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Leishmaniasis Parasitología Martes 30 de Enero de 2:00-4:00pm Juan José Morales 1.Introducción Primero cabe recalcar que la Leishmaniasis y la enfermedad de Chagas son producidas por organismos correspondientes a una familia grande de microorganismos patógenos capaces de producir otras enfermedades que comparten algún grado de similitud. Hoy haremos mayor énfasis en las enfermedades que estos producen en humanos y en nuestro país, a pesar de que las entidades de color rojo también puedan causar patologías veterinarias(en insectos, por ejemplo) y en algunos tipos de plantas. En este esquema basado en las subunidades ribosomales 18 podemos ver que estos parásitos pertenecen al orden Kinetoplastida, en el cual se encuentran también algunos organismos no parásitos (representados en color azul). La importancia entonces de estos azules es que son primos hermanos de los rojos, con la diferencia de que los primeros son organismos con comportamiento de vida libre. Es decir, tienen ciertas diferencias evolutivas con los rojos en cuanto al requerimiento de hospederos para su desarrollo y en cuanto a ciertas características parasitarias, lo cual los vuelve un blanco de estudio terapéutico. Ejemplo de lo anterior es Bodo Saltans, el cual no coloniza dentro de nosotros a pesar de tener un ancestro común con los Trypanosoma, los cuales sí son patógenos. A modo de conclusión, es esa diferencia evolutiva la que nos va a permitir realizar genética comparada con el fin de realizar fármacos aún más eficientes en el futuro. 2.Ciclo biológico A pesar de ser “sencillo” aún no sabemos cómo tratar su transmisión ni su comportamiento dentro del hospedero. Tenemos entonces dos estadios morfológicos: 2.1 Promastigote(18um): -Apariencia alargada, con un núcleo,un kinetoplasto y un flagelo externo. -Se encuentra generalmente en el hospedero invertebrado perteneciente al género Lutzomyia(insectos, mosquitos, mosquitas) y termina por desarrollarse en su tracto gastrointestinal(TGI). -Se inocula en el hospedero vertebrado cuando la hembra se dispone a tomar sangre para poder producir sus óvulos fértile, momento en el cual la proboscis del insecto es introducida en la piel del humano.. -En nuestra piel en unas horas vamos a tener formas alargadas, las cuales serán fagocitadas por medio de células especializadas en fagocitosis y a través de una vacuola parasitófara. A partir de esto se desarrollará el segundo estadio o amastigote. 2.2 Amastigote(4-6um): -Son simplemente inclusiones citoplasmáticas donde vemos nuevamente un núcleo de un kinetoplasto pero vemos dentro de la célula fagocítica. -Pasan un montón de cosas y luego de varias semanas(8 por lo menos) los amastigotes crecen lo suficiente dentro del hospedero vertebrado como para estar disponibles nuevamente en la piel, con el fin de ser tomados nuevamente por la proboscis del insecto. Este último entonces va a tomar células infectadas, ocurre otro proceso, y finalmente estos amastigotes son liberados dentro del TGI del mosquito para producir unas formas replicativas (estas últimas formas son promastigotes). -Un aspecto importante es que este organismo no termorregula y además tiene un Ph básico( 7,6). Lo anterior implica que este organismo al entrar al torrente sanguíneo de un organismo termorregulador va a sufrir un shock térmico(8- 9 grados de diferencia) y además va a pasar a un endosoma acidificado, el cual en su etapa final de fagolisosoma cuenta con un Ph cercano a 5(shock de Ph). Estos dos shocks son los factores responsables de que esa forma grande y flagelada se convierta en una forma pequeña y aflagelada. 3.Cuadros Clínicos En cuanto al humano, la Leishmaniasis suele ser asintomática en el 70% de los casos siempre y cuando seamos inmunocompetentes. En el otro 30% se desarrolla un cuadro clínico variado, siendo la mayoría cuadros clínicos cutáneos debido a la naturaleza de la mayoría de especies colombianas(tropismo cutáneo). Dentro de esos cutáneos asimismo puede haber ciertas complicaciones como la aparición tardía o simultánea de Leishmaniasis mucocutánea, así como ocasionalmente y dependiendo del estado inmune del paciente también se puede llegar a producir un cuadro nodular difuso, conocido como Leishmaniasis difusa o diseminada.Otra complicación posible corresponde al cuadro de resistencia terapéutica, de la cual les hablaré posteriormente. Por otro lado, si la especie no es dermotrópica sino viscerotrópica, tendremos un cuadro de L.visceral. Las úlceras por su parte se presentan en el lugar en el que la Lutzomyia inoculó el parásito, y la lesión realmente se caracteriza por no responder a ningún tratamiento diferente al específico contra Leishmaniasis. Sin embargo, la lesión sí está siendo complicada por la flora bacteriana asociada al paciente y muy seguramente va a ser complicada dependiendo del sitio de inoculación. Es decir,si son sitios de estasis venosa como los miembros inferiores, estás úlceras podrían llegar a tener peor pronóstico, así como las úlceras de gran tamaño cercanas a la mucosa orofaríngea. La mayoría de las lesiones son ulceradas pero también podemos tener algunas nodulares, maculares, etc. Algunas se encuentran como únicas y otras de manera múltiple debido a que hubo varias inoculaciones( tan de malas que 3 Lutzomyias lo picaron en sitios distintos y en todos inoculó Leishmania). Como dato curioso en la Leishmaniasis mucosa se puede presentar destrucción de los pilares anteriores y en la Leishmaniasis visceral hepatoesplenomegalia. Cuáles son los factores asociados a la respuesta clínica que hace una persona ante la infección con Leishmania? - 1. Especie parasitaria - 2.Condición inmune del huésped 4.Especies y proceso inmune Hay 2 grandes subgéneros del género Leishmania: el Leishmania Leishmania y el Leishmania Viannia. Leishmania Leishmania agrupa a los 5 superiores de la imagen como grandes complejos de especie y Leishmania Viannia a las 2 inferiores. Donovani agrupa a los causantes de Leishmaniasis visceral, siendo el más importante en nuestro país el denominado infantum. Estos suelen ser más resistentes a los cambios de temperatura(37-38 grados), mientras que las Leishmaniasis dermotrópicas no suelen crecer bien por encima de 35-36 grados.Lo anterior implica que de por sí sus sitemas de shock térmico actúan de manera distinta a los de las otras especies. Por su parte Leishmania amazonensis y mexicana son responsables de la Leishmaniasis cutánea. Sin embargo, nuestro dolor de cabeza no son ningunas de las anteriores sino las pertenecientes a Viannia. La panamensis genera muchos casos, seguida de la braziliensis, siendo esta última terrible debido a que es la que genera mayor número de complicaciones como las fallas terapéuticas y la Leishmaniasis mucosa. La Guyanensis por su parte ha venido creciendo últimamente a pesar de no asociarse mucho a Leishmaniasis mucosa, como sí lo hace casi siempre en Guyana. Estas divisiones no son caprichosas, dado que nos dan idea de la localización. Las Leishmania Leishmania se alojan en la región pilórica y suprapilórica, mientras que la Viannia se encuentra en la parte inferior. Ninguna Leishmania Leishmania pasa por debajo del píloro. Lo anterior es una marca de comportamiento biológico mayor. En la proboscis del insecto,él nos chupa sangre y se come unos amastigotes infectados a los cuales debe degradarles ese macrófago(Mos) que los contiene,para así hacerlos salir al medio externo. Entonces al degradar los Mos, salen esos amastigotes al TGI y dependiendo del lugar donde estén ellos se van a adherir a las paredes intestinales del mosquito para desarrollar un ciclo replicativo. Una característica fundamental de estos parásitos intracelulares es que se caracterizan porque tienden a tener un comportamientoquiescente,es decir, puede que alguna vez hayan infectado a alguien inmunocompetente, lo cual no les permitió crecer; pero puede que ese alguien en algún momento se haya inmunosuprimido y esas Leishmania entonces se hayan disparado a crecer. Lo anterior es el mayor dolor para los médicos, dado que nosotros nos enfocamos en no dejarlas crecer, pero a ellas les importa un carajo crecer, ellas están es esperando para que otro insecto las recoja y así al entrar en contacto con el intestino poder pasar de un ciclo celular de G1 a S. Las Leishmania Leishmania entonces crecen en la parte anterior del TGI mientras que las L.Viannia lo hacen en la posterior. Estos bichos empiezan a crecer y empiezan a generar un gel que las envuelve. Ese gel que las envuelve les permite dos cosas: 1.Sufrir un proceso de maduración para ser infectantes(metaciclogénesis) 2.Muy marcado en Viannia: A medida que migran a la proboscis para infectar, cargan con una “masa”muy espesa productora de un taco de gel en la proboscis, de tal suerte que el mosquito no puede tragar, lacerando así por más ese tejido(se llaman flebótomos porque rompen el capilar). En la medida que el flebótomo permanezca más tiempo en contacto con el hospedero vertebrado pues más tiempo para la Leishmania de poder entrar en ese torrente sanguíneo, lo que hace que Viannia tenga una mayor tasa de infección. La metaciclogénesis por su parte les permite a las Leishmanias cambiar su cubierta: Tienen una bicapa lípidica rica en inositol y a través de ese fosfatdil inositol se van uniendo a más glicolípidos ,los cuales les permiten anclar proteínas y quedar como un glicocálix(Esto aplica tanto para Leishmania como para Trypanosoma). Ese inmenso ramaje es producido únicamente durante la metaciclogénesis y permite que la Leishmania sea muy resistente al complemento ,permitiéndole así evadir al sistema inmune. Para invadir también es necesario que se la Leishmania se haya detenido en G1 y se haya concentrado en producir azúcares, lo cual quiere decir que las Leishmania que quieran reproducirse no son unas Leishmania que puedan infectar y viceversa. Ese cambio de cubierta además de la presencia de LPG produce también la presencia de una glicoproteína de función metaloproteasa de membrana que se conoce como la GP63. Esta GP63 se encarga de clivar a C3 e inactivar la capacidad lítica del complemento, a pesar de permitir la opsonización, lo cual sí deja a la Leishmania atractiva para las células fagocíticas. Esto nos arroja otra característica de Leishmania: no es invasiva sino que necesita que la fagociten(a diferencia del Treponema), por lo que solo entra en células con capacidad fagocitica: Mos, C.dendríticas y PMNs. La Dra piensa que nuestra respuesta inmunológica depende mucho de cuál célula se active primero. Durante las primeras 12h entrará el amastocigote y será fagocitado. En caso de que lo fagocite un PMN,este aumentará su quimiotaxis y la secreción de factores atrayentes de Mos, lo cual termina en una fagocitosis del Mos hacia un PMN, no directamente hacia la Leishmania, la cual se encuentrará entonces en un endosoma. El Ag ingresa en la célula fagocítica y se fragmenta, siendo luego presentado por medio de MHCII a una célula TH1 de tipo CD4+. La variación de cuadros clínicos depende también de los polimorfismos presentes en este MHC, lo cual cambia la sensibilidad del linfocito. Todo esto ocurre en el sitio de la inoculación en el cual luego se desarrollará la úlcera. Esa sensibilización luego hará que esos linfocitos viajen al nódulo linfático más cercano, le cuenten el chisme a otro linfocito y se monte una respuesta celular eficiente contra el patógeno. Como Leishmania entra por PMNs, puede que en estos casos no se de un tipo de respuesta adecuada.Igualmente, se puede dar que las Leishmanias entren de forma adecuada pero que debido a polimorfismos en el MHC se de una hipersensibilidad o una hiposensibilidad o anergia (Una TH1 tardía y una TH2 temprana por ejemplo). Otra forma de entrada es que la Leishmania sea detectada por Toll-Like Receptors,los cuales dan una cascada mediada por kinasas que producirán una translocación del NFKB al núcleo y esto dará la transcripción de IL de tipo TH1. Sin embargo,Leishmania cuenta con el factor de elongación 2, el cual se asimila a la fosfatasa endógena y termina por producir una defosforilación temprana de las kinasas implicadas en la translocación de NFKB. A pesar de esto, hay moléculas que influyen mucho más abajo en la cascada, por lo que hay individuos que responden mejor y otros que posiblemente no fosforilan en la parte baja de la cascada no actuando así de manera eficiente contra la Leishmania. En el caso de una respuesta eficiente se van a terminar activando más Mos y por ende una cascada oxidativa efectiva incluyendo al Ox.Nítrico(por ILs de tipo TH1). Si en cambio instalo primero una TH2, el Mos no se va a sensibilizar hacia una respuesta efectora de Ox. Nítrico sino que va a comenzar a producir peróxido, el cual es aprovechado por la Leishmania para hacer gárgaras por medio del sistema antioxidante thrypanothione y lo que sucede es que los Mos empiezan a destruirse ellos mismos y al tejido vecino. En resumen, lo que tenemos es una TH2 temprana y por tanto inoportuna. Si por el contrario tengo un paciente hiperrreactivo, con una TH1 muy temprana y una TH2 muy tardía pues voy a tener un problema equivalente, teniendo así una gran destrucción por TH1 y una falta de regulación. Cuando la Leishmania entra por un PMN nosotros hipersecretamos TGF-B, el cual pertenece a una respuesta TH2, por lo que será una respuesta en la cual el Ag no se presenta de manera adecuada ni oportuna y voy a tener una TH2 temprana y una TH1 tardía, lo cual me da un paciente ulcerado o maculado que no es capaz de resolver la infección del parásito. Si tengo TH1 hiperfastidiosa, la TH2 también es muy reactiva y voy a tener pacientes muy sintomáticos con unas úlceras que no responden el tratamiento. En el escenario de complicación mucosa lo que vemos es que predominantemente instalan una TH1, por lo que vemos que las citoquinas TH1 están elevadas siempre. En estos casos no vemos parásitos(dada la excesiva respuesta TH1) pero sí vemos úlceras en la inoculación y en la mucosa orofaríngea, y cabe resaltar que no se eliminan del todo los parásitos a pesar de no verlos. Esto tiene que ver con que estos parásitos tienden a la latencia(aplica a todos los intracelulares menos al plasmodium). En cuanto al tratamiento debemos tener en cuenta que nos presentará muchas colateralidades debido a que la Leishmania es eucariota y muy parecida a nosotros en ciertos mecanismos,además de que estamos peleando con un organismo al que no le interesa replicarse sino esconderse. La Vacuola parasitófara de Leishmania es muy ácida(4,7-5,2),es un endosoma maduro que ya tiene la ATPasa de protones y aparte ha recibido todos los receptores lisosomales. Reciben además hidrolasas ácidas que se activan en ese Ph ácido y empiezan a degradar lo que está ahí, pero a Leishmania eso no le preocupa porque las hidrolasas no la molestan. Se piensa que esto es porque secreta enzimas que inactivan a las hidrolasas y por otro lado por la cubierta glicolípida que creó durante la metaciclogénesis. Ella entonces se queda ahí tranquila esperando otro mosquito. Nosotros no sabemos si creamos una cura estéril, la Dra cree que sí porque en militares con panamensis han observado hasta 3 y 4 reinfecciones.Lo normal es que nuestro sistema inmune con un equilibrio adecuado de TH1-TH2 lo que haga es controlar la división. Por el contrario si la TH2 es muy temprana puede que los Mos se llenen de Leishmania y resulten en poblaciones incontrolables, lo que luego lleve a una TH1 exacerbada y se de un escenario patológico. En casos de L.mucocutaneapuede que tengamos clones de células B productoras de Ac, los cuales no son protectores.Sin embargo, en L.cutánea nunca llegamos hasta ese punto. Entonces la serología por Ac en Leishmaniasis cutánea no sirve para Dx(EXAMEN), nosotros nunca llegamos a tener esa respuesta de células B a menos que la Leishmaniasis sea de tipo mucosa. *Pregunta: En la balanza mucho TH1 da una metástasis? R// No sabemos si es porque la respuesta es hipertrófica o si es que hay algo en la Leishmania que la hipertrofie. Se ha descrito entonces la presencia de un Leishmania Virus y lo que sabemos es que en esos pacientes con lesiones mucosas la Leishmania en general tiene el virus(RNA de cadena doble), el cual hipertrofia la respuesta TH1. Las evidencias indirectas nos dicen que las infecciones de Leishmania + Virus me producen una exacerbación de TH1 y que esto es la causa de la Leishmaniasis mucosa, a pesar de que esa respuesta TH1 exacerbada me va a dar una deficiencia en la respuesta al tratamiento. Las manifestaciones clínicas las hay entonces hasta con una TH1 exacerbada. Es más, si hubo una TH2 deficiente podemos ver que en 5 años el paciente consulta al otorrino por Leishmaniasis mucosa, a pesar de que no le vemos ninguna cicatriz(dado que la TH1 en sí no fue exacerbada, falló fue el control). La forma en resumen de no tener la sintomatología es tener una TH1 adecuada primeramente y luego una TH2 también modulada. 5.Nota aparte sobre el ciclo. El parásito crece intracelularmente, ya sea en la dermis si es cutáneo o ya sea en vísceras como la M.ósea,el bazo o el hígado si son especies de L.visceral. 6.Definición Es una antropo-zoonosis que puede afectar la piel, las mucosas o las vísceras y es el resultado del parasitismo sobre células fagocíticas por parte de un protozoario flagelado del género Leishmania(Examen). Ella dice que antropozoonosis dado que en Colombia nosotros actuamos como reservorio. Los brasileros por su parte niegan lo anterior debido a que en un reservorio como una chucha por ejemplo, se encuentran 1x10^3 Leishmanias por ml de sangre, mientras que en un humano podemos sacar los 5L y no encontramos casi. Sabemos que estos reservorios como la chucha actúan precisamente como reservorios debido a que le permiten a la Leishmania crecer sin sufrir patologías o sin que nos enteremos que estén enfermos,pero en el humano no es tan clara esta reserva. Como soporte de su aseveración la Dra afirma que ha visto comunidades conformadas por personas vírgenes inmunológicamente (ausencia de reservorios) a las que llegan personas que ya han sido curadas o asintomáticas, pero que aún asi terminan por contaminar a lo largo de 1 o 2 años a los nativos. Esto es curioso dado que a estos “inmigrantes” se les hace un Montenegro y sale positivo,por lo que para la Dra se define como una antropozoonosis. En Colombia las especies de mayor importancia en orden de mayor a menor son: panamensis, braziliensis, guyanensis, infantum, amazonensis y mexicana. L.Mexicana,braziliensis,guyanensis y panamensis son productoras de cuadros cutáneos, amazonensis da cuadros cutáneos y también cuadros de difusa, y la L.infantum me da un cuadro visceral. 7.Lesiones Las lesiones son de características variables, en general ulceradas,únicas,caracterizadas por borde acordonado,centro aperlado, fondo hendido, borde indurado más prominente que el fondo y un eritma no pruriginoso y no doloroso en la periferia.Lo anterior solo se ve bien cuando ya se le ha tratado la sobreinfección bacteriana al paciente, ya que la mayoría de estos son agricultores o campesiones donde el autocuidado es mínimo y en general esas ulceras están sobreinfectadas. Las lesiones suelen ser frecuentes en la frente, las de distribución en placa frecuentemente no responden bien al tratamiento y la imagen de la oreja es la úlcera “del chiclero del amazonas”, la cual tarda mucho en ulcerarse y por el momento solo se acordona. Si veo una úlcera y varios granitos alrededor puede que sean úlceras satélites, producidas por migración linfática debido al escape de alguna Leishmania. Esto nos evidencia que el responsable de la úlcera es el sistema inmune, no la Leishmania. La historia natural de la enfermedad sería primero un nódulo no pruriginoso y no doloroso, pero por este la gente nunca consulta. En caso de que lo hagan, igualmente el darle tratamiento no mejora el pronóstico, por lo que estas consultas tempranas solo nos sirven para advertirle al paciente que esto se va a ulcerar y que el acupunturista y homeópata no le van a servir. En estas lesiones tempranas lo mejor es esperar que se instale la úlcera en sí(8 semanas de evolución) para poder darle inicio al tratamiento. Posteriormente se ulcera del centro hacia la periferia, evolucionando hacia la ulcera clásica de fondo aperlado, borde acordonado indurado y eritema peri lesionar. Es cierto que algunos pacientes se mejoran solos por “autocuración”, ya que especialmente en algunos casos de panamensis puede que esta se vuelva autolimitada y que el homeópata “sirva”. En las cicatrices, la Leishmania tiende a permanecer, por lo que si hacemos un aspirado y una PCR vamos a detectar su ADN. Lo anterior implica que así el paciente haya hecho la auto curación toca darle tratamiento,ya que ahí hay un reservorio para que la mosca venga, pique y se lleve la Leishmania, además de que sería peligroso en caso de estar cercano a las mucosas. 8.Diagnóstico Es preciso recordar que en un paciente con Leishmaniasis no nos debemos limitar a mirar sólo la úlcera que él nos muestra, sino que debemos examinarlo en busca de otras lesiones y hacer siempre un examen de mucosa orofaríngea acompañado de una rinoscopia. El algoritmo Dx para el tratamiento está en la guía. La técnica básicamente es que tenemos la lesión, limpiamos, ponemos antibióticos y luego de 48h de antibiótico citamos al paciente para hacer el diagnóstico. Para el Dx iniciamos con el examen directo(sensibilidad aproximada del 85%) y que consiste en lo siguiente: 8.1 Hacer una incisión con un bisturí en la región donde el borde se une con el fondo. Se realiza ahí porque el borde liso ya está limpio y la infección se encuentra en el borde.No lo hago en el borde porque le aumento el tamaño de la úlcera al paciente. 8.2 Luego de hacer la incisión entre el fondo aperlado y el borde acordonado cogemos con un cepillito interdental estéril y hacemos el raspado. 8.3 Extendemos en una lámina portaobjetos y la mandamos con metanol a bacteriología. En el caso de la mucosa es más complicado, además de ser un cuadro de evolución crónica donde el paciente manifiesta mal aliento, mal sabor en la boca, todo le huele mal, rinorrea, escurrimiento posterior, esputo sanguinolento;y lo que hace el médico general siempre es Dx rinitis crónica. Ustedes tienen que hacer la rinoscopia,mucho ojo con eso. El tabique nasal suele estar destruido y ser un cuadro aproximado de 10 años de evolución . La respuesta terapéutica es pobre y el manejo requiere tratamiento especializado llevado a cabo por un otorrino. Dado que el otorrino casi siempre toma biopsias para el descarte de otras enfermedades y que es difícil el examen Dx directo, se termina por hacer una PCR de la biopsia para ser más precisos. Estos pacientes tienden a tener más interferón gamma y por tanto una TH1 exacerbada. El algoritmo Dx también está en la guía. Un porcentaje muy bajo de pacientes son anérgicos en la respuesta a Leishmania, por lo que son principalmente pacientes con respuesta TH2. Lo que vemos son unos nódulos que se diseminan y cada uno es un nido de Leishmania donde no hay respuesta inmunológica,por lo que la Leishmania crece exacerbadamente y si tomamos una muestra de cualquiera de estos nódulos vamos a ver muchos parásitos.Toca estar prevenidos también con los pacientesque no se ulceran, ya que pueden ser inmunosuprimidos. Dato suelto: La L. Mucosa es más que todo por amazonensis(No sé si se equivocó dado que anteriormente dijo que la braziliensis era la que generalmente daba L.mucosa, toca preguntarle)La visceral por su parte es generalmente por L.infantum en Colombia, es de clima tropical seco y es predominante en pediatría asociada a cuadros de desnutrición. Estos pacienticos no suelen consultar por la hepatoesplenomegalia sino por cuadros de neumonía, Sx febriles o por cuadros de diarreas a intervalos, dado que son pacientes muy inmunocomprometidos. En general ya tenían algún tipo de inmunodeficiencia para que la L.infantum lograra desarrollarse en ellos. La epidemia del SIDA/HIV nos ha mostrado por otra parte que había pacientes sanos que cuando adquirían el HIV fue que comenzaron a desarrollar Leishmania visceral, lo que quiere decir que habían sido infectados en la infancia pero solo hasta ahora desarrollaron el cuadro. La L.visceral por su parte adora el Sistema Reticuloendotelial o macrófago endocítico, haciendo referencia al linaje blanco de la médula ósea y del bazo. Termina por producir entonces un desequilibrio muy grande entre córtex y región medular, por lo que la población de blancos se cae seguido de las otras poblaciones,llevando un cuadro hemático pancitopénico. Afortunadamente esto no es común y hay gente entrenada en los sitios específicos de desarrollo de estos cuadros. A diferencia de los vectores de L.cutánea,a los cuales el gusta el clima húmedo tropical,el vector de Leishmania infantum es un vector de climas secos, el cual es escaso en Colombia. Aquí la primera indicación de examen paraclínico sí es la serología, en la cual vamos a detectar Ac antiLeishmania. La Dra dice que sólo con la serología positiva,la fuerte sospecha clínica y el antecedente epidemiológico se puede dar tratamiento, a pesar de que el ministerio dice que hay que hacer punción esplénica o aspirado medular, para lo que se requiere mínimo un segundo nivel. 9.Examen de Montenegro Es la medición de la respuesta celular tardía, refiriéndose a la respuesta llevada a cabo ante un Ag que mi S.inmune vio y contra el cual montó una población de linfocitos T. Así como en tuberculosis se hace la prueba de tuberculina aquí se llama de Leishmanina o de Montenegro. Esta consiste en: 9.1 Hacer un inoculo subcutáneo de parásitos inactivos(muertos) para mirar si hay células que los reconozcan. 9.2 A las 48h miro si el diámetro,el eritema y la induración alrededor del punto del inoculo tiene un diámetro hasta de 50mm(revisar guía porque no recuerda). 9.3 Si es mayor entonces quiere decir que el paciente tiene respuesta celular, PERO NO ES UNA PRUEBA DIAGNÓSTICA.Lo que me indica es si alguna vez en la vida el individuo ha visto la Leishmaniasis,pero puede que ahora tenga es un carcinoma basocelular. Es una prueba epidemiológica, mas no sirve para diagnóstico (EXAMEN),a pesar de que en la Leishmaniasis visceral sirva para observar la respuesta al tratamiento. En el caso de un bebe este está inmunosuprimido y así vea la Leishmania está tan enérgico que no va a responder al Montenegro a pesar de que la serología me indique que es positivo para Leishmania infantum. Le pongo entonces un tratamiento específico y observo luego de 20 días de haber terminado el tratamiento si el bebe que antes no respondía a Montenegro ahora sí lo hace. En caso de que sí lo haga esto me indica que el tratamiento funcionó y que ahora mi paciente es capaz de hacer una respuesta. Algoritmo de Dx en la guía. 10.Tratamiento La droga contra la Leishmaniasis antes solo lo tenía el ministerio, el ejército y la guerrilla, por lo que tocaba dar tratamiento el tratamiento contra lámina y con historia clínica. Lo anterior por razones por fortuna hace que no hayamos desarrollado niveles de resistencia. Es un tratamiento muy tóxico y debe ser administrado con supervisión. Incluso si cambian el esquema la Dra advierte que debemos pensar las implicaciones del tratamiento. Para dar un tratamiento por vía oral uno debe pensar en la biodisponibilidad a través de esta vía,ya que la localización del target(Leishmania) está lejos de esta, está es en la piel. Esto para que piensen en todo el tránsito del fármaco y la cantidad que se pierde por cada compartimiento. En el caso de Leishmaniasis hay un problema: está en piel pero no se puede dar un tratamiento tópico porque es una enfermedad sistémica, además de que es intracelular, muy seguramente secuestrada en el sistema linfático. La biodisponibilidad entonces dependerá también de la composición de la linfa, la cual debe ser tenida en cuenta para calcular la dosis terapéutica. Además debemos pensar que tenemos que trabajar con un fármaco que lo elimine y no que le bloquee la división, es decir,que interfiera con el metabolismo que le permite sobrevivir. Solo un porcentaje muy bajo de la Leishmania está estática, otro más bajo está dividiéndose, otro aún más bajo está muriendo y otro muchísimo más mínimo está escapando y yendo a otros lugares a colonizar. Esto se los digo para que sepan que lo predominante es la estasis, por lo que la droga de primera elección y la única que ha servido muy bien son los derivados de antimoniales pentavalentes, que se encargan de destruir los mecanismos propios de la Leishmania. Los derivados de antimoniales pentavalentes fueron descubiertos por Don Gaspar Viana en 1911. El antimonio es un metal pesado que lo que va a hacer es bloquear las cadenas respiratorias.Nosotros usamos una dosis de 20mg/Kg/día durante 20 días para cutánea y mucocutánea y de 28 días para visceral. La dosis es muy elevada por todo lo que les he dicho, además de ser administrada intramuscularmente. El mecanismo de acción sobre la Leishmania es la imagen básicamente. Entonces lo blanco es el macrófago y lo azul es la vacuola parasitófara con el amastigote. El antimonio se suministra como un profármaco pentavalente,y para que sea activo debe ser transformado a una forma trivalente(es decir, una reducción). Nosotros sabemos que la Leishmania es capaz de bombear el pentavalente y creemos casi con certeza que es capaz de bombear el trivalente, por lo que una vez entra el antimonio pentavalente sigue siendo activado por las mismas enzimas de la Leishmania,lo que me va a producir básicamente el bloqueo del sistema en la síntesis de trypanothione. Como mencioné antes, la Leishmania hace gárgaras con el peróxido debido a que tiene un sistema antioxidante mediado por este potentísimo agente reductor, el cual es la unión de una espermidina y un glutatión. Pareciera entonces que el antimonio interfiere con la enzima involucrada en la síntesis del trypanothione, pero de lo que tenemos más certeza es que este antimonio acaba con la reposición del sistema. Por qué? El trypanothione es un agente reductor, es decir, que dona electrones a las cosas oxidantes fastidiosas que le está dando el Mos: El Mos le bombea peróxido, la Leishmania un hidrogeno y producen agua, fácil. Pero en la medida que hace eso queda trypanothione oxidado, el cual no le sirve al párasito a menos que este vuelva a reducirlo, para lo cual existe la trypanothione reductasa. Esta última es la enzima bloqueada por el antimonio,bloqueando así el sistema protector del parásito y dejándolo a merced del sistema inmune del huésped. Sin embargo tenemos el caso en el que nuestro sistema inmune no es eficiente y podemos estar metiendo al paciente en una alberca con glucantime,ya que no va a pasar nada. Lo anterior debido a que nosotros estamos bloqueando el sistema de protección del parásito, mas no matándolo, al parasito lo mata el paciente, y si este no es capaz pues estamos perdiendo el año. Por esto es que tenemos una falla terapéutica con glucantime del 25%(medido en brazilienzis).Hay dos cosas a tener en cuenta: es una droga que se administra ya sea en cualquiera de sus dos formas: en pentostam o en antimonato de meglumina, los dos intramusculares. Es un metal pesado, lo cual intoxica al trypanothhione pero también a las mitocondrias de mi paciente. Lo primero que cuenta el paciente es un excesivo dolor de cabeza, muchas astralgias,mialgias, que está amarillo, no quiere comer, diarrea y tras de eso le doy 15ml diarios por la cola en una inyección, por lo que es difícil seducirlo por 20 días. La mayor causa entonces de falla terapéutica en Leishmaniasis es la falta de adherencia terapéutica al tratamiento,ya que después de ponerle el tratamiento por 7 días la úlcera cierra y el paciente no vuelve,con la sorpresa de que a los 6 meses reaparece con una úlcera reabierta, con ulceras satélites y toca ponerle 20 días otra vez. No debo insistir si el caso es que le administré el tratamiento por 20 días y el paciente no respondió,ya que estaría creando resistencia. En ese caso pienso en una droga de 2nda elección. Los criterios clínicos son que la primera vez que reclutamos al paciente hayamos hecho el cálculo del área de la úlcera y cuando hayamos terminado el tratamiento la úlcera debe haber disminuido al 50%, con cicatrización completa a las 6 semanas de haber terminado el tratamiento;esa es la respuesta adecuada. Si eso no pasa puede que la falla terapéutica sea porque el paciente no hizo juicioo los 20 días o en caso de que lo haya hecho toca otra alternativa. A un paciente mayor de 45 años para darle glucantime siempre toca hacerle un EKG(pregunta de parcial) y a menos que el paciente esté totalmente sano no se debe poner la droga debido a su alta cardiotoxicidad. De segunda elección está el miltefosine, el cual su nombre comercial es Impavido y viene de 50mg. El problema es que es oral y el paciente siempre quiere eso antes que una inyección,a pesar de que solo cura panamensis y es difícil determinar la especie.Por lo tanto para administrarlo debemos tener una contraindicación seria para glucantime, estar seguros que es panamensis o que sea un paciente pediátrico con panamensis,ya que sino estaríamos perdiendo el timpo. Si ninguna de las 3 condiciones anteriores está presente y el paciente no responde a glucantime mejor usen pentamidina(guía), o lo que sí es ideal es la anfotericina B. Esta última es un molécula polianiónica natural que se une al ergosterol de las membranas. Es fascinante porque una diferencia con los hongos y con la Leishmania es que nuestras membranas son ricas en colesterol, mientras que las de ellos en ergosterol, por lo que podemos cambiarles su composición.Algunos creen que el cambio de membrana tiene que ver con la creación de un poro por donde el parásito ahora es permeable a sustancias del hospedero y lo matamos,mientras que otros piensan que al cambiar el ergosterol lo que hace es que altera la membrana y la vuelve rígida(en la imagen dice que aumenta la fluidez), lo cual no es útil tampoco para el parásito. Cualquiera de las 2 es fantástica, el problema es que es muy tóxico y por lo tanto se ha hecho una nueva formulación que es la Anfotericina incluida en liposomas,la cual se administra por vía parenteral y supera mucho esa cascada de obstáculos que les presenté con respecto al parásito intracelular.No presenta tantas dificultades dado que los liposomas tiene gran afinidad por el fagosoma,logrando así tener mayor medicamento dentro del fagolisosoma de la Leishmania que en el resto del individuo. El problema es que la anfotericina es 10 veces más caro que el glucantime. En resumen lo que hacemos es: 1.La primera opción es glucantime a excepción de mayores de 45 años con problemas cardiacos o que el paciente sea pediátrico menor de 12 años. 2. Segunda elección: si es mayor de 45 años lo primero es pentamidina a ver cómo responde. 3. Si no responde y estoy seguro de que no es braziliensis porque por ejemplo viene del Valle del Cauca o del Chocó entonces yo me arriesgo con miltefosine o sino con una anfotericina. El POS cubre hasta miltefosine y la Dra no sabe si también la no liposomal de la anfotericina. El mitelfosine por su parte es un fármaco sintético análogo de fosfolípido, por lo que se intercala en la membrana de la Leishmania y excluye de esta la fosfatidilcolina, lo que termina altera su metabolismo y la composición. Los problema del mitelfosine son varios: 1.Es teratogénico, por lo que no se le puede administrar a mujeres fértiles o embarazadas 2. La braziliensis no es sensible a este 3. Las Leishmanias que son sensibles fácilmente generan resistencia. Sin embargo en el norte de la India al tener una alta tasa de L.visceral y resistencia al glucantime entonces usan mucho este medicamento (miltefosine). 11.Epidemiología La L.cutánea: - Es de distribución mundial en las región tropicales y subtropicales. -Los países de color verdes pueden tener casos importados pero no autóctonos. -Ha bajado a 10000 casos por año en Colombia. La L.Visceral: -No casi en Colombia, solo está concentrada en ciertas zonas. Para Leishmaniasis cutánea toca entender el ciclo de transmisión ya que este no es el mismo según el escenario. En los escenarios selváticos vamos a tener una zoonosis con muchos reservorios y muchos vectores dependiendo de la selva,lo que nos hace pensar que intentar controlar el ciclo selvático sea absurdo; lo que podemos hacer es brindarles medidas de protección a las personas acostumbradas a habitar estos ambientes (repelente,uso de toldillo,etc). En cambio hemos visto que a la Lutxomyia le encanta el café, por lo que en los escenarios semiboscosos tenderán a aumentar. Este escenario semiboscoso es el que llamamos de ciclo doméstico y peridomestico, los cuales son un poco más preocupantes. Las especies más comunes para recordarles son de L.panamensis,guyanensis, braziliensis y en menor proporción de mexicana y amazonensis. Las condiciones serán en general en territorios por debajo de los 2200msnm(bosque tropical húmedo) y las temperaturas ideales para reproducirse son de entre 25-30C(a pesar de que puedan soportar más o menos temperatura). Esto debido a que estas especies son muy frágiles en el estadio promastigote y muy resilientes en el amastigote. Los reservorios entonces pueden ser también selváticos, domésticos y peridomésticos. -Domésticos y peridomésticos:Didelphis o chuchas,perros y las ratas espinosas o algodoneras que van por las despensas, gallineros y cultivos. Selváticos: El principal es el perezoso de 3 dedos en las selvas del Chocó y Amazonas, seguido por los marsupiales,didelphis,raticas espinosas, zorros perrunos,armadillos,puercoespines,marmotas y osos hormiguero. En cuanto a las Lutxomyias incriminadas hay alrededor de 26 especies con distribución nacional,siendo el mayor problema que algunas especies han logrado acomodarse al ambiente domiciliario y peridomiciliario, convirtiéndose en uno de los mayores problemas de salud publica. Entre las más abominables están: - Lutxomyia gomezi:vector de braziliensis y panamensis, gran distribución y adaptada al domicilio. -Longipalpis: es la principal causante de infantum y le gustan los bosques secos. Entre 2002 y 2008 tuvimos un pico muy grande, hasta de 20000 casos nuevos por año, pero a partir de 2012-2013 estos han bajado, encontrándonos ahora alrededor de los 10000 casos por año. La región de la Orinoquia y de la Amazonia son las que aportan mayor numero de casos, debido a ciertas explicaciones socioeconómicas. Vemos que municipios de la Macarena, Meta, Caquetá y Guaviare son los que tienen mayor tasas de incidencia, seguida por el Putumayo. Pero vemos que hay municipios interandinos no selváticos, que pasa ahí? Serán parches de selva que quedan o qué? La L.Panamensis está en casi en todoel país, pero en 2006 la braziliensis estaba contenida. Hoy en día la L.guyanensis está también en zonas interandinas como en el Tolima por ejemplo. Reflexión sobre la pregunta del penúltimo párrado antes de este:Si una persona tiene entre 15 y 65 años seguramente es un trabajador de zona boscosa, pero los menores de 15 o mayores de 65 deben de ser gente de área peridoméstica. Se vio entonces efectivamente que el valle productivo se infecta en esas áreas Amazónicas y de la Orinoquia, pero en algunos de los interandino la gente que se infecta es la de los extremos etarios. Por ejemplo, en Chaparral o Rio blanco(cree ella) que son casos de menores de 15 y mayores de 65 son gente de ciclo doméstico y peri doméstico, así que ojo, esto nos indica que la transmisión en estas áreas está aumentando, algo que no era propio de estos ambientes. Concluye entonces que en esos municipios en donde las enfermedades son de extremos etarios aún podemos intervenir por ser de ciclo doméstico. En la L.Visceral los focos son en el sur del Tolima, Norte del Huila, suroccidente de Cundinamarca, Santander por medio de lutxomyia longipalpis y tenemos otros focos clásicos por Lutxomyia evansi en municipios de Sucre,Córdoba y Bolívar.Sin embargo L.visceral no reporta más de 80 casos al año en Colombia. Hay además otro problema en el mundo pero aún no en Colombia y es que parece que ya la gente no se toma los antiretrovirales en HIV, por lo que está habiendo mucha confección relacionada con el eje L.visceral/HIV/SIDA, lo cual es un dolor de cabeza debido a lo complejo que es tratar a un paciente con alteraciones del recuento de CD4 como base. Por último, el concepto de epidemiología fundamental es que la Leishmaniasis tiene un ciclo de vida distribuido entre distintos hospederos debido a que es transmitido por un vector con distintos escenarios, por lo que cuando uno se mete a hacer control debemos tener claro que estamos frente a un foco de la enfermedad y que debemos atacar todos los factores que este involucre. No será suficiente con Dx y matar chuchas, sino que debo hacer todas las medidas para que el control funcione.
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