los lncRNA
al desarrollo de los órganos sigue estando muy poco explorada en los mamíferos, incluidos los
caballos.
Desde el inicio de la domesticación, los caballos han sido fuertemente seleccionados por sus
características de velocidad, fuerza, forma de andar y ejercicio de resistencia. El desarrollo de razas
de caballos específicas ha resultado en la selección de fenotipos atléticos que permiten el uso de
caballos para montar, competir y recrearse, con claras diferencias en morfología y comportamiento.
El proceso de formación de la raza también ha enriquecido diferentes razas de caballos para
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326
mutaciones de enfermedades y, a veces, estas mutaciones son específicas de la raza. Las mutaciones de
enfermedades en caballos ofrecen las ventajas de los modelos de enfermedades espontáneas.
Las lesiones también se pueden observar en cara y oídos, en tórax y/o vientre, en axilas y caderas19.
En la década de 1990, se determinó mediante serología que ciertos complejos mayores de histocompatibilidad
(MHC), es decir, especificidades del antígeno leucocitario equino (ELA), estaban relacionados con la
susceptibilidad de IBH.20,29,30 Posteriormente, el genotipado de ADN, como sustituto de ELA serología,
mostró que la región ELA clase II en los caballos estaba asociada con la susceptibilidad a la IBH.31 Se
demostró que los mismos factores de riesgo ELA clase II contribuyen a la IBH equina en 2 razas distintas de
caballos, los caballos islandeses y los exmoorponies.31 Otro estudio encontró
Esta revisión sobre la enfermedad genética de la piel equina tiene como objetivo presentar algunos de los
últimos avances en la investigación de genoma a fenoma en una especie no modelo de interés médico y
agrícola. Resumirá las enfermedades de la piel equina para las que se dispone de pruebas genéticas y discutirá
su papel potencial como una herramienta complementaria de diagnóstico.
También se describirán las pruebas genéticas como un instrumento para la cría contra las enfermedades
genéticas de la piel en los caballos. La revisión finaliza con perspectivas sobre futuros estudios en relación con
estas enfermedades de la piel.
La hipersensibilidad a las picaduras de insectos (IBH) es la enfermedad alérgica de la piel más común en los
caballos en todo el mundo. La reacción alérgica es hacia los mosquitos picadores Culicoides spp, pero otros
insectos también pueden estar involucrados o tener reactividad cruzada . Es probable que la reacción de
hipersensibilidad esté presente durante las etapas crónicas de la enfermedad. Los signos clínicos son de
aparición gradual y estacionalmente recurrentes porque los insectos solo viven durante el período cálido de
primavera a otoño. Los síntomas son prurito severo en crines y cola, que conduce a autoexcoriaciones y
cambios secundarios en la piel que incluyen pápulas costrosas, hiperqueratosis, liquenificación con
engrosamiento de la piel, alopecia difusa a completa y ulceraciones (Fig. 2 ) .
Todas las razas pueden desarrollar IBH y la prevalencia se ha calculado en un amplio rango, entre el 3% y
el 60% en diferentes estudios.20–23 El caballo islandés se ve particularmente afectado porque los mosquitos
no existen en Islandia y los caballos se sensibilizan cuando exportado al extranjero. La mayor prevalencia de
caballos islandeses exportados al continente se ha demostrado en varios estudios y muestra que la exposición
a los mosquitos es esencial para el desarrollo de IBH. También muestra que la prevalencia de caballos
islandeses nacidos fuera de Islandia no difiere mucho de otras razas, con cifras entre 6,7% y 8%.20,22 La
heredabilidad en varias razas varía de 0,16 a 0,30.24 Se estimó que la heredabilidad era 0,16 en caballos
frisones, 0,24 en ponis holandeses Shetland y 0,27 en caballos islandeses.24–26 Cuando se tuvo en cuenta la
gravedad en el estudio sueco de caballos islandeses, la heredabilidad se estimó en 0,30. En el mismo estudio,
las crías de yeguas con IBH demostraron un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. La prevalencia estuvo
en el rango de 0% a 30% en diferentes grupos de medios hermanos paternos,lo que muestra claramente la
diferencia a nivel individual en la heredabilidad de la enfermedad.24 En este momento, no existen pruebas
validadas para el diagnóstico . de IBH. Por tanto, el diagnóstico es clínico y consiste en descartar otras
enfermedades pruriginosas como las parasitarias, junto con la típica presentación clínica de prurito recurrente
estacional en melena y cola.
Se han utilizado pruebas cutáneas intradérmicas o pruebas serológicas para IgE específica de antígeno
para identificar alérgenos involucrados en la reacción alérgica, pero varios estudios han demostrado que las
pruebas disponibles tienen baja sensibilidad y/o especificidad y no están estandarizadas.27,28
Hipersensibilidad a las picaduras de insectos
Lindgren et al.
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(C, D) Alopecia, hiperpigmentación y liquenificación en la base de la cola y en la melena. (Cortesía
de Rebecka Frey, DVM, AniCura Norsholms Djursjukhus, Norsholm, Suecia).
327
Figura 2. Signos clínicos de IBH. (A, B) Alopecia, cabellos rotos y ulceraciones focales en la melena.
Con el objetivo general de criar contra IBH y mejorar la salud y el bienestar de los caballos
afectados por IBH mediante el desarrollo de nuevos tratamientos, varios estudios tenían como
objetivo escanear todo el genoma equino para identificar genes de susceptibilidad. Los
estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) que utilizan un gran número de
polimorfismos de nucleótido único (SNP) en casos y animales de control se han utilizado con
mayor frecuencia para este propósito. El primer GWAS sobre IBH en caballos se realizó en
yeguas pony Shetland que vivían en los Países Bajos.36 Se detectaron asociaciones
significativas con IBH en 12 cromosomas, incluido ECA20, donde se encuentra ELA.
Posteriormente, se han realizado varios GWAS para IBH en caballos islandeses, ponis
Exmoor, caballos frisones y caballos belgas Warmblood37–42 (Tabla 1). Uno de estos GWAS se realizó utilizando ambos
asociaciones entre marcadores genéticos en la región ELA clase II y la susceptibilidad a la
IBH en caballos islandeses.32 Sin embargo, este estudio también identificó la susceptibilidad
a la IBH en 4 genes candidatos relacionados con la alergia: receptor CD14 ( CD14) , receptor
de linfopoyetina (TSLP) y factor de crecimiento transformante beta 3 (TGFB3).32 Debido a
que la estructura genómica de la región MHC clase II del caballo se ha resuelto,33,34 ahora
puede ser posible mapear con precisión los factores de riesgo de susceptibilidad responsables.
La diversidad de haplotipos MHC se determinó recientemente en caballos islandeses, lo que
debería facilitar aún más el mapeo de genes dentro de la región en esta raza en particular.35
Genética de las enfermedades de la piel en los caballos
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Melanoma y Vitíligo
Lindgren et al.328
a
un valor añadido porque se obtuvo un mayor número de asociaciones, en comparación
factores (ver Tabla 1).
Región ELA y susceptibilidad IBH en caballos frisones.40 Recientemente, en un intento de
también identificado. El uso de niveles de IgE específica de alérgeno como fenotipo cuantitativo había
ambos tipos de marcadores genéticos fueron capaces de identificar una clara asociación entre la
efectos aditivos de muchos genes y la interacción entre la genética y el medio ambiente
detectó que confirmó previamente IBHasociado regiones, pero nuevas regiones fueron
En resumen, existen diferencias entre razas en cuanto a la susceptibilidad a IBH, aunque existe un
trasfondo genético común hasta cierto punto entre ciertas razas. Las conclusiones generales de estos
estudios genómicos son que IBH es una enfermedad compleja que involucra el
variantes del número de copias (un tipo de variación estructural) y SNP en el análisis, y
de caballos con y sin IBH se realizó usando niveles de IgE contra varios Culicoides spp recombinantes .
alérgenos.41 El estudio se realizó en ponis Shetland, caballos dic islandeses y caballos Warmblood belgas.
Varias regiones cromosómicas podrían ser
Los melanomas en los caballos aparecen como bultos o nódulos negros, con mayor frecuencia cerca de áreas sin pelo.
con un diseño binario de casos y controles utilizando el mismo material de caballo.
áreas, como debajo de la cola, alrededor del ano o en la vaina de los caballos castrados. Ellos pueden
mejorar el poder para identificar variantes genéticas subyacentes para IBH, un diagnóstico objetivo
Sí Schurink et al,36
35
8
Casocontrol GWAS (70K) Caballo islandés 20
4
6
5
GWAS de casos y controles
ventanas
No Franc¸ois et al,41
5
(50K y 70K)
ventanas
Sí Schurink et al,40
2012
6
tabla 1
No Shrestha et al,42
2019
Referencias de ELA
2018basado en GWAS (670K)
Poni Shetland 35
caballo islandés 30
Golpes
5
Hitsa
Exmoor Pony 2
Niveles GWAS IgE (70K)
9
2015
Resumen de regiones genómicas identificadas en estudios de asociación de todo el genoma sobre picaduras de insectos
8
2019
Niveles GWAS IgE (70K)
Belga
Casocontrol SNP y CNV
Sin Schurink et al,37
No Shrestha et al,42
hipersensibilidad
Prueba de chicuadrado (TaqMan
Casocontrol GWAS (70K) Poni Shetland 20
Sí Schurink et al,36
2019
Casocontrol GWAS (670K) Exmoor pony 24
No Shrestha et al,38
2
Sangre tibia
Sí Velie et al,39
Sí Franc¸ois et al,41
Método (matriz)
2013
2019
GWAS
caballo frisón 23
caballo
2016
Comparación con bibliografía reciente hasta 2019.36–42
ensayo)
Casocontrol GWAS (50K) Poni Shetland 18
2012
Casocontrol GWAS (50K) Caballo islandés 29
Niveles GWAS IgE (670K)
12
superposición
Sí Franc¸ois et al,41
Criar
caballo islandés 35
2019
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329
El melanoma y la despigmentación similar al vitiligo se encuentran entre las enfermedades de
la piel más comunes en los caballos tordos y pueden alcanzar una prevalencia entre el 10 % y el
80 %, dependiendo de la edad o la raza del caballo.43–46 La malignidad de los melanomas en los
caballos de color sólido es más grave que en los caballos grises,47 aunque en los caballos grises
pueden producirse metástasis en los ganglios linfáticos, el hígado, el bazo, el músculo esquelético,
los pulmones y los vasos sanguíneos circundantes o dentro de ellos.48 En 2008, una duplicación
de 4,6 kb en STX17 (sintaxina 17) gen fue identificado como la causa del fenotipo gris.49 Por lo
tanto, se propuso que esta duplicación estuviera involucrada en la promoción de la proliferación
de melanocitos al regular al alza la expresión de STX17 y/o NR4A3 (subfamilia de receptores
nucleares 4, grupo A, miembro 3) genes La región contiene elementos reguladores con efectos
específicos de los melanocitos (factores de transcripción asociados a la microftalmía), y un mayor
número de copias de la duplicación STX17 está presente en los tumores agresivos de los caballos
grises.50,51 Sin embargo, las características mecánicas de la duplicación aún se desconocen.
Además, la proteína RACK1 (receptor para la quinasa C activada 1) se erige como un marcador
molecular candidato para eldiagnóstico veterinario de tumores melanocíticos malignos en caballos.52
Estudios recientes en caballos de Pura Raza Española y razas derivadas como los Drubers
Old Kla o los Lipizzaners indican que existe un vínculo genético entre el melanoma y el
vitíligo.45,53,54 Aunque varía entre razas, la heredabilidad del vitíligo (h2 5 0,20– 0,63 ) es mayor
que el melanoma (h2 5 0.07–0.37).45,53,54 Se sabe que la predisposición al melanoma o al vitiligo
tiene patrones de herencia complejos con efectos poligénicos y pleiotrópicos involucrados. En este
sentido, Curik y colaboradores53 (2013) demostraron que estas enfermedades están influenciadas
por pocos genes de efectos moderados a grandes (p. ej., STX17 y ASIP [proteína señalizadora
agutí]), así como por un gran número de genes con pequeños efectos aditivos. efectos, influenciados
por genes de efectos moderados a grandes.
Sin embargo, el estudio se ha limitado a investigar los patrones de herencia y, por lo tanto, aún no
se han determinado las mutaciones causales.
se desarrollan en cualquier lugar y, aunque la mayoría de los tumores son benignos, tienden a
malignizarse con el envejecimiento. Los melanomas ocurren con mayor frecuencia en caballos de
color gris, y alrededor del 80% de todos los caballos canosos tendrán melanomas a los 15 años
de edad. El diagnóstico se realiza mediante aspiración con aguja fina o biopsia de los nódulos. El
vitíligo es una enfermedad que conduce a la despigmentación de la piel debido a la destrucción de
los melanocitos y como resultado los vellos se vuelven blancos. Se presenta como manchas
blancas pequeñas, focales y, a menudo, bien delimitadas en el pelaje o en las uniones
mucocutáneas. El síndrome de desvanecimiento árabe es una forma de vitíligo que se desarrolla
en los jóvenes árabes entre 1 y 2 años de edad. Todos los colores de la raza pueden tener vitíligo,
pero es más común en caballos con pelaje gris. Se caracteriza por máculas redondas
despigmentadas que se unen en parches, alrededor de los párpados, los labios y el hocico y, en
ocasiones, alrededor de los genitales. No hay inflamación visible de la piel y el caballo no tiene
otros síntomas. La despigmentación puede aumentar y disminuir en intensidad, pero generalmente
es permanente. El diagnóstico se realiza por cuadro clínico y biopsia para histopatología.
La disponibilidad de secuencias genómicas completas dentro de la “era genómica” emergente
ha brindado la oportunidad de desarrollar una matriz SNP de alta densidad de próxima generación
para el caballo doméstico en 2017.55 Se han realizado numerosos estudios genómicos en diseños
de muestras grandes en muchos rasgos diferentes; sin embargo, ninguno de los estudios informó
nuevos conocimientos sobre los procesos moleculares subyacentes de las enfermedades de
melanoma y vitíligo en los caballos. Sin embargo, un estudio reciente en el caballo Lipizzaner
identificó una región homocigota superpuesta larga común en ECA14:34.05–35.18 Mb
(EquCab2.0), que contiene varios genes implicados en la metástasis del melanoma y la tasa de
supervivencia de pacientes con melanoma en humanos (p. ej., SPRY4 [antagonista 4 de
señalización de RTK germinado] y HSP90AB1 [proteína de choque térmico 90 alfa familia clase B
miembro 1]).
Genética de las enfermedades de la piel en los caballos
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330
El síndrome de EhlersDanlos (SED) comprende un grupo de trastornos del tejido conjuntivo genéticamente
heterogéneos relacionados con defectos genéticos que afectan al colágeno u otras proteínas de la matriz
extracelular.57 En los caballos, los subtipos de SED incluyen diferentes trastornos hereditarios del tejido
conectivo caracterizados clínicamente por fragilidad de la piel e hiperextensibilidad.58 Hasta la fecha, se han
descrito 2 subtipos de SED basados en mutaciones genéticas causantes, astenia dérmica regional equina
hereditaria (HERDA)59,60 y síndrome del potro frágil de sangre caliente (WFFS)61,62.
En resumen, 2 pruebas genéticas diferentes están disponibles para el diagnóstico de los subtipos de SED
HERDA y WFFS (Tabla 2). Sin embargo, un nuevo caso de SED observado en una yegua cruzada Mangalarga
Campolina con mutaciones en PPIB y PLOD1 dio negativo, lo que indica que otro gen involucrado en la
biosíntesis del colágeno puede ser responsable de otros subtipos de SED.58
La enfermedad tiene una prevalencia del 3,5 % en la población general de Quarter Horse, pero es mucho
más frecuente en la industria de los caballos de corte (hasta un 28 %) o en los caballos de vacas de trabajo o
de placer (tasas de frecuencia de portadores del 12,8 % y 11,5 %). , respectivamente).64 Se utilizó un
enfoque de exploración del genoma completo para identificar una mutación sin sentido homocigótica en el
exón 1 del gen PPIB (peptidilprolil isomerasa B) (c.115G > A) en caballos HERDA afectados.59 El gen actúa
como un chaperón involucrada en el plegamiento adecuado de colágenos, y la mutación afecta el plegamiento
y la secreción de colágeno por una disminución de hidroxilisina y glucosilgalactosilhidroxilisina en los
fibroblastos de caballos afectados.60 Sin embargo, no todos los caballos que muestran un fenotipo SED
tienen una mutación en el gen PPIB , lo que sugiere heterogeneidad genética de los trastornos del SED.65,66
El linfedema crónico progresivo (CPL, por sus siglas en inglés) es un trastorno de la piel incapacitante en
razas de caballos de tiro como Clydesdales, Shire y caballos de tiro belgas.68,69 Comienza a una edad temprana.
melanoma equino. Se requieren más estudios que incluyan cohortes más grandes y una clasificación clínica
cuidadosa de los casos para comprender mejor los complejos mecanismos genéticos y moleculares que
conducen a las enfermedades de la piel.
El WWFS es otro subtipo de trastorno del SED de herencia autosómica recesiva caracterizado como un
defecto fatal del tejido conectivo que involucra severas malformaciones de la piel en potros recién nacidos,
observado pronominalmente en caballos Warmblood y razas relacionadas.61,62 La enfermedad tiene una
frecuencia de portadores en adultos normales . Población de sangre caliente alrededor de w11%.62,67 WFFS
es causado por una mutación en el gen PLOD1 (procolágenolisina, 2oxo glutarato 5dioxigenasa 1)
(c.2032G> A), que codifica una enzima importante para la biosíntesis de colágeno .62
HERDA, también conocida como hiperelastosis cutis, es un subtipo de trastorno del SED clasificado como
enfermedad degenerativa de la piel con una herencia autosómica recesiva que se observa predominantemente
en los American Quarter Horses.59 El defecto está en las fibras de colágeno de la piel y conduce a una
separación entre las epidermis y dermis. Los síntomas a menudo comienzan cuando se doma al caballo en
una silla de montar alrededor de los 2 años de edad. La presión del sillín hace que la piel se desgarre y
puede provocar heridas con un tiempo de curación prolongado,que pueden convertirse en cicatrices
desfigurantes. La piel está floja e hiperelástica en los caballos afectados.63
Subtipos del síndrome de EhlersDanlos: astenia dérmica regional equina hereditaria y síndrome
de faol frágil de sangre caliente
Síndrome del potro frágil de sangre caliente tipo 1
Lindgren et al.
Linfedema crónico progresivo
Astenia Dérmica Regional Equina Hereditaria
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331
FOXC2 [Forkhead box C2] y ATP2A2 [ATPasa sarcoplásmica/retículo endoplásmico
Ca21 transportando 2]) están asociados a CPL en caballos.72,73
Draft horse identificó varias regiones que superaban la importancia nominal con genes candidatos
descritos en estudios previos sobre CPL (p. ej., FOXC2, UBE3A o CD109).
alcanzar cualquier significación en todo el genoma. 75 Sin embargo, hallazgos recientes en el belga
mayores de 3 años.71 Por lo tanto, es probable que los componentes genéticos desempeñen un papel
en esta enfermedad. Sin embargo, ninguno de los posibles genes candidatos conocidos por afectar el
síndrome de linfedema distiquiasis y la enfermedad de DarierWhite (queratosis folicular) en humanos (p. ej.,
CPL identificó loci de rasgos cuantitativos significativos en ECA1, 10 y 17.74 El estudio propuso varios
genes candidatos potenciales involucrados en la regulación de procesos inflamatorios.
cambios en la piel tales como hiperqueratosis y fibrosis dérmica con pliegues cutáneos gruesos y nódulos.
Las infecciones secundarias contribuyen a los cambios crónicos, y la condición da
respuesta.76 Se necesita más investigación funcional para identificar la causa genética subyacente a la
CPL y la participación de la respuesta inmune.
El estudio confirma la implicación de varios procesos de la respuesta inmune,
edad y conduce a la hinchazón progresiva de las piernas y al desarrollo de enfermedades crónicas graves.
Una exploración del genoma completo realizada en varias razas de caballos de tiro afectadas por
parece ser una predisposición genética a la alteración del metabolismo de la elastina y al deterioro de la
función del sistema linfático en las extremidades.69 El diagnóstico se realiza por el cuadro clínico y
descartando las causas primarias de los cambios en la piel, como Corioptes.
apoyando así la hipótesis de considerar la CPL como una enfermedad autoinmune inflamatoria
molécula], y MTMR6 [proteína 6 relacionada con la miotubularina]), que requerirá más
causar molestias severas al caballo y comúnmente conduce a la eutanasia. Allá
belga y algunas razas alemanas.70 Los coeficientes de heredabilidad para la aparición de lesiones
clínicas de CPL en caballos de tiro belgas se han estimado en 0,26 para caballos
respuestas autoinmunes (p. ej., UBE3A [ubiquitina proteína ligasa E3A], CD109 [CD109
signos clínicos observados con CPL. Otro GWAS para CPL en caballos frisones no
análisis funcional para confirmar si alguno de estos genes está realmente asociado con
La LPC ha sido clasificada como un trastorno multifactorial con una prevalencia del 96% dentro de
Genética de las enfermedades de la piel en los caballos
No
Potro frágil de sangre caliente
Hipersensibilidad a las picaduras de insectos
Recesivo
No
crónica progresiva
Tabla 2
razas
Epidermólisis de la unión
Cuarto de milla y razas afines
Complejo
Sí
Razas de tiro, American Saddlebreds Recesivo
Complejo
prevalencia en el caballo islandés
astenia dérmica
Caballos de sangre caliente y afines
Modo de
Cuarto caballo
Trotón de zorro de Misuri, Percheron
razas de tiro
dominante
Prueba de ADN
Complejo
Sí
Enfermedad
síndrome tipo 1
ComplejoMelanoma y vitíligo
Caballos ibéricos y razas afines
Sí
hipotricosis
linfedema
No
Resumen del modo de herencia y pruebas genéticas disponibles para enfermedades de la piel equina
Hereditario equino regional
Múltiples razas (ver Tabla 1). Más alto
ampolla
Sí
Caballo rizado baskir americano, Sí
Recesivo
razas
ligado al X
caballos grises. Mayor prevalencia en
Herencia
caballo de tiro
Incontinencia pigmentaria
Disponible
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332
Los potros también pueden tener anomalías orales con erupción prematura de los dientes y pérdida de
esmalte que provocan sangrado en la boca. Esta enfermedad primero se denominó epitheliogenesis
imperfecta, pero cuando se demostró que involucraba un defecto en la lámina propia, se le cambió el
nombre a JEB. Los signos patológicos de la JEB se asemejan mucho a los que se pueden observar en la
epidermólisis ampollosa de la unión de Herlitz en humanos, aunque en los caballos, el pelo denso puede
actuar como una protección contra el trauma. razones de bienestar. El diagnóstico se puede hacer a partir
de la biopsia de ampollas intactas (macroscópicas, histológicas y ultraestructurales) o mediante pruebas
genéticas en caballos de tiro y de Saddlebred americano.
La epidermólisis ampollosa de la unión (EJB) es una enfermedad grave de origen genético que produce
ampollas en la piel y que afecta a los potros recién nacidos. Tiene un modo de herencia autosómico recesivo
y se ha encontrado en caballos de tiro belgas, italianos y franceses y en caballos americanos Saddlebred
(ver Tabla 2).77–84 Es una enfermedad mecanoampollosa que conduce al desarrollo de úlceras y ampollas.
en la piel, más comúnmente en los puntos de presión, incluidos los corvejones o la rodilla, y en las uniones
mucocutáneas, como la boca y el ano. El defecto conduce a una separación entre las capas de la piel, y
solo un trauma menor conduce a un desprendimiento severo de la piel e incluso al desprendimiento de la
pared del casco.
La incontinentia pigmenti (IP) es un trastorno congénito de la piel que se caracteriza por anomalías en la
piel pero también en otras estructuras de origen ectodérmico como los dientes y los ojos. Basado en un solo
pedigrí que consta de 23 caballos, el trastorno sigue un patrón de herencia dominante ligado al cromosoma
X, donde los machos afectados son abortados y solo las hembras afectadas sobreviven (ver Tabla 2 ) . Los
potros desarrollan lesiones cutáneas exudativas y pruriginosas poco después del nacimiento. Estos se
convierten en lesiones parecidas a verrugas, y la curación se observa como alopecia o un nuevo crecimiento
ocasional del cabello lanoso. Los síntomas adicionales incluyen anomalías en el desarrollo dental, de los
cascos y ocular.85 Los caballos con IP en este pedigrí muestran muchas similitudes con la IP humana.85
Se han identificado dos mutaciones que afectan la unión dermoepidérmica en caballos: una gran deleción
en LAMA3 (subunidad alfa 3 de laminina) en caballos americanos Saddlebred y una inserción (1368insC)
en LAMC2 (subunidad gamma 2 de laminina) en caballos belgas y otros caballos de tiro. razas.79,80,84 La
deleción en los caballos Saddlebred americanos es de 6589 pares de bases y abarca los exones 24 a 27
en LAMA3. Las mutaciones afectan a la proteína fibrilla de anclaje laminina 5 ubicada en la membrana basal
en la unión dermoepidérmica. La laminina 5 es una proteína heterotriméricade la membrana basal que
consta de 3 subunidades de glicoproteína, las cadenas a3, b3 y g2, que están codificadas por LAMA3
(subunidad alfa 3 de laminina), LAMB3 (subunidad beta 3 de laminina) y LAMC2 (subunidad alfa 3 de
laminina ). gamma 2), respectivamente.84 La identificación de portadores sanos es importante para prevenir
la propagación de esta enfermedad.
En humanos, la IP es causada por una mutación en el gen IKBKG (inhibidor del factor nuclear kappa B
[NFkB] quinasa subunidad gamma). El gen se encuentra en el cromosoma X (Xq28) y codifica el modulador
esencial de la proteína NFkB (IKKgamma, anteriormente llamado NEMO) que se encuentra en casi todas
las células del cuerpo. La función de la IKKgamma
La IP familiar humana también se segrega como un trastorno dominante ligado al cromosoma X y suele
ser letal antes del nacimiento en los varones. La afección afecta predominantemente a la piel. Las células
que expresan el cromosoma X mutado se eliminan selectivamente alrededor del momento del nacimiento,
por lo que las mujeres con PI muestran una inactivación del cromosoma X extremadamente sesgada . La
hiperpigmentación en un patrón en espiral ocurre en la primera infancia. En humanos, pueden ocurrir
anomalías dentales, oculares, del cabello y de las uñas.86
Epidermólisis ampollosa de la unión
Incontinencia pigmentaria
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hipotricosis
Genética de las enfermedades de la piel en los caballos 333
heterogeneidad de locus para el fenotipo rizado dominante dentro de North American Curly
y 203 animales de pelo lacio elegidos al azar de 35 razas diferentes. Cinco
reveló hipoplasia folicular e hiperqueratosis, así como un exceso de catágeno y
el crecimiento y la muerte, y protegen las células de la infección. Esto es importante, por ejemplo, en
bobina 1A dominio del gen KRT25 (queratina 25) que se asociará con el dominante
observado en un paciente IP humano, los caballos con la misma variante pueden servir como un animal
el desarrollo y la función del sistema inmunológico.
caballo de tiro.87 Este caballo nació con parches de alopecia del tronco y las piernas
Sp6) que podría explicar todos los fenotipos de pelo. El pelaje rizado sin hipotricosis estaba presente en caballos
que portaban solo la variante SP6 . Sin embargo, un alelo variante del KRT25
Se ha llevado a cabo un estudio GWAS de 70 caballos franceses y norteamericanos de pelo rizado y lacio con
la hipótesis de que portan el rasgo dominante de pelo rizado.90 Mediante el uso de
proteína es activar la proteína NFkB dentro de la célula. NFkB luego migra a la célula
yegua afectada y comparación con datos WGS de 44 caballos de control de 11 razas.
melena y cola. Se ve como alopecia difusa a completa debido a la displasia de los folículos pilosos. Los caballos
con hipotricosis incompleta se presentan con pelos rotos y desprendimiento de pelos en la parte superior lateral
de la cola y en el copete.
dirigido a investigar el componente genético del pelaje rizado con y sin hipotricosis.91 Un análisis GWAS
identificó señales significativas en el cromosoma 11. WGS
En caballos, se ha identificado una mutación sin sentido (c.184C > T, p.Arg62*) en IKBKG
caballos.90
American Bashkir Curly horse y Missouri Fox trotters. Las razas tienen normal
pelos del cuerpo, melena, cola y orejas. Herencia tanto autosómica recesiva como dominante.
folículos pilosos telógenos.
el desarrollo fetal temprano de los tejidos ectodérmicos como la piel, las uñas y el cabello, así como
La hipotricosis implica una cantidad de cabello inferior a la normal. La condición resulta en alopecia que es
aparente al nacer o se desarrolla durante el período neonatal y puede estar asociada con defectos en otras
estructuras ectodérmicas tales como dientes, pezuñas, ojos o
Se observaron caballos rizados discordantes, y la secuenciación de 2 de esos caballos sugiere
Se encontró que el gen era epistático para SP6, donde los caballos que portan la variante KRT25
ya los 5 años de edad el vello corporal estaba casi ausente (los pelos de la melena y la cola estaban presentes,
pero escasos). No había anormalidades de los dientes y pezuñas. Histopatología
modelo de la condición humana.
La proteína IKKgamma es necesaria para que el organismo se desarrolle adecuadamente, controle las células
fenotipo rizado. La variante se confirmó mediante el genotipado de 150 pelos rizados adicionales.
Se han sugerido patrones para explicar la diversidad del fenotipo rizado.88,89 A
WGS, el estudio identificó una variante sin sentido (g.21891160G > A, p.R89H) en el
Se ha notificado hipotricosis progresiva congénita en un percheron azul ruano
núcleo y, a su vez, activa genes que son importantes para, entre otras cosas, el feto
Se predice que la variante dará como resultado un codón de parada prematuro y trunca aproximadamente el 85
% de la proteína.85 Dado que se ha detectado una mutación homóloga (p.Arg62*),
No se observa hipotricosis en todos los caballos de pelo rizado. Por lo tanto, un equipo de investigación
los datos detectaron 2 variantes en la región dentro de KRT25 y SP6 (factor de transcripción
Las razas de caballos de pelo rizado presentan un pelaje excepcional que varía en el rizado de la
así como partes del sistema nervioso central y el sistema inmunológico. La mutación más común que causa IP
implica una pérdida completa de la función de la proteína.
en yeguas con IP.85 Esto se logró mediante la resecuenciación del genoma completo (WGS) de una
períodos de muda, pero, en algunas personas, hay pérdida permanente del cabello de la
glándulas sudoríparas. Es una enfermedad genética que se observa predominantemente en las razas de pelo rizado.
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Lindgren et al.
DIVULGACIÓN
REFERENCIAS
Direcciones futuras
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334
Comprender la base molecular de los rasgos fenotípicos de los mamíferos es un objetivo biológico
fundamental y es de suma importancia para comprender el desarrollo de enfermedades. Las
enfermedades de la piel equina son comunes y, por lo tanto, el interés en la dermatología equina está
aumentando.92 Por ejemplo, el 80 % de los caballos de capa gris desarrollarán melanoma después de
los 15 años de edad, y hasta el 60 % de los caballos son susceptibles a la IBH. A menudo, hay un
componente genético involucrado en el desarrollo de enfermedades de la piel, como se presenta en este artículo.
La selección genómica usando solo marcadores significativamente asociados con la enfermedad o
todos los marcadores podría aumentar la eficiencia de la reproducción para disminuir la prevalencia de
la enfermedad IBH.36 Esto sería de particular valor porque se puede aplicar a una edad temprana del
caballo, antes de que ocurra cualquier apareamiento, así como porque la aparición de IBH en caballos
individuales depende en gran medida de la exposición a Culicoides spp.(estado heterocigoto u homocigoto), independientemente de su genotipo SP6 , exhibieron un fenotipo de
cabello rizado con hipotricosis incompleta o completa, respectivamente.
Para rasgos complejos, la selección genómica es un enfoque más adecuado. La selección genómica,
una forma de selección asistida por marcadores en la que se utilizan marcadores genéticos que cubren
todo el genoma, está aumentando rápidamente en importancia en otras especies.61,72 El concepto
básico de la selección genómica es combinar marcadores moleculares del genoma completo con
marcadores fenotípicos. y datos de pedigrí en un intento de aumentar la precisión de la predicción de los
valores genéticos. La selección genómica puede ser especialmente valiosa para rasgos que son difíciles
de medir a gran escala y para rasgos de baja heredabilidad, como IBH.
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Los autores no tienen nada que revelar.
En particular, para los rasgos monogénicos donde se ha identificado la mutación causante, las pruebas
genéticas pueden servir como una herramienta de diagnóstico complementaria y también, cuando sea
relevante, guiar el tratamiento temprano. Sin embargo, en los animales domésticos, las pruebas genéticas
tienen un valor particular para tomar decisiones de crianza informadas. Por ejemplo, las pruebas
genéticas de un rasgo monogénico permiten la identificación de portadores sanos de alelos de
enfermedades recesivas (p. ej., los subtipos de EDS HERDA o WFFS).
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Las mutaciones de enfermedades pueden residir dentro de la parte codificante de un gen o en una
unidad que regula el gen asociado a la enfermedad. La regulación de la actividad génica puede interrumpir
la producción de proteínas y los procesos celulares y provocar enfermedades. Por lo tanto, es importante
relacionar las variaciones en la expresión de ciertos genes con el desarrollo de cada enfermedad genética
de la piel. Un enfoque continuo es desarrollar y aplicar estrategias basadas en el genoma para la
detección temprana, el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de la piel equina. La reproducción
contra enfermedades genéticas es una estrategia eficiente y rentable para el manejo de los niveles de
gravedad de la enfermedad, con especial interés en rasgos complejos como IBH, CPL o melanoma.
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