Descarga la aplicación para disfrutar aún más
Vista previa del material en texto
Patología fetal. Clasificación y etiología La patología fetal comprende el conocimiento de los estados patológicos que cursan o se originan antes de que tenga lugar el nacimiento a la vida extrauterina, y que obedecen a dos grandes categorías de factores etiológicos: genéticos o endógenos y ambientales o exógenos. En ocasiones ambos actúan de forma aislada, pero frecuentemente lo hacen de manera conjunta, como pueden ser los casos de malformaciones congénitas originadas por herencia multifactorial. Numerosos cuadros permanecen sin estar adscritos a una etiología conocida. Las causas de las malformaciones congénitas pueden establecerse aproximadamente en la mitad de los casos. Nelson y Holmes encontraban una frecuencia del 2,2% de malformaciones en el RN; el 10% de origen genético (anomalías cromosómicas, genes mutantes únicos, casos familiares), el 23% por herencia multifactorial, el 3,2% producidas por agentes teratógenos, el 2,5% debidas a factores uterinos, el 0,4% asociadas a gemelaridad y el restante de etiología desconocida. Un estudio reciente realizado en los Estados Unidos identifica una causa genética subyacente (única o multifactorial) en el 71% de los ingresos infantiles, que llega a alcanzar el 96% en el caso de las enfermedades crónicas. El gasto sanitario de su asistencia representó el 81% del presupuesto asistencial total. En la actualidad se reconoce que aproximadamente el 10% de anomalías estructurales congénitas son el resultado del efecto adverso de factores ambientales que actúan durante el desarrollo prenatal. Epidemiología Un estudio del Registro de Malformaciones en España, sobre una serie de 137.760 nacimientos consecutivos, obtiene una incidencia de malformaciones congénitas del 2,66%, algo superior a la citada antes. Las malformaciones más frecuentes son las cardiovasculares (11,6‰), seguidas de las de miembros y osteoarticulares (6,68‰) y urogenitales (6,2‰). La incidencia general de los defectos estructurales congénitos se estima entre el 0,5 y el 1% de la población; si se utilizan los diagnósticos de alta de un hospital esta frecuencia asciende al 2-4% y si se vigila durante varios años el desarrollo de los niños y se incluyen los defectos menores, la frecuencia total puede alcanzar hasta el 10%. En el Departamento de Pediatría de la Universidad de Zaragoza se encontró una incidencia de malformaciones congénitas del 1,73%. El riesgo de recurrencia de malformaciones congénitas, la posibilidad de su diagnóstico prenatal e, incluso, su tratamiento, han originado en los últimos años notables controversias y dilemas éticos, que comenzaron en 1982 con el caso de un RN afecto de un síndrome de Down con malformaciones digestivas asociadas que falleció sin haber sido intervenido. Por otro lado, constituyen la principal causa de mortalidad infantil, alcanzando tasas del 20-30% de todos los fallecimientos. Un importante número de supervivientes pueden sufrir una inferioridad funcional (daño neurológico o trastornos conductuales, principalmente) o tener un lugar de menor resistencia sobre el que inciden patologías sobreañadidas. Clasificación Puede sistematizarse la patología prenatal de acuerdo con el momento de la gestación en que actúa el agente patógeno. Tradicionalmente se agrupan en cuatro grandes grupos: gametopatías, blastopatías, embriopatías y fetopatías. Gametopatías. La noxa patógena actúa sobre los gametos, por lo que, generalmente, se trata de patología preconcepcional. Este grupo se subdivide en: 1. cromosomopatías: errores cromosómicos numéricos y estructurales; 2. genopatías: enfermedades hereditarias, resultantes de mutaciones puntuales de largo alcance presentes en el oocito o espermatocito, o en ambos a la vez, siendo transmitidas a la descendencia de acuerdo con las leyes de herencia mendeliana. Blastopatías. Engloban cuadros patológicos surgidos en el periodo de blástula o primeros 18-21 días del desarrollo. Desde la fertilización hasta el periodo postimplantación temprano, el nuevo ser posee relativamente pocas células y está dotado de una gran capacidad para reponer las células pluripotenciales. Por ello, el efecto de un agente tóxico sigue el fenómeno del “todo o nada”: es decir, o se produce la lesión de un gran número de células (muerte del producto), o se afectan tan pocas que, generalmente, tiene lugar la reparación sin consecuencias lesionales. Durante la tercera semana de gestación, sin embargo, los efectos tóxicos sobre el producto pueden originar monstruosidades. Embriopatías. Corresponden a la patología del embrión y están caracterizadas clínicamente por desviaciones del desarrollo de los órganos, dando lugar a malformaciones congénitas, únicas o múltiples. Cronológicamente quedan delimitadas al periodo que se inicia durante la cuarta semana del desarrollo y que finaliza en la 12ª semana de la gestación. Fetopatías. Son las enfermedades del periodo fetal, que comienza al final de la 12ª semana y termina con el nacimiento. Algunos clínicos añadieron una última categoría denominada kiemopatías, para abarcar los trastornos prenatales debidos a patología placentaria. El genotipo obedece a la carga genética suministrada al cigoto por los gametos masculino y femenino. El fenotipo es la resultante de este informe genético modificado por diversos agentes ambientales (epigenética). Las gametopatías tienen un origen generalmente endógeno, aunque pueden ser influenciadas por circunstancias ambientales. Las blastopatías constituyen un grupo etiológicamente mal conocido; en algunos casos (mosaicismos cromosómicos) obedecen a factores endógenos, pero verosímilmente los factores causales serán ambientales. Embriopatías y fetopatías son de origen exógeno o ambiental, si bien en distintos casos estos factores permanecen sin aclarar. Estos factores causales pueden actuar aisladamente pero, en otras ocasiones, precisan para manifestarse de condiciones genéticas predisponentes. Esta sistemática clásica tiene utilidad clínica, si bien su delimitación cronológica es objeto de discusión. En muchas ocasiones no resulta fácil establecer una neta diferencia entre embriopatías o fetopatías; asimismo, el agente etiológico puede persistir en su actuación durante ambos periodos (virus de la rubéola). Por esta razón, la OMS utiliza el término de embriofetopatía para designar la totalidad de la patología prenatal, definiéndola como toda alteración congénita, morfológica, biológica o conductual, inducida en cualquier momento de la gestación y detectada en el momento del nacimiento o más tardíamente. También se acepta la más amplia denominación de enfermedades fetales. Características de la etapa prenatal Cada periodo prenatal posee características específicas, que van a condicionar la expresión de los distintos cuadros clínicos. Periodo de blástula Es definido morfológicamente por la formación de las tres hojas blastodérmicas; la nutrición se realiza por difusión y la reacción a la agresión se traduce en forma de desplazamiento de masas o regulación. La expresión clínica, como se dijo, es la muerte del producto o bien la aparición de grandes monstruosidades. El fenómeno más característico que tiene lugar durante la 3a semana es la gastrulación. La persistencia de restos de la línea primitiva en la región sacrocoxígea, puede originar tumores que contienen tejidos derivados de las tres capas germinativas (teratomas sacrocoxígeos). Periodo embrionario En él ocurre la formación de los distintos órganos y tejidos (organogénesis). La nutrición se realiza a partir de la circulación sanguínea. La reacción del producto frente a la agresión tiene lugar en forma de fenómenos de degeneración y regeneración locales, que patológicamente se traducen en forma de malformaciones congénitas de las estructuras que están en un periodo crítico de su desarrollo. Periodo fetal Se caracterizapor el crecimiento y desarrollo de las estructuras previamente formadas. La nutrición continúa siendo sanguínea. El feto reacciona a la agresión en forma de respuestas ordenadas similares a las que tienen lugar durante la vida postnatal. Este periodo se denomina también de histogénesis. Los agentes teratógenos pueden disminuir la población celular al originar muerte celular, retraso de su crecimiento o inhibición de la diferenciación celular. Clínicamente los procesos patológicos se expresan en forma de lesiones tisulares. La reacción del huésped ante la agresión depende del momento del desarrollo en que tenga lugar. De acuerdo con el denominado “periodo crítico” de cada órgano y tejido, su vulnerabilidad será variable. El momento vulnerable crítico para un determinado sistema coincide con la máxima intensidad de síntesis de ADN. Durante las dos primeras semanas del periodo de blástula, ésta no es vulnerable por los agentes patógenos (factores teratógenos) en orden a producir malformaciones. Sin embargo, una vez superado dicho momento cronológico, se inicia una etapa crítica de producción de malformaciones. De acuerdo con el esquema de Moore de los estadios críticos del desarrollo (Fig. 2.6.2), se establece la época predominante de inducción de anomalías morfológicas mayores y menores. El lugar del organismo embrionario donde selectivamente actúa el agente teratógeno queda bien establecido. Durante el desarrollo fetal las anomalías morfológicas son menores y hacen su aparición los defectos funcionales o fisiológicos. El referido esquema evidencia el factor cronoespecificidad, que hace más importante el momento en el que se produce la agresión al producto que la propia naturaleza del factor causal. Derivado del anterior concepto ha podido establecerse un auténtico “calendario de malformaciones”, como ejemplariza la embriopatía rubeólica: hacia el final del primer mes de gestación aparecen principalmente catarata y cardiopatía; durante el segundo mes se mantiene inicialmente el riesgo de producción de cardiopatía y, a lo largo de todo él, el daño cerebral; la sordera es característica de la infección del embrión durante el tercer mes. Figura 2.6.2. Periodos críticos del desarrollo (según esquema modificado de Moore). El tiempo se expresa en semanas (arriba). Etiología general Actúan tanto factores genéticos como ambientales. Factores genéticos Son responsables de tres importantes grupos de enfermedades fetales: enfermedades monogénicas, desórdenes multifactoriales y cromosomopatías. Recientemente se han incorporado otros nuevos, como la herencia mitocondrial, la disomía uniparental, el fenómeno de anticipación genética y las mutaciones celulares somáticas, lo que permite, por ejemplo, explicar la estrecha relación entre malformación y cáncer. Los defectos cromosómicos se asocian a malformaciones congénitas múltiples, tanto más graves cuanto mayor sea el imbalance genético (aneuploidías, triploidías). El accidente de la no disyunción suele ser el responsable de los síndromes de trisomía, que son las anomalías mejor conocidas, lo que se relaciona, en parte, con la edad materna avanzada. No obstante, el uso del concepto “fracción atribuible” formula interrogantes al factor edad materna. Aquel término se refiere a la fracción de casos de una enfermedad determinada en una población que podrían haberse evitado si el factor de riesgo no hubiese estado presente. Según Khoury, sólo un 20% de nacimientos de niños con síndrome de Down es atribuible a los grupos de edad materna superior a los 35 años. De ahí que persista el nacimiento de niños trisómicos cuando el screening sólo se hace en gestantes mayores. La incorporación de las modernas técnicas de cariotipo de alta resolución ha permitido identificar un gran número de anomalías, dentro de las que destacan los denominados síndromes de microdeleción, mientras la patología molecular, con la incorporación de la tecnología ADN recombinante, permite en la actualidad explicar fenómenos tales como los clásicos conceptos de penetrancia y expresividad, o argumentar el porqué aparentemente una misma microdeleción puede originar dos síndromes tan distintos clínicamente como el Prader-Willi y el Angelman. La patología monogénica se origina a partir de la mutación de un gen único. Las anomalías metabólicas congénitas o errores innatos del metabolismo son un grupo muy importante dentro de los millares de genopatías y muy diversos síndromes con malformaciones congénitas pueden englobarse también aquí. Los clásicos conceptos de recesivo y dominante significaban únicamente que un defecto genético se expresaba en homocigotos y heterocigotos, respectivamente. En la actualidad, estas dos categorías se pueden justificar por dos clases de proteínas: enzimáticas y estructurales. Con las primeras el organismo parece utilizar un único gen normal que en los heterocigotos sólo origina escasos efectos en el fenotipo. En el caso de las proteínas estructurales, incluso un único gen anómalo puede producir problemas. La herencia multifactorial constituye un factor etiológico de malformaciones congénitas de gran interés. Factores ambientales Desde que Gregg demostró en 1941 que la infección materna por el virus de la rubéola podía causar malformaciones en el producto de la gestación, se hizo evidente que el embrión está sujeto a gran cantidad y variedad de influencias ambientales, capaces de inducir efectos deletéreos en su desarrollo. La década de 1960 realiza dramáticas aportaciones en este campo con la tragedia de la talidomida, pero el auténtico potencial teratógeno de la mayoría de sustancias sigue siendo mal conocido, debido a los problemas que rodean su estudio en el ser humano: difícil extrapolación de datos obtenidos en animales de experimentación, errores epidemiológicos, variabilidad de la expresión y escaso conocimiento de la acción de los agentes teratógenos. Un agente teratógeno se define como cualquier factor ambiental que puede originar una anomalía permanente en la estructura o función, restricción del crecimiento o muerte del embrión o feto. Las anomalías de la forma dan lugar a malformaciones mayores o menores; las anomalías de la función originan alteraciones fisiopatológicas de los distintos sistemas orgánicos, que incluyen el SNC (rendimiento intelectual). Para la mayor parte de los factores teratogénicos, el umbral de concentración que se requiere para un efecto determinado sobre el desarrollo embriofetal depende de la base genética de la madre o feto. Así, la expresión genética es influenciada y modificada por el factor ambiental en cuestión. Ejemplos bien conocidos son la embriofetopatía diabética, algunos retrasos de crecimiento intrauterino y algunos defectos del tubo neural. El teratógeno actúa produciendo muerte celular, alteración del crecimiento tisular o desviación del proceso de morfogénesis normal. Existen distintos indicadores de teratogenicidad potencial: infertilidad o pérdidas fetales previas, deficiencia de crecimiento de comienzo prenatal, alteraciones de la morfogénesis y alteraciones funcionales de los sistemas orgánicos (SNC, especialmente). La variabilidad de la expresión clínica del teratógeno depende de varias circunstancias, tales como dosis del agente, tiempo de exposición, susceptibilidad del huésped e interacciones con otros agentes ambientales. El concepto de que virtualmente cualquier sustancia es capaz de afectar adversamente al conceptus si se administra en una dosis alta es conocido en teratología como la ley de Karnofsky. La Figura 2.6.2 presenta un esquema inspirado en Moore sobre los periodos críticos del desarrollo (tiempo de exposición). La mayoría de los defectos estructurales se originan si el agente teratógeno actúa durante el periodo crítico del desarrollo. Se ha demostrado que 50 mg de talidomida administrados en el periodocrítico afectan a la mayoría de embriones, mientras que 0,5 mg del fármaco no producen efecto. Este “fármaco monstruo”, en vez de ser borrado de la farmacopea, sigue siendo propuesto para tratar afecciones tan diferentes como las aftas bucales o el dolor causálgico. Los factores teratogénicos se clasifican en los siguientes grupos: 1. infecciosos; 2. factores físicos; 3. drogas y agentes químicos; 4. factores metabólicos y genéticos maternos. Dentro del grupo de agentes físicos, la exposición prenatal a la radiación ionizante expone gravemente al feto a efectos teratógenos, mutágenos y carcinogénicos. La hipertermia y las fuerzas mecánicas (constricción intrauterina) son productoras de malformaciones, disrupciones y deformidades. En el grupo de factores metabólicos y genéticos maternos cabe destacar la diabetes tipo 1 materna y los hijos de madres fenilcetonúricas. La diabetes materna puede ser responsable de la secuencia de sirenomelia y de otras anomalías de las extremidades inferiores, hasta el síndrome de regresión caudal. Distintos grados de constricción intrauterina del feto, que se hacen patentes en la última mitad de la gestación, pueden dar lugar a deformación o secuencias de deformación. La secuencia de oligohidramnios da lugar a compresión fetal y, secundariamente, a retraso del crecimiento, facies Potter, piel redundante y artrogriposis. Esta secuencia se suele relacionar con la deformación por aquinesia fetal, que incluye entidades tales como: síndrome de Pena-Shokeir tipos I y II, secuencia de restricción cutánea y síndrome de pterygium múltiple letal. En el complejo de disrupción embriofetal, la ruptura precoz del amnios origina graves defectos de la pared corporal con extrusión de vísceras y ausencia de miembros, homolateral o contralateral, defectos del tubo neural con escoliosis, deformaciones posturales, deficiencia del crecimiento y cordón umbilical corto (limb body-wall complex LBC). Su frecuencia es de 1:10.000 nacimientos. En su patogenia se postula que la ruptura precoz del amnios (cuatro primeras semanas) inicia una serie de eventos: separación del amnios del corion, pérdida de líquido amniótico, desarrollo de bandas amnióticas y fibras mesoblásticas y compresión mecánica de cráneo, dedos, miembros y fallo en el cierre de la pared tóraco-abdominal. La ruptura tardía de amnios origina el complejo ADAM. También dentro de este grupo se incluyen disrupciones isquémicas y vasculares que originan anomalías del tipo acardia-acefalia o disrupciones de gemelos con distintas expresiones clínicas. La secuencia Potter es un ejemplo de secuencia de oligohidramnios que es secundaria a una agenesia renal, obstrucción uretral o pérdida crónica de líquido amniótico. Patología fetal. Clasificación y etiología Epidemiología Clasificación Características de la etapa prenatal Periodo de blástula Periodo embrionario Periodo fetal Etiología general Factores genéticos Factores ambientales
Compartir