PRIMER PARCIAL FARMACOLOGIA GENERAL

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FARMACOLOGIA
PRIMER PARCIAL
INTRODUCCIÓN: GENERALIDADES
Importancia del conocimiento por parte de los estudiantes de medicina.
Médico basa su trabajo en dos pilares muy importantes,
DIAGNOSTICO-TERAPEUTICA.
 
 ÉXITO TERAPEUTICO FRACASO TERAPÉUTICO
El medico debe conocer en detalle, lo que ocurre en el organismo de su paciente cuando administra un fármaco.
PRINCIPIOS BASICOS DE LA FARMACOLOGIA
1. Farmacología es una rama de las ciencias biológicas que estudia la acción de los agentes químicos sobre los seres vivientes.
2. La rama de las ciencias biomédicas que estudia: origen y química de las drogas de utilidad en medicina, acciones farmacológicas, mecanismos de acción a nivel molecular o celular, la forma como las mismas pasan a través del organismo sus efectos adversos y sus aplicaciones terapéuticas.
Nuestro criterio de enseñanza se basa en:
· Correlación de la información estrictamente farmacológica con la medicina en conjunto
· Reinterpretar las acciones y los empleados de los fármacos dentro del marco de los avances en medicina y las ciencias biomédicas básicas.
La farmacología es el estudio del valor terapéutico y/o la toxicidad potencial de los fármacos sobre los sistemas biológicos.
DIVISIONES DE LA FARMACOLOGIA EN SUBCIENCIAS:
· Farmacognosia
· Farmacodinamia: nos permite interpretar como ese fármaco realiza la actividad terapéutica, como realiza ciertas modificaciones a nivel biomolecular, y como resultado o respuesta a esas modificaciones tenemos un efecto terapéutico.
· Terapéutica
· Farmacovigilancia
· Farmacoepidemiologia
· Farmacogenética
· Toxicología
· Farmacocinética: como ese fármaco que ingresa al organismo afectado por el, y las modificaciones que va sufriendo en todo el transcurso del desarrollo a lo largo del mismo.
DIFERENCIA DE TERMINOS QUE SE USAN INDISTINTAMENTE:
· DROGA: Toda sustancia química cuya acción es capaz de modificar, o interferir en el funcionalismo celular y producir un efecto o respuesta biológica de las células o tejidos
· FARMACO: Toda droga que puede ser empleada para lograr efectos benéficos 
· TOXICO: Aquellas que por su naturaleza producen daños en el organismo
· MEDICAMENTO: Uno o más fármacos (PRINCIPIO/S ACTIVOS/S) integrados en una forma farmacéutica presentado para expendio y uso industrial o clínico, y destinado para su utilización en las personas o en los animales, dotado de propiedades que permitan el mejor efecto farmacológico de sus componentes con el fin de prevenir, aliviar o mejorar el estado de salud de las personas enfermas, o para modificar estados fisiológicos.
El fármaco se presenta de formas diferentes (polvos, cristales, liquido, etc.), y no pueden ingresar así al organismo porque no veríamos por qué vía podríamos ingresarlo y segundo no tendríamos el control de que cantidad de esa sustancia estamos administrando para evitar un efecto nocivo. Entonces a esos fármacos se le da una forma tal que permite una fácil administración al organismo y así surgen las formas farmacéuticas, que van a ser ese vehículo que va a permitir incorporar ese fármaco al organismo teniendo en cuenta o considerando concentraciones o dosis estrictamente terapéuticas. Cuando ese fármaco adquiere esa forma farmacéutica hablamos de medicamento. La forma farmacéutica ingresa por las diferentes vías de administración el fármaco al organismo y una vez dentro del organismo la forma farmacéutica libera al fármaco y el fármaco continua su camino hacia el blanco diana, su objetivo, donde va a producir esas modificaciones que permiten un efecto terapéutico.
FORMAS FARMACEUTICAS: se denominan formas farmacéuticas a los productos elaborados a partir de fármacos para poder ser administradas al organismo 
CLASIFICACION:
1. Velocidad de liberación del Principio Activo
a. FF liberación convencional
b. FF liberación modificada
2. Por su estado físico
a. Solidas
b. Semisólidas
c. Liquidas
d. Gaseosa
3. Según la vía de administración
· Oral
· Rectal y vaginal
· Subcutánea y Tópica
· Oftálmica y ótica
· Parental
· Inhalatoria
FORMAS FARMACEUTICAS TIENEN DOS ELEMENTOS FUNDAMENTALES:
· Principio/s Activo/s: responsable del efecto farmacológico y su biodisponibilidad puede verse afectada por varios factores
· Excipientes: sustancias sin actividad farmacológica (inertes) que, incluidas en las formas farmacéuticas, pueden modificar la biodisponibilidad del principio activo. 
Objetivo de las formas farmacológica:
· Vehículo
· Posibilitar su preparación y estabilidad
· Modificar sus propiedades organolépticas
· Detener las propiedades fisicoquímicas del medicamento y su biodisponibilidad
 
CLASIFICACION DE LOS FARMACOS SEGUN SU ORIGEN:
· Naturales: provienen de la naturaleza, principalmente de vegetales, animales, minerales. Y se descubrieron en alguno de estos elementos del reino animal y vegetal
· Semisintéticos: parte de la estructura de un fármaco que ya tiene actividad farmacológica y que se le realizan modificaciones en su estructura química de tal manera que se crea una nueva molécula.
· Sintéticos: sin provenir de la naturaleza, con diferentes componentes o elementos, en un laboratorio de bioquímica se logra producir una molécula con cierta actividad farmacológica.
Otras técnicas que se utilizan para la producción de fármacos semisintéticos: partiendo de estructuras químicas de probada acción farmacológica y que se realizan cambios estructurales moleculares para producir nuevas moléculas con las mismas propiedades farmacológicas mejoradas en algunos aspectos o moléculas con una nueva actividad farmacológica:
1. Disociación o Simplificación molecular: proceso general en el cual complejos, moléculas y/o sales se separan en moléculas más pequeñas, iones o radicales, usualmente de manera reversible.
2. Asociación molecular: síntesis de análogos más complejos
3. Sustitución isostérica: isótero: átomo o grupo de átomos cuya configuración electrónica periférica es idéntica.
4. Introducción de dobles enlaces entre grupos de la misma molécula o dos grupos activos
5. Apertura o cierre de anillos
6. Obtención de compuestos siameses, por unión de dos moléculas
7. Formación de sales (ibuprofeno de lisina)
8. Cambios de posición u orientación de ciertos grupos
9. Introducción de partes alquilantes: -CH3 permite enlaces con otros átomos o grupo de átomos.
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VIAS DE ADMINISTRACION DE FARMACOS
Ruta de entrada o los medios por los cuales los fármacos son introducidos al organismo para producir sus efectos.
Las diferentes vías de administración, influyen sobre diferentes parámetros, generando modificaciones en la rapidez de acción de los fármacos, lo que puede modificar la eficacia del fármaco, pudiendo magnificar los efectos adversos de los fármacos.
Influye en la latencia, intensidad y duración del efecto
· Latencia: es el periodo que va desde momento de la administración del fármaco hasta su aparición en sangre, dependiendo de la vía de administración este tiempo es variable.
· Intensidad: es la cantidad de principio activo que rápidamente alcanza concentraciones plasmáticas altas.
· Duración del efecto: cuanto más lenta es la aparición del principio activo en sangre y alcance concentraciones plasmáticas más tardes, también más lenta será su eliminación y por lo tanto mayor su duración del efecto.
CLASIFICACION DE LAS VIAS DE ADMINISTRACION DE FARMACOS:
· VIA ENTERAL: los procesos de absorción de los fármacos administrados por esta vía están relacionados con el tracto gastrointestinal.
· ORAL
· SUBLINGUAL
· RECTAL 
· VIA PARENTERAL: para la administración de fármacos por esta vía se requiere de una aguja hueca hipodérmica, produciéndose un orificio no natural en el cuerpo. Los procesos de absorción no se realizan a través del tracto gastrointestinal. 
Intramuscular, Intraperitoneal; Subcutánea; Intraarticular; Intravascular; Intrapleural; Intravenosa; Intraósea; Intraarterial; Intratecal;Intracardiaca; Intralinfatica.
EXISTEN OTRAS VIAS DE ADMINISTRACION:
· TOPICA: los medicamentos son aplicados sobre la piel o mucosa para lograr un efecto local. (Cremas, pomadas)
Auditiva; Conjuntiva; Nasal; Recto y Colon; Vaginal; Uretra; Piel; Vejiga
· TRANSDERMICA: Los medicamentos son aplicados sobre la piel para un efecto sistémico. Ello se logra alcanzando el fármaco a el torrente circulatorio. (Parche transdérmico, y el principio activo va difundiendo hasta las capas más íntimas de la piel, hasta la hipodermis, y ahí logra absorberse sistémicamente, de esta manera logramos un efecto generalizado del principio activo utilizando la piel como vía de aplicación)
· VIA INALATORIA: se pueden aplicar los principios activos a través de dos mecanismos, uno son las nebulizaciones y otra la utilización de aerosoles por vía oral. No es considerada vía oral ni nasal porque el principio activo administrado mediante la autorización (nebulizaciones), se encuentra disuelto, en pequeñas gotitas de agua o solución fisiológica, y están destinadas a actuar sobre el epitelio pulmonar, no alcanzan el tracto gastrointestinal. Al estar el principio activo disuelto se produce en baja proporción algo de absorción sistémica a nivel pulmonar, por lo cual, muchos principios activos o con la aplicación de algunos principios activos se observan algunos efectos colaterales derivados de esa absorción sistémica. En cambio, la aplicación a través de aerosoles, tiende a minimizar o eliminar la aparición de efectos colaterales, ya que el principio activo en principio esta no disuelto, está en estado sólido altamente micronizado, con lo cual se deposita sobre el epitelio pulmonar y ahí es donde comienza lentamente a disolverse, por lo tanto ahí si se evita absorción sistémica, pero si llegara a haber o existir algún principio activo que tuviera algún cierto grado de absorción sistémica, estos principios activos deberán tener un alto efecto de primer paso o una alta metabolización pre-sistemica. Esto significa que antes de ir a los blancos dianas, estos principios activos que se logran absorber por vía sistémica van al hígado y se produce un proceso metabólico y como es muy importante el proceso metabólico, lo poco que se puede absorber es metabolizado y destruido a nivel hepático.
VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LOS DIFERENTES VIAS DE ADMINISTRACION. 
· VIAS ENTERALES
	VIA
	VENTAJAS
	DESVENTAJAS
	
VIA ORAL
	Cómoda, sencilla, conveniente, común, económica, inocua, segura, permite la autoadministración.
	Irritación, absorción irregular, pH estomacal, presencia de alimentos, destrucción enzimática, efecto de primer paso, destrucción por bacterias, falta de colaboración del paciente.
	Efecto de primer paso (en general todos los principios activos de la vía enteral, en mayor o menor proporción sufren efecto de primer paso): luego del proceso de absorción en vez de buscar los blancos diana donde van a producir el efecto farmacológico, se dirigen por vía portal al hígado, y en mayor o menor proporción sufren un proceso metabólico de transformación, conocido como efecto de primer paso o metabolismo pre-sistemico.
Con lo cual si es muy alto la cantidad de principio activo que se absorbió será también destruida la misma proporción o transformada en metabolismos por ahí ya no activos.
	
VIA SUBLINGUAL
	Evita efecto de primer paso hepático, absorción rápida, efecto rápido, epitelio delgado, gran irrigación
	Área de absorción pequeña, no todos los medicamentos se pueden administrar por esta vía.
	
VIA TOPICA
	Disminuye reacciones sistémicas, efectos localizados.
	Puede producir irritación, en algunas ocasiones no se puede regular la dosis.
	
RECTAL
	Útil en pacientes que no pueden deglutir, en vómitos intensos, pacientes inconscientes, símil IV
	Irritación, incomodo, absorción irregular e incompleta (heces, bacterias), puede sufrir efecto de primer paso hepático.
	
INHALATORIA, RESPIRATORIA O PULMONAR
	Amplia superficie de absorción, gran irrigación sanguínea, efecto locales y sistémicos, absorción rápida, evita efecto de primer paso hepático.
	Irrigación, difícil manejo de formas farmacéuticas, no se puede regular la cantidad de medicamento que recibe la persona.
· VIAS PARENTERALES
	VIAS
	VENTAJAS
	DESVENTAJAS
	
PARENTERAL
	Efecto rápido, útil en tratamiento de urgencias, absorción rápida, evita efecto de primer paso hepático, útil en pacientes inconscientes.
	 Asepsia, dolorosa, costosa, no permite la auto administración, requiere personal capacitado o entrenado
	
INTRAVENOSA
	No hay absorción ni efecto de primer paso, efecto rápido, se pueden administrar grandes volúmenes, soluciones irritantes, se puede ajustar la dosis.
	Riesgo de reacciones adversas es algo, no se puede revertir el efecto con facilidad, no se pueden administrar sustancias oleosas o insolubles (tienen que ser solubles e hidrofílicas), la administración debe ser lenta
	
SUBCUTANEA
	Efecto prolongado y sostenido
	No permite administrar grandes volúmenes, ni sustancias irritantes, la absorción es lenta.
	
INTRAMUSCULAR
	Tejido muy irrigado, administración de sustancias oleosas, y algunas sustancias irritantes, efecto prolongado y sostenido
	Interfiere con los anticoagulantes
	
INTRAPERITONEAL
	Amplia superficie de absorción, epitelio delgado, gran vascularización, útil en investigaciones, absorción rápida
	Irritación, sufre efecto de primer paso hepático, perforación de órganos, infecciones, adherencias, no se utiliza con frecuencia en seres humanos
VARIACIONES DE CONCENTRACION PLASMATICA SEGUN LA VIA DE ADMINISTRACION
· Intravenosa: como colocamos el principio activo directamente en el torrente circulatorio, no hay fase de absorción, por lo tanto, partimos de la concentración máxima y luego esta va declinando en el tiempo
· Intramuscular: donde si hay absorción y el pico es generalmente bastante rápido, por una absorción rápida, y se logra una alta concentración.
· Oral: el periodo de latencia es similar a la intramuscular pero el pico de concentración plasmática siempre va a ser mucho menor que la vía intramuscular. 
· Rectal: grado de absorción sistémica menor, algunos principios activos se absorben y se logra un efecto sistémico, pero los picos plasmáticos son más bajos que la vía oral, pero a veces un poco más perdurable en el tiempo. 
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FARMACOCINETICA
BIOFARMACIA: CONCEPTOS GENERALES
INTRODUCCION:
· Farmacocinética: “El estudio de la absorción, distribución, metabolismo y excreción de los fármacos” (OMS-1970)
· El estudio de la evolución temporal de las concentraciones y cantidades de fármaco y sus metabolitos en los diferentes fluidos, tejidos y emuntorios del organismo, así como el estudio de la evolución de la respuesta farmacológica y la construcción de modelos adecuados para interpretar los datos obtenidos.
FARMACOCINETICA TIENE DOS AREAS GRANDES DE APLICACIÓN:
· Desarrollo de nuevos medicamentos 
· Optimización de regímenes de dosificación de los tratamientos farmacológicos.
OBJETIVOS SON MUCHOS Y ALGUNOS MUY COMPLEJOS:
· Desarrollar nuevos medicamentos
· Seleccionar la vía de administración
· Diseñar la formulación farmacéutica
· Conocer la capacidad de acceso a órganos y tejidos
· Establecer las vías metabólicas
· Caracterizar los procesos de eliminación
· Diseñar los regímenes de dosificación
· Establecer relaciones con la respuesta
· Mejorar el resultado de los tratamientos farmacológicos
RESUMIENDO: Mejorar las características farmacocinéticas de fármacos, especialmente en cuanto los procesos de 
· Absorción a nivel gastrointestinal
· Distribución en los tejidos
· Velocidad de los procesos de eliminación
Objetivo general: Incrementar el potencial terapéutico del fármaco
Alcances de la farmacocinética: Estudia o explica cual y cuantitativamente como son los procesos de absorción (Principalmente a nivel gastrointestinal que es el más complejo), como el fármaco se va a distribuir hasta alcanzar los tejidos diana y los procesosde eliminación del organismo (metabolismo y excreción). Todo esto es para llegar al objetivo general
En definitiva, el objetivo general de la Farmacocinética puede resumirse así:
1. Traducir los datos o cifras obtenidas clínicamente a parámetros significativos
2. Usar los datos simplificados para realizar predicciones.
Por tanto, para que pueda hablarse de Farmacocinética es precisa la aplicación de modelos y ecuaciones matemáticas a los resultados obtenidos en los estudios de absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco.
RELACION ENTRE DOSIS/CONCENTRACION PLASMATICA/EFECTO
Para que un fármaco pueda producir su efecto terapéutico es necesario que alcance la biofase (zona de interacción de interacción de ese fármaco) con los blancos dianas (receptores celulares, enzimas; las cuales bloquea para producir cambios en un proceso fisiológicos o fisiopatológicos. Pero además debe hacerlo en una concentración determinada, tal que sea capaz de generar esas modificaciones biomoleculares que nos van a permitir tener como respuesta un efecto terapéutico.
“La evolución temporal de las concentraciones…” la cual está determinada por el conjunto de procesos que sufre el fármaco en el organismo, designados mediante el acrónimo LADME:
· L: Liberación del principio/s activo/s desde la forma farmacéutica
· A: Acceso del fármaco inalterado a la circulación sistémica (absorción).
· D: Distribución a distintos lugares del organismo, incluyendo la biofase
· M: Biotransformación de la molécula original a uno o varios metabolitos, que suelen ser menos tóxicos y menos efectivos que aquella (metabolismo)
· E: Excreción del fármaco o los metabolitos del organismo por cualquier vía (renal, biliar, salivar, etc.)
Esta evolución temporal está determinada por un conjunto de procesos que sufre el fármaco dentro del organismo que se lo conoce como LADME. Todo el camino que debe seguir el fármaco hasta alcanzar la biofase, para poder producir esos cambios biomoleculares que redundaran en un efecto farmacológico, está supeditada a estos procesos.
Lo primero a tener en cuenta es que el principio activo debe ingresar al torrente circulatorio, debe absorberse. El proceso de absorción indica la cantidad efectiva de fármaco disponible que realmente ingresa al torrente circulatorio. Pero previamente dependiendo de la constitución de la forma farmacéutica, para que esto suceda, el principio activo debe estar soluble, disuelto, por lo tanto, debe primeramente liberarse de la forma farmacéutica. Si la forma farmacéutica que lo contenía estaba en solución, ahí comenzara a disponerse para absorberse. Pero si el principio activo en la forma farmacéutica estaba insoluble, característico de las formas farmacéuticas solidas como los comprimidos, capsulas, etc. previamente deberá disolverse.
Concentraciones de principio activo que no se disuelven no podrán absorberse.
Si estos pasos no se cumplen no lograremos que la absorción de ese principio activo sea la suficiente para que al alcanzar la biofase pueda generar el efecto farmacológico.
Una vez absorbido el fármaco y se encuentre en el sistema circulatorio, comenzara la etapa de distribución. En esta etapa el fármaco viajara a través del torrente circulatorio hasta alcanzar diferentes tejidos, incluso la biofase (los blancos diana), para poder producir luego su efecto farmacológico. Para alcanzar esa biofase que se encuentra a nivel celular, el fármaco previamente debe abandonar el torrente circulatorio y pasar de la sangre al tejido subyacente, este fenómeno va a estar supeditado fundamentalmente al grado de fijación que tengan los fármacos dentro del torrente circulatorio a las proteínas plasmáticas, solamente que la fracción libre, el porcentaje que no se une a proteínas plasmáticas, será el que podrá salir sin dificultad del torrente circulatorio, el resto unido a proteínas, deberá o podrá liberarse en la medida que la fracción libre va saliendo del torrente circulatorio y alcanzar la biofase.
Finalmente, al alcanzar la biofase podrá generar esos cambios moleculares y tener como devolución de dichos cambios un efecto farmacológico.
Posteriormente inicia la etapa de eliminación, que involucra dos procesos, el de biotransformación o metabolismo y el de excreción. La intensidad de estos procesos no es constante, sino que fluctúa, por eso la permanencia temporal de fármaco en el organismo va a depender de estos procesos.
En la etapa de metabolización, que principalmente se realiza a nivel hepático para los fármacos, y la de excreción que la principal vía que utilizan los fármacos para eliminar remanentes de moléculas original y fundamentalmente metabolitos, es la vía renal, pero hay también otras vías.
· INTENSIDAD de estos procesos NO ES CONSTANTE → fluctúa
· PERMANENCIA TEMPORAL dependerá de la influencia de todos estos procesos
El efecto de un fármaco depende de la concentración alcanzada en el sitio de acción.
Cuando la concentración del mismo en la Biofase está en equilibrio con la Concentración Plasmática (Cq) (la que todavía se encuentra dentro del torrente circulatorio) se establece una relación entre el curso temporal de la misma y sus efectos.
Esto lo podemos visualizar mediante una serie de parámetros.
PARAMETROS FARMACOCINETICOS
Toda sustancia con actividad farmacológica, está definida por su configuración estructural. la estructura química es la que define si ese fármaco tiene o no actividad farmacológica. Y las propiedades fisicoquímicas y biológicas de esa estructura química, en las que se incluye el perfil fármaco cinético nos permites cuantificar esto proceso de absorción, distribución, metabolismo y excreción.
Aquellos fármacos que tienen un mecanismo de acción reversible o sea que interactúan con los blancos diana mediante uniones químicas débiles como son el enlace iónico, las fuerzas de Van der Waals, los puentes de hidrogeno, la unión H-H. La intensidad de esa señal que generan al interactuar con estos blancos diana y la duración de ese efecto farmacológico, están condicionadas por la concentración del fármaco. Por eso si el fármaco no está en una concentración suficiente no podrá producir esta señal, para ello el fármaco debe alcanzar una determinada concentración, que dependerá de cada estructura química para que pueda producir esas modificaciones en los blancos diana y tener como respuesta une efecto farmacológico.
Pero normalmente no existen los recursos técnicos como para medir la concentración de fármaco en la biofase, por eso se recurre a técnicas de determinación de la concentración de fármaco en sangre, como una alternativa, ya que tanto en sangre, plasma y suero, están las concentraciones del fármaco en relación directa con la concentración de la biofase, porque si la concentración del fármaco en cualquier de estos fluidos se modifica, y nosotros la podemos visualizar, eso generara modificaciones en la concentración en la biofase.
Para explicar estos parámetros farmacocinéticos, se grafica la concentración plasmática del fármaco obtenida a diferentes intervalos de tiempo después de su administración.
Entonces se genera una curva concentración plasmática-tiempo que cuando la administración es extra basal genera este tipo de figura, dependiendo de la forma farmacéutica y la vía de administración nos va a generar curvas diferentes. 
Esta es una curva extra basal, típica de una forma farmacéutica oral (comprimido). Si bien todos los procesos cinéticos producidos por un fármaco en el organismo suceden simultáneamente en el tiempo, esto es: comienzan los procesos de absorción, pero rápidamente pequeñas concentraciones que se han absorbido ya han ido a los blancos diana, si están en bajas concentraciones no produce ningún efecto, pero también se están ya metabolizando y excretando del organismo. Pero para poder considerar y comprender estos parámetros farmacocinéticos, en principio, en la parte ascendente de la curva predomina el proceso de absorción, también hay ya en este periodo de tiempo, hasta que alcanza la concentración máxima osea el pico de la curva, hay procesos de metabolización y excreción, pero mayoritariamente las partes ascendentes de las curvas nos indican que el fármaco se está absorbiendo y eso es lógico porque en la medida que transcurre el tiempo la concentración plasmática va ascendiendo, pero llega a un punto máximo (pico) que se denomina concentración máxima, es la máxima concentración de ese fármaco alcanzada en sangre en un determinado tiempo. Tiempo máximo que ha necesitado ese principio activo para absorberse. La curva de concentración plasmática al descender quiere decir que solamente en sangre, se está perdiendo principio activo porque está yendo a los blancos diana y ha de sufrir todos los procesos de eliminación. Por lo tanto, la concentración máxima va indicar, además de ser la máxima concentración en sangre de ese fármaco, que el proceso de absorción a finalizado y de ahí en más la curva descendente pertenece justamente a procesos de eliminación (metabolismo y excreción) por lo tanto el tiempo máximo se transforma en el tiempo que ha tardado ese principio activo en absorberse. En la gráfica tenemos un periodo de latencia, ese periodo de latencia (para todas las formas farmacéuticas es igual) es el tiempo que tarda el principio activo en alcanzar la concentración mínima efectiva, que es la concentración suficiente que alcanza la biofase para producir el efecto farmacológico. Esa línea de concentración mínima efectiva hacia abajo, son su dosis, dosis que no logran producir los cambios biomoleculares para producir el efecto farmacológico. A partir de ahí todas las concentraciones que se encuentran dentro de la ventana, que va desde esa concentración mínima efectiva a la concentración mínima toxica, serian todas concentraciones con actividad farmacológica, mientras el fármaco vaya mostrando las concentraciones dentro de esa ventana terapéutica, el fármaco está produciendo efecto farmacológico. Si por alguna circunstancia la curva ascendente supera la concentración mínima toxica, entonces a partir de ahí comenzaran a aparecer efectos nocivos del fármaco que en algunos casos puede llegar a ser importante y generar a veces daños reversibles o irreversibles. Por eso la actividad terapéutica del fármaco, está determinada por todas aquellas 
concentraciones que se encuentran dentro de esta ventana terapéutica.
También la gráfica nos muestra, la intensidad del efecto farmacológico, es proporcional al número de receptores ocupados, y eso se refleja, en cuanto mayor es la concentración plasmática, mayor es la respuesta farmacológica observada. La intensidad de los reflejos tóxicos también dependerá de esa concentración máxima alcanzada, si superamos esa concentración mínima toxica, comenzaran a aparecer efectos tóxicos.
También muestra la duración del efecto, llamado “tiempo eficaz” y es la diferencia entre el tiempo del inicio de la actividad (cuando termina el periodo de latencia) y el tiempo necesario para que la concentración plasmática, descienda por debajo de la concentración mínima efectiva. Entonces la duración del efecto va a estar marcada por las concentraciones que comienzan a superar la concentración mínima efectiva hasta las concentraciones que comienzan a pasar por debajo de la concentración mínima efectiva. En definitiva, la duración del efecto va a ser el tiempo que tarde en desarrollarse la ventana terapéutica. 
Cuando vemos esta grafía de concentración plasmática-tiempo, podemos observar que se genera una gran superficie, llamada área bajo la curva AVC o AUC, esta superficie que se calcula matemáticamente por el método de los trapezoides, nos indica la cantidad de fármaco que realmente accede en forma inalterada a la circulación sistémica, dicho de otra forma, indica la cantidad total de fármaco que realmente se absorbió, y es un parámetro importante junto con el tiempo que tarda en absorberse, la velocidad de absorción, cuando consideremos los parámetros de biodisponibilidad (son 4). Otro parámetro que podemos observar en este tipo de grafico es la semivida de eliminación, que es el tiempo que tarda la concentración plasmática del fármaco, en reducirse a la mitad (línea celeste), si medimos desde el 0 hasta esa línea celeste nos va a indicar en cuanto tiempo el fármaco o la concentración plasmática de ese fármaco se ha reducido al 50%.
FARMACOCINETICA:  PROCESOS DE LIBERACION Y ABSORCION DE FARMACOS
LIBERACION VS ABSORCION:
· ¿Absorción incluyendo liberación o procesos independientes?
Uno es dependiente del otro, porque si no existe una correcta liberación de ese principio activo de la forma farmacéutica el proceso de absorción se verá alterado. Pero los debemos encarar como dos procesos independientes, ya que cada uno de ellos tienen ciertos factores que pueden modificarlo independientemente.
· Condiciones para lograr el efecto farmacológico
A la biofase debe llegar una concentración de principio activo capaz de producir los cambios biomoleculares necesarios para obtener como respuesta de esos cambios un efecto farmacológico, por eso estos dos procesos van a influir, porque si no hay una buena liberación, no va haber una buena absorción. Y si hay una buena liberación, pero no hay una buena absorción porque hay factores independientes de la liberación que pueden influir sobre la absorción, tampoco tendremos el resultado esperado.
· Que debemos saber:
· Liberación del Principio activo desde la Forma Farmacéutica (FF)
· Factores que influyen en el proceso de liberación
· Factores que influyen en el proceso de disolución (FF sólida)
LA BIOFARMACIA VA A ESTUDIAR DENTRO DE LA FARMACOCINETICA:
· Como influye la formulación de esa forma farmacéutica en la actividad terapéutica, basándose en cómo y que cantidad de principio activo se libera de esa forma farmacéutica para lograr el objetivo que es tener resultado de estas modificaciones en la biofase, una respuesta terapéutica
· Las técnicas de elaboración de la forma farmacéutica, no solamente los componentes que construyen esa forma farmacéutica sino, como se hace.
LA BIOFARMACIA CONSIDERA:
· Efectos de la forma de dosificación sobre la respuesta (relacionado con la liberación de la FF) existen técnicas donde uno puede manejar diferentes niveles de liberación de esa forma farmacéutica en post de un objetivo que es obtener una respuesta farmacológica, o sea que, la dosificación va a estar relacionada a la respuesta farmacológica que nosotros deseamos. 
· Factores que afectan al Principio Activo (PA), en este proceso de liberación, liberación y disolución del principio activo
· Factores que afectan a la FF (relacionado con excipientes: liberación y disolución), estos excipientes si bien son inertes, no influyen sobre la patología, no influyen sobre la actividad del principio activo, pueden si modificar los procesos de liberación y disolución, con lo cual debemos asegurarnos que estos procesos nos liberen una cantidad de P.A tal que pueda producir el efecto farmacológico.
LIBERACION: PROPIEDAD DE LA FF:
· La liberación del principio activo desde la forma farmacéutica es una propiedad de la forma farmacéutica. va a ser la forma farmacéutica como este elaborada, como este construida la que va a permitir liberar una óptica concentración de P.A o no.
· Se define a la liberación como, la capacidad para liberar el principio activo en el organismo (desde la forma farmacéutica), de modo que este pueda ser absorbido en óptimas condiciones y llegar al sitio de acción.
Si el principio activo es sólido, ya que proviene de una forma farmacéutica sólida, como un comprimido, una capsula, etc. La velocidad de disolución, además de la velocidad y la cantidad de liberación puede modificar, la capacidad de poder obtener una respuesta farmacológica adecuada, esto es:
·  Si la velocidad de disolución es lenta o incompleta, todo fragmento o porcentaje de principio activo que no se disuelve completamente, no puede absorberse, por lo tanto, la respuesta farmacológica va a ser escasa o nula
· Además, lo que ingresa al torrente circulatorio realmente, o sea loque se absorbe realmente, es bajo e insuficiente, tampoco va haber un efecto farmacológico adecuado. Y acá también pueden intervenir otros factores que tienen que ver puntualmente con la absorción, porque puede haber una liberación importante de P.A de la F.F, por ej.: un principio activo sólido, hay una velocidad de disolución adecuada, pero puede haber otros factores durante el proceso de absorción que pueden hacer que la concentración sanguínea de ese principio activo sea bajo e insuficiente y por lo tanto tampoco va a haber un efecto farmacológico adecuado.
Grafica de concentración plasmática en nano moles por litro, de un principio activo la digoxina, de su tiempo, donde se han ido tomando muestras en líneas a grupos de personas de 4 formulaciones diferentes. Estas formulaciones son todas la misma forma farmacéutica, comprimidos, pero la técnica y/o excipientes utilizados por los fabricantes dieron resultados diferentes. Estos resultados tienen que ver con:
·  Procesos de liberación tardíos en alguna de ellas, por colocar excipientes aglutinantes y que tardan mucho la liberación del principio activo, o
· Por alteraciones en el proceso de disolución de ese principio activo
Lo cual, en las últimas 2 curvas, prácticamente la absorción, la cantidad que realmente ingreso al torrente circulatorio y es la que va a ir a la biofase, son concentraciones muy bajas, donde seguramente no tendremos con ellas efectos farmacológicos. En cambio, las 2 primeras y principalmente la primera se alcanza rápidamente una alta concentración de principio activo que permite asegurarnos que a la biofase va a llegar una concentración efectiva para producir el efecto farmacológico.
En las formas farmacéuticas donde el principio activo se encuentra sólido, sigue al proceso de liberación de la forma farmacéutica el proceso de disolución., porque ese principio activo debe disolverse para poder ser absorbido. 
DISOLUCION: proceso por el cual una sustancia solida entra a formar parte de un solvente para dar una solución.
Este proceso tiene una cinética, velocidad de disolución que depende de varios factores.
Cinética de disolución: velocidad a la cual un sólido se disuelve en un solvente
Proceso de disolución: en 1904 Nerst y Brunner habían postulado que sobre la superficie de un sólido al ser introducido en un líquido (solvente) se forma una capa saturada de espesor h, donde el soluto difunde hacia el seno de la solución.
Capa saturada: en esta película estática con flujo laminar, el líquido circula en capas separadas y superpuestas unas de otras con una misma velocidad, en cambio cuando esto va progresando y ese soluto se va disolviendo e incorporando en el seno de la solución el flujo es turbulento.
FACTORES QUE MODIFICAN ESTE PROCESO DE DISOLUCION:
	FACTORES DEPENDEN DEL MEDIO
	FACTORES DEPENDEN DEL SOLUTO
	FACTORES DEPENDEN DEL SOLUTO
	· Intensidad de la agitación
· Temperatura
· Composición del medio
· pH
· Viscosidad
· Presencia de absorbentes
· Tensión superficial
· Sales u otros componentes
	· SOLUBILIDAD
· La naturaleza química del fármaco; sal, acido, éster, etc.
· El polimorfismo
· Las impurezas
	· SUPERFICIE LIBRE
· Tamaño de las partículas (más pequeñas, más micronizadas estén, más rápido el proceso de disolución)
· Porosidad
Luego del que principio activo está disponible para su absorción, empieza esta etapa importante, porque depende de la cantidad de principio activo que realmente ingresa al torrente sanguíneo, va a ser la cantidad que va a llegar a la biofase y producir el efecto farmacológico.
ABSORCION: ingreso efectivo del fármaco al organismo e incolora también los mecanismos de transporte que permiten ese ingreso.
VARIOS FACTORES QUE INFLUYEN EN EL PROCESO EFECTIVO:
· Indirectamente la forma farmacéutica porque dependiendo la cantidad liberada y los procesos de disolución van a influir en el proceso de absorción.
· La velocidad de transferencia del fármaco a través de las membranas, directamente con que velocidad se produce ese ingreso al torrente circulatorio, al organismo, cuanto más rápido sea ese proceso mayor va a ser la posibilidad de producir efectos farmacológicos
· Cantidad de fármaco disponible para poder ingresar a través de las membranas
· Dependiendo de las vías de administración que se utilice, este proceso va a ser más rápido o más lento. Cuando se utiliza la vía intravenosa no hay proceso de absorción, porque el principio activo se coloca directamente en el Torrente sanguíneo
TODOS ESTOS FACTORES NOS PERMITEN CONOCER:
· Equivalencia de una formulación farmacéutica y de las versiones genéricas existentes
· Elegir vía de administración
· Elegir la FF optima 
VELOCIDAD DE PASAJE, DE TRANSFERENCIA, POR LA CUAL EL P.A. VA A INGRESAR AL TORRENTE CIRCULATORIO ATRAVESANDO MEMBRANAS; DEPENDE DEL:
1. Tamaño de la partícula, molécula: cuanto más pequeña sea la partícula más rápida va a ser la velocidad de transferencia
2. Liposolubilidad: cuanto más liposoluble sea el P.A, por la constitución estructural de las membranas citoplasmáticas que son de naturaleza lipoproteica, más rápida va a ser la velocidad de absorción
3. Grado de ionización: cuanto menos ionizado se encuentre la molécula, más rápido va a ser el pasaje a través de dichas membranas
· Moléculas pequeñas y no polares van a difundir más rápidamente
· Moléculas polares y sin carga, si son pequeñas atravesaran la membrana más rápidamente que las polares sin carga, pero de mayor tamaño.
· Moléculas ionizadas por pequeñas que sean no atraviesan la membrana.
El proceso de absorción también involucra MECANISMOS DE TRANSPORTE: CLASIFICACION:
· Difusión pasiva
· Transporte mediante proteínas de la membrana
· Proteínas transportadoras en las membranas celulares
· Otros mecanismos
Difusión pasiva → La mayoría de ellos. Sin gasto de energía, a través de un gradiente de concentración. La velocidad a través de las membranas va a depender de:
Ley de Fick: el aumento de la velocidad de pasaje depende de
a) Mayor es la difusión de concentración de las moléculas de un lado a otro de la membrana 
b) Menor sea su tamaño
c) Mayor su liposolubilidad 
COMO INFLUYE LA LIPOSOLUBILIDAD:
La liposolubilidad depende del grado de ionización
· Forma ionizada: no difunde a través de la membrana
· Forma no ionizada: difundirá rápidamente hasta que se equilibre la misma concentración a ambos lados de la membrana
El grado de ionización depende del pKa de cada sustancia, el pKa es el pH al cual un P.A, en este caso un fármaco, se encuentra equilibrado entre su forma ionizada y no ionizada, o sea esto es la concentración de la forma ionizada y no ionizada es del 50%
TRANSPORTE MEDIANTE PROTEINAS DE LA MEMBRANA:
· Velocidad de paso a través de la membrana es más rápida que en la difusión simple o pasiva. 
· Específico para un tipo de soluto (generalmente fármacos de gran tamaño o baja liposolubilidad) 
· Depende de una proteína transportadora = mecanismo saturable, con una cinética de tipo Michaelis-Menten, donde en los primeros momentos sigue una cierta cinética de orden 1 y posteriormente se trasforma en una cinética de orden 0. Por más que yo aumente la concentración del principio activo, la velocidad no se va a modificar a diferencia del transporte pasivo que si yo aumento la concentración del otro lado de la membrana (fuera del organismo) la velocidad de difusión va a aumentar.
· Inhibición de forma competitiva por otros sustratos (compiten por el mismo transportador) y de forma no competitiva por inhibidores
· Regulado por el estado de fosforilación, inducción o inhibición de la proteína transportadora o de su gen.
· Depende de la capacidad de cada tejido de expresar la proteína.
PROTEINAS TRANSPORTADORAS EN LAS MEMBRANAS CELULARES:
Las proteínas de membrana que están asociadas al transporte de sustancias endógenas y exógenas, permiten que los fármacos se trasladen de un medio a otro en la dirección del transportador, por tanto, dependiendo de ello el fármaco puede ingresar a la célula o ser expulsado de ella.
SUPERFAMILIA ABC(ATP- Binding Cassette)
· Transportadores activos primarios
· Catalizan el transporte activo asociado a la hidrolisis de ATP (ATPasa)
SUPERFAMILIA MF (Major Facilitator)
· Transportadores activos secundarios y terciarios
· Median la difusión facilitada o el transporte activo asociado casi siempre con el H+ o Na+
OTROS MECANISMOS DE FILTRACION
· Hendiduras intercelulares
· Tamaño de las hendiduras y de las partículas
· Gradiente de concentración
· Velocidad de filtración
· Presiones hidrostáticas
Exocitosis: vesículas se fusionan con la membrana, expulsando el contenido al exterior
Endocitosis: endocitosis se forma una invaginación, que es pequeña en la pinocitosis y mayor en la fagocitosis
CONCEPTOS DE ABSORCION: INGRESO EFECTIVO DE LOS FARMACOS ADMINISTRADOS AL TORRENTE CIRCULATORIO Y LA VELOCIDAD CON QUE ESTE PROCESO SE PRODUCE
	CARACTERISTICAS FISICOQUIMICAS DEL FARMACO
	CARACTERISTICAS DE LA FORMA FARMACEUTICA
	CARACTERISTIVAS DE LAS FORMAS DE ABSORCION, QUE DEPENDEN DE LA VIA DE ADMINISTRACION DEL FARMACO
	· Peso molecular de la molécula
· El coeficiente de partición liquido/agua, o sea el grado de liposolubilidad del fármaco
· Su carácter acido o alcalino, que junto al pKa condicionan el grado de ionización de la molécula
	· Fármaco debe estar disuelto; la fracción del mismo que no alcanza a disolverse, no se absorberá
· Factor limitante de la velocidad de absorción
· Tamaño de las partículas del fármaco
	Los factores limitantes en este proceso son:
· Superficie y espesor de la membrana
· Grado de irrigación del tejido
· pH y motilidad intestinal (FF orales)
· Espacios intercelulares (FF IM o subcutánea)
BIODISPONIBILIDAD: velocidad y cantidad del fármaco que llega a la circulación sistémica. Lo que realmente va a ingresar al organismo para que pueda alcanzar la biofase y también la biodisponibilidad comparativamente entre diferentes formas farmacéuticas del mismo principio activo, nos permite evaluar con que velocidad se realizó ese proceso y cuál es la diferencia de la cantidad de fármaco ingresada dependiendo la forma farmacéutica.
¿Qué ELEMENTOS PUEDEN MODIFICARLA?
Eliminación pre sistémica o efecto de primer paso → una vez que se ha logrado la absorción del principio activo, este se dirige por vía portal al hígado y ahí dependiendo del principio activo sufre un primer proceso metabólico, se llama pre-sistemica porque es antes de ingresar en forma sistemática a todo el organismo, ya sufre un % de metabolización. Exceptuando la vía intravenosa y la sublingual, porque no van por vena porta y no sufren este efecto de primer paso.
GRAFICO DE CONCENTRACION PLASMATICA/TIEMPO
Podemos comparar una forma farmacéutica solida administrada por vía oral (azul) y una solución intravenosa del mismo P.A (marrón) donde no hay proceso de absorción, donde comenzamos con una concentración plasmática alta. Comparando estas dos formas farmacéuticas es lo que llamamos la biodisponibilidad absoluta: compara el mismo principio activo desde una forma farmacéutica x contra una solución equivalente intravenosa de el mismo principio activo.
Enconches la biodisponibilidad absoluta se va a hacer, el área bajo la curva de la F. F que estamos intentando calcular su biodisponibilidad, sobre el área bajo la curva de la solución intravenosa del mismo principio activo. Porque la solución intravenosa, porque la comparamos contra el 100% de biodisponibilidad, o sea, se supone al colocar el principio activo directamente en el torrente circulatorio, la biodisponibilidad de la forma farmacéutica intravenosa es del 100%
La biodisponibilidad relativa compara la biodisponibilidad de un P.A en una F.F determinada, con el de una formación extravascular de referencia, no intravenosa. Se compara dos F.F iguales de iguales concentraciones.
FACTORES QUE PUEDEN MODIFICAR EL PROCESO DE ABSORCION:
· FACTORES FISIOLOGICOS: Recién nacido, mujeres durante el embarazo, anciano
· Alteraciones de la absorción, tanto por vía oral (debido a variaciones en el pH y en a la motilidad intestinal), como por la vía intramuscular o subcutánea por alteraciones del flujo sanguíneo.
· Vía oral: presencia de alimentos sólidos, o algún componente de los mismos como las grasas.
· FACTORES PATOLOGICOS:
· Vía oral: vómitos, diarrea, y enfermedades digestivas que alteran el vaciado gástrico, la motilidad intestinal o la superficie de absorción
· FACTORES IATROGENICOS:
· FORMA DIRECTA: formación de precipitados que impiden la absorción (fármaco insoluble)
· FORMA INDIRECTA: cambios en el pH, el vaciado gástrico, el tránsito intestinal o el flujo sanguíneo
VELOCIDAD DE ABSORCION: número de moléculas de un fármaco que se absorbe en la unidad de tiempo. Depende de dos factores:
· Constante de absorción (pK): probabilidad que tiene una molécula de absorberse en la unidad de tiempo. Característica propia del fármaco y no varía, lo que modifica la velocidad de absorción es el número de moléculas disponibles.
Ka= O, O3 h-1
· Numero de moléculas disponibles para poder ser absorbido
Semivida de absorción: tiempo que tarda en reducirse a la mitad el número de moléculas que quedan por absorberse y es la inversa de la constante de absorción. Cuanto más rápida sea la absorción de un fármaco, mayor será su constante y menor su vida de absorción.
(+½) = 0,693/ Ka
TIPOS DE CINETICA DE ABSORCION: 
· Absorción de orden 0: número de moléculas que se absorben en la unidad del tiempo permanece constante durante la mayor parte del proceso de absorción. Es característico de formas farmacéuticas:
· Perfusión Intravenosa continua
· Administración de gases anestésicos
· Preparados de absorción prolongada intramuscular, subcutáneos o dérmicos
· Administración oral de liberación lenta
Aquí el número de moléculas no disminuye con el tiempo.
· Absorción de orden 1, primer orden: velocidad de absorción disminuye en la medida que la cantidad de fármaco que queda por absorberse también disminuye. Como consecuencia la cantidad de moléculas que se absorben en la unidad de tiempo disminuye en forma exponencial. Es característica de muchos fármacos en donde la FF están inicialmente disponibles para absorberse
Gráficas que representan en concentración/tiempo, una cinética de orden 1 donde esta va disminuyendo la velocidad de transferencia en la medida que va pasando el tiempo, porque va disminuyendo también la cantidad de moléculas disponibles para absorberse. En cambio, en la cinética de orden 0, a medida que pasa el tiempo la velocidad de transferencia se mantiene, porque no depende de las moléculas que están para absorberse. La absorción se puede modificar, aumentando la cantidad de moléculas disponibles para absorberse, cuando es de orden 1, pero en la de orden 0 por más que aumentemos el número, porque depende de mecanismos de transportes y es un mecanismo saturable, la velocidad va a ser constante. 
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BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA PARACTICO
Hay que comparar la biodisponibilidad de una forma farmacéutica de administración extravascular como es el caso de una forma farmacéutica vía oral, donde existe un proceso de absorción, y nunca la cantidad de fármaco realmente absorbido, que es la que va a llegar a la biofase y producir el efecto farmacológico, se corresponde con la cantidad de fármaco que tenía la forma farmacéutica. Porque durante el proceso de liberación de la FF, disolución y absorción, se va perdiendo PA. Por lo tanto, lo que se absorbe es un porcentaje, y debemos conocer ese porcentaje, para saber si nos permite alcanzar un efecto farmacológico quiere decir que el proceso anterior a la absorción está bien realizado. 
Recordar que, en la biodisponibilidad absoluta, lo que se compara es el área bajo la curva de esta FF extravascular contra una solución intravenosa del mismo principio activo. Contra una intravenosa porque en ella no hay un proceso de absorción, entonces se supone que el área bajo la curva, o sea la cantidad toda de fármaco que realmente ingreso al torrente circulatoriocon una administración intravenosa es del 100%, mientras que la extravascular es un % menor.
Se comparan las áreas bajo la curva porque es realmente lo que se ha absorbido durante el proceso de absorción con respecto a la FF de administración extravascular.
Hay que comparar el área bajo la curva de la FF oral vs el área bajo la curva de la FF intravenosa, considerando a ésta como el 100% y ahí podemos obtener el %.
Para el cálculo de las áreas bajo la curva, se utiliza el método de los trapezoides que permite calcular, pequeños trapezoides con las fórmulas descritas en la práctica, y de esa manera se puede establecer sumando cada una de esas pequeñas áreas la cantidad total de fármaco que realmente se absorbió.
DISTRIBUCION DE FARMACOS
Tercer mecanismo que considera la farmacocinética. Durante este proceso el fármaco es distribuido mediante el sistema circulatorio a distintas zonas del organismo, esto permite poder alcanzar las zonas donde luego el PA saldrá de este torrente circulatorio, para alcanzar las biofase.
¿CUÁNDO COMIENZA EL PROCESO DE DISTRIBUCION?
· Comienza inmediatamente después que el fármaco ingresa al organismo y permite el acceso de este a los distintos órganos en los que debe actuar. Y también en los órganos donde se realizan luego los procesos de eliminación, que está constituido por dos etapas, la biotransformación o metabolismo y la excreción que es la verdadera salida del fármaco y sus metabolitos del organismo.
El proceso de distribución consta de dos fases:
1. Fase inicial de distribución: cuando el principio activo a los pocos minutos de haber sido absorbido comienza a llegar a los órganos altamente irrigados como el corazón, hígado, riñones, encéfalo. Se produce en la curva una inflexión que va a ser el momento donde el fármaco empieza a llegar a ciertas zonas menos irrigadas, como los músculos, vísceras, piel, grasa; en forma mucho más lenta. Acá se produce un equilibrio dinámico entre la concentración plasmática y la concentración tisular, entonces se produce un cierto aplanamiento de la curva y a partir de ahí comienza la fase de eliminación, que está compuesta por la biotransformación o metabolismo y el segundo es la excreción. En esta fase es más lenta aun la llegada de los fármacos a ciertos tejidos porque se establece un equilibrio entre el tejido adiposo y el plasma, esto hace que la concentración plasmática caiga mucho, porque si el fármaco por su grado de liposolubilidad alcanza estos tejidos menos irrigados como el tejido adiposo, también sirven de reservorio. 
2. Segunda fase de distribución: comienza en la inflexión, después de que se produce el equilibrio dinámico y está limitada por el flujo sanguíneo.
¿COMO SE TRANSFORMA EL FARMACO EN EL TORRENTE CIRCULATORIO EN EL PROCESO DE DISTRIBUCION?
· Fracción libre (FL)
· Unido a proteínas plasmáticas (FUPP), principalmente a la albumina. Albumina: proteína que tiene mayor capacidad de fijación sobre fármacos ácidos. 
Normalmente las bases se fijan a la glucoproteína ⲁ acida, que son uniones más débiles. La unión con la proteína se realiza generalmente por enlaces iónicos, tales como fuerzas de Van der Walls
· Unido a células sanguíneas
· Es importante conocer el grado de unión a proteínas plasmáticas, porque es una característica propia de cada fármaco, es muy variable entre fármacos
· La importancia radica en que solamente la fracción libre solamente es la única capaz de atravesar los tejidos (las membranas celulares) para alcanzar la biofase.
La fracción que está unida a proteínas plasmáticas por su alto tamaño no puede salir del torrente circulatorio.
A modo de ejemplo: el Atenolol tiene un porcentaje de UPP del 0% , por lo tanto su fracción libre es del 100% (una vez que se absorbe al torrente circulatorio, se distribuye por el totalmente como FL, por lo tanto puede salir en totalidad para alcanzar la biofase), mientras que el flurbiprofeno posee un grado de UPP del 99,9% por lo que el porcentaje de fracción libre es tan solo del 0,01% (posee un alto grado de unión a proteínas plasmática , entonces solo el 0,01% libre, pero no significa que solamente ese porcentaje va a salir del torrente circulatorio y alcanzar la biofase y nada más, sino que existe una relación dinámica entre la fracción unida a proteínas plasmáticas y la fracción libre, en la medida o en el mismo %, que la fracción libre comienza a salir del torrente circulatorio para pasar al tejido en busca de la biofase en ese mismo % se va liberando la fracción unida a proteínas plasmáticas de las mismas, por lo tanto, este proceso va a ser más lento cuanto mayor sea el grado de unión a proteínas plasmáticas.
Relación entre la FUPP y la FL es dinámica: FL ←--------> FUPP
Recordar: En la medida que la FL va saliendo del torrente circulatorio para alcanzar los tejidos adyacentes en busca de la biofase, en el mismo % la FUPP dentro del torrente circulatorio, se va liberando de las mismas y se va transformando en FL.
Este proceso de distribución tiene una distribución regional: el fármaco pasa a través de los capilares a los tejidos a favor de un gradiente de concentración. Una vez que el fármaco llega a ciertos tejidos comienza a salir del mismo para alcanzar los tejidos adyacentes generalmente a través de estos capilares.
¿DE QUE DEPENDE ESTA DISTRIBUCION EN LOS TEJIDOS?
1. Características propias del fármaco: tamaño (cuanto más pequeña las moléculas más fácil y rápido el pasaje), solubilidad (coeficiente de partición lípido/agua, cuanto más tipo soluble es más fácil o rápido su traspasamiento a través de las membranas plasmáticas) y grado de ionización (cuanto menos ionizada este la molécula más rápido va a ser su traspasamiento a través de la membrana)
2. Grado de unión a proteínas plasmáticas (solamente la FL es capaz por si de salir del torrente circulatorio para alcanzar los tejidos la FUPP deberá liberarse dentro del torrente circulatorio de la proteína para luego transformarse en FL; si su grado de unión a proteína es muy alto, esta liberación es más lenta)
3. Flujo del calibre, esto es la superficie de pasaje (no es el mismo el traspasamiento en pequeños capilares que en grandes vasos)
4. Grado de turgencia o sea la elasticidad normal de la piel ante la presión que se ejerce hacia afuera de los tejidos
5. Liquido intersticial
6. Características del endotelio capilar
LIPOSOLUBILIDAD: es un factor muy importante, cuanto más liposoluble sea el fármaco, más posibilidades de alcanzar los órganos menos irrigados (cerebro, corazón, hígado o riñones), fármacos con bajos nivel de liposolubilidad, mucho más hidrosoluble, generalmente alcanza órganos más irrigados. Este alto grado de liposolubilidad le permite alcanzar a los fármacos órganos como el cerebro, todos los que actúan a nivel del SN tienen alto grado de liposolubilidad. El tejido adiposo, al igual que las válvulas cardiacas, es uno de los órganos menos irrigados que muchas veces sirve de reservorio de ciertos fármacos que por su alto grado de liposubilidad se almacenan en él y hay que tenerlos en cuenta, porque en la medida que se empieza a metabolizar el fármaco que ya está actuando, fue a la biofase y comienzan los procesos de eliminación, estas concentraciones acumuladas en tejido adiposo pueden comenzar a liberarse y volver al torrente circulatorio.
El acceso de los fármacos al interior de las células y a las estructuras intracelulares se realiza por difusión pasiva y depende la liposolubilidad del fármaco o de su grado de ionización y puede variar en estados patológicos (ej. acidosis).
También pueden fijarse a tejidos menos irrigados y actuar estos como un reservorio (tejido adiposo) tetraciclina en los huesos/griseofulvina en la piel.
Distribución de fármacos a áreas especiales: SNC, ojo, circulación fetal. El alto grado de liposolubilidad permite alcanzar las áreas, debido a que existen barreras fisiológicas que limitan su acceso como: barrera hematoencefálica, barrera hematoocular, barrera placentaria.
¿Cómo SE REALIZA ESTE TRANSPORTE?
· Difusión pasiva
· Transporte activo· Transcitosis
FACTORES QUE PUEDEN ALTERAR LA UNION A PROTEINAS PLASMATICAS DE CIERTOS FARMACOS:
a) Uniones especificas con las proteínas (Competición de fármacos): por ej. cuando se administran dos fármacos en forma simultánea que se unen al mismo tipo de proteína plasmática y ambos en altos porcentajes. Se establece una competencia por los sitios activos y uno de ellos podrá lograr la unión efectiva a las proteínas plasmáticas, será el que tenga más afinidad por el sitio activo y el otro que no pudo unirse se encuentra en mayor porcentaje como FL (fracción libre) y va a tener una salida más rápida, y va a llegar en altas concentraciones a la biofase y eso puede generar niveles tóxicos o dañinos sobre el organismo
b) Disminución de la cantidad de proteínas por diversas causas; esto hará aumentar la forma libre del fármaco y sus efectos. En hipoproteinemias, el fármaco no puede unirse con suficiente porcentaje a proteínas plasmática y genera mayor cantidad de fracción libre.
c) Alteración cualitativa de las proteínas. Hace que el fármaco no se pueda unir.
IMPORTANTE: el riesgo de aparición de toxicidad va a ser mayor cuanto mayor sea el porcentaje de unión a proteínas.
VOLUMEN APARETE DE DISTRIBUCION
Supongamos que nuestro organismo fuera un compartimiento único lleno de agua, si administramos un fármaco, el mismo se va a distribuir de forma uniforme por ese compartimiento.
Pero el fármaco en nuestro organismo se distribuye a varios compartimientos y además no está solo disuelto en el agua corporal, sino que están unas fracciones unidas a proteínas plasmáticas, otras fracciones en los tejidos. Por lo tanto, el volumen de distribución no es un volumen real, sino que es un volumen aparente.
Volumen aparente de distribución: volumen de líquido del cuerpo en el cual el fármaco aparentemente se disuelve.
El volumen aparente de distribución de un fármaco, es el volumen en el que tendría que haberse disuelto la dosis administrada de ese fármaco para alcanzar la concentración plasmática observada. Si administramos una dosis determinada de un fármaco y a un cierto tiempo tomamos una muestra de sangre y determinamos la concentración plasmática, esto nos va a indicar que para lograr esa concentración plasmática en ese tiempo determinado, necesito un volumen de distribución tal que nos permita observar en este momento ese valor de concentración plasmática.
¿Cómo OBTENEMOS EL Vd?
Dividiendo la cantidad de fármaco en el organismo (Qt) (dosis administrada) dividido la concentración plasmática a un tiempo dado (Ct)
FACTORES QUE PUEDEN ALTERAR EL VOLUMEN DE DISTRIBUCION:
· Disminución de la unión a proteínas tisulares originaria una disminución del volumen de distribución por aumento de la concentración plasmática
· Disminución en la unión a proteínas plasmáticas tendera a incrementar el volumen de distribución, como consecuencia de un aumento de la fracción libre del fármaco, que es la que es capaz de distribuirse y luego eliminarse.
Ejemplo: a un individuo se le inyecta 1 g. de Azul de Evans por vía intravenosa. Luego de 10 minutos, se le extrae una muestra de sangre y se determina la concentración plasmática del colorante la cual resulta ser de 0,33 g/L.
Suponiendo que este colorante se ha distribuido completamente y que su eliminación es extremadamente lenta.
¿Cuál sería el volumen de distribución del colorante?
El volumen de distribución seria de 3L, el que necesitaríamos para que 0,33 g/l sea uniforme en todo nuestro organismo; seria el volumen corporal que necesitaríamos para distribuir homogéneamente en nuestro organismo 1 g de Azul Evans.
¿CUAL ES LA IMPORTANCIA CLINICA?
· Disminución de la unión a las proteínas tisulares Disminución del Vd por aumento de la concentración plasmática
· Disminución en la unión a las proteínas plasmáticas Incremento del Vd por aumento de la fracción libre de fármaco que es la fracción capaz de distribuirse y eliminarse.
El volumen aparente de distribución se utiliza para calcular la dosis inicial que debe administrarse para alcanzar con rapidez niveles eficaces en situaciones urgentes.
Si conocemos el Vs, podemos conocer la cantidad de fármaco en el cuerpo total (Q) mediante la relación siguiente: 
Q = C x Vd
Q= Volumen en el cuerpo
C= Concentración administrada
Vd= Volumen de distribución 
METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION
Etapa de eliminación del fármaco dentro del organismo.
El fármaco ya se ha absorbido y distribuido dentro de los tejidos, salió del torrente circulatorio y alcanzo los blancos diana. Produjo los cambios a nivel biomolecular, que generan como respuesta un efecto farmacológico y luego comienzan las etapas de eliminación.
La eliminación considera dos procesos, el metabolismo o biotransformación y luego la eliminación.
La mayoría de los fármacos administrados al organismo, se transforman en metabolitos que pueden continuar siendo activos, más activos que la molécula original, o menos activos que la molécula original, o directamente transformarse en metabolitos inactivos.
La velocidad con la que ocurre este proceso de metabolización, la variedad de metabolitos formados y su concentración, van a depender en primera instancia del patrón metabólico genético de cada individuo. Pero también existen otros factores que puede alterar estos parámetros, como factores fisiológicos, patológicos y iatrogénicos.
Lo que hace que se produzcan notables diferencias de unos individuos a otros. Estas diferencias interindividuales es lo que genera que a veces a dosis iguales de un fármaco, se alcancen concentraciones plasmáticas distintas entre los individuos.
¿CUAL ES EL OBJETIVO DEL PROCESO METABOLICO?
Estos procesos metabólicos tienen como finalidad procurar los medios para que ese elemento extraño al organismo como es un fármaco, sea lo más fácilmente eliminado del mismo.
¿QUIENES REALIZAN ESTE PROCESO?
Este proceso se realiza a través de complejos enzimáticos localizados en el retículo endoplasmático y en la fracción citosólica de las células.
Puntualmente en los mamíferos se encuentran en todos los tejidos, pero principalmente en el hígado, que es el principal órgano que interviene en estos procesos metabólicos.
Las reacciones que suceden mediante el proceso de metabolización se realizan en dos fases consecutivas: 
En la primera fase se produce un aumento de la polaridad de la molécula del fármaco. Con lo cual la molécula va perdiendo liposolubilidad, va disminuyendo gradiente de concentración lípido/agua y por lo tanto, va aumentando su hidrofilia. Posteriormente se altera la actividad biológica. Va perdiendo o disminuyendo la capacidad de generar actividad farmacológica, generándose de esta manera metabolitos que sean fácilmente excretados. 
La primera fase: Reacciones de Fase I o de Funcionalización.
Objetivo: aumentar la polaridad de la molécula del fármaco
¿De qué manera se produce?
· Reacciones de oxidación- reducción que alteran o crean nuevos grupos funcionales
· Reacciones de hidrolisis que rompen enlaces esteres o amidas creando nuevos grupos funcionales.
Como consecuencia de esto:
Aumento de la polaridad de la molécula (aumento de hidrofilia) esto va a llevar a:
a. Inactivación del metabolito
b. Conversión de una molécula inactiva a otra activa (el producto original se denomina pro droga o pro fármaco)
c. Conversión de un grupo activo en otro también activo, cuya actividad puede ser de igual, mayor o menor intensidad que la molécula original
d. Conversión de un grupo activo en otro también activo pero cuya actividad resulta toxica.
Segunda fase: Reacciones de fase II o Conjugación
Objetivo: alterar la actividad biológica del metabolito, esto es que les hacen perder la capacidad de poder producir un efecto farmacológico.
¿De qué manera se produce?
· Convierten metabolitos intermedios provenientes de las reacciones de Fase I en productos finales que son fácilmente excretables mediante el acople de un fármaco o un metabolito a un sustrato endógeno (ácido glucurónico, ácido acético, ácido sulfúrico, etc.)
Como consecuencia de esto:
· Formaciónde una molécula de gran tamaño, que inactiva al fármaco, facilitando su excreción por el riñón o vía biliar, aunque en casos especiales el fármaco excretado por vía biliar, en el intestino puede volver a activarse por la presencia de enzimas que rompen el enlace de conjugación y este queda en el intestino libre para poder nuevamente absorberse.
Conclusión una molécula puede ser transformada en varios sitios de su estructura o bien experimentar diversas transformaciones en sucesivos pasos por el hígado. 
Por ello es común que un fármaco genere un número elevado de metabolitos, algunos pueden ser activos terapéuticamente, otros inactivos y otros si bien son activos producen toxicidad (carcinógeno, teratógeno o simplemente toxico)
La variedad y concentración de metabolitos, dependerá de la dotación enzimática de cada individuo. 
Una condición fundamental para que un fármaco o metabolito pueda sufrir reacciones de fase II, es que debe contar en su estructura con un grupo oxhidrilo, porque ahí es donde va a permitir la conjugación con esta sustancia endógena como el ácido glucurónico, este hidróxido u oxidrilo en su estructura puede tener adquirido de forma natural (naturalmente poseía ese grupo funcional), o adquirirlo en algunos de los procesos de modificación de la fase I, mediante un proceso de hidroxilación se puede generar este grupo funcional y esos metabolitos pueden ser capaces de sufrir reacciones de conjugación o fase II.
Enzimas que intervienen en la Fase I o de Funcionalización:
· Sistema oxidativo de la microsoma hepático: Mono oxigenasas u oxidasas de función mixta.
El sistema de metabolización a cargo de la mono oxigenasas, es el más importante por el número de reacciones oxidativas que produce y es al que mayor número de fármacos metaboliza.
¿Dónde se encuentra?
· En la fracción microsomal del hígado (membranas que conforman el retículo endoplasmático liso) para alcanzar este sitio y ponerse en contacto con las enzimas, el fármaco debe tener cierto grado de lipofilia.
 
 ¿Cómo funcionan?
· Catalizan la reacción de metabolización de su sustrato mediante la incorporación de un átomo de oxígeno (Mono oxigenasas) formando grupos de hidroxilo (OH-) . Esto utiliza un solo átomo de oxígeno.
· El restante átomo de oxígeno que forman la molécula de oxígeno (O2) es utilizado por otras enzimas donantes de electrones (por ello se las conoce como oxidasas mixtas) que van a catalizar reacciones que forman H2O.
El flujo de electrones es canalizado por la flavoproteína NADPH-citocromo P450 reductasa a partir del NADPH (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) que se une a un complejo constituido por el fármaco (sustrato) y la enzima que va a catalizar la reacción, que forma parte de una gran familia de enzimas con múltiples variantes, conocidas como Citocromo P450 o CYO (el nombre deriva del inglés CYtochrome P450)
FARMACO + NADPH (forma oxidada) + H + 02 FARMACO OCIDADO + NADP + (forma reducida) + H2O
Flavoproteína NADPH- citocromo P450 reductasa
La fuente de energía y de electrones para que se desarrolle esta reacción la proporciona la NADPH, por eso es importante que exista una estrecha relación, dentro del retículo endoplasmático, entre el grupo de enzimas CYP y la NADPH-CYP- reductasa.
IMPORTANTE: Formación de especies reactivas de oxígeno (ROS, vocablo proveniente del inglés Reactive Oxygen Species (superóxido O2-; peróxido de hidrogeno H2O2) derivadas del proceso de oxidación que generan las enzimas del citocromo P450
CITOCROMO P450
El citocromo contiene en su estructura un grupo hemo, por eso se las conoce a estas enzimas como hemoproteínas, donde el hierro primero está en estado férrico, una vez que produce la oxidación de su sustrato, la enzima se reduce y puede formar con el monóxido de carbono un complejo, este es capaz de absorben la luz a una determinada longitud de onda, ubicada en los 450 nm (nanómetros).
CYP: Esta superfamilia es la más grande de las mono oxidasas, con más de 8700 genes que codifican sus proteínas.
Se pueden dividir en dos grupos:
· Con función de síntesis de: esteroides, vitaminas, antibióticos
· Con funciones metabólicas: son las que metabolizan no solo fármacos, sino otras sustancias. 250.00 productos químicos, fármacos, disolventes orgánicos, pesticidas, HC, tintas, alcoholes, antioxidantes, sustancias carcinógenas. 
El 90% de las reacciones de metabolización de fármacos de FASE I, en nuestro organismo, son catalizadas por este segundo grupo de CYP.
¿COMO ES LA NOMENCLATURA DE ESTAS ENZIMAS?
CYP + Numero que presenta la familia + letra mayúscula que identifica a la subfamilia + número que marca la forma individual
Se conocen 74 familias, 18 en la forma humana, 42 subfamilias y más de 50 genes individuales
La mayoría de las biotransformaciones son llevadas a cabo por las familias CYP1, CYP2 y CYP3.
En estas super familias de encima hay 7 isoenzimas que están involucradas en el metabolismo hepático de la mayoría de los fármacos.
La más abundante es la CYP3A4, representa el tercio del total de las CYP hepáticas.
REGULACION DE LA EXPRESION DE CITOCROMO P450
Existen múltiples mecanismos en la regulación, algunas de estas:
· Expresión constitutiva
· Expresión de acuerdo al sexo o al tejido
· Expresión inducida por otras sustancias químicas (fármacos, hormonas o productos ambientales)
Por ello existe una enorme variación interindividual en el modo o intensidad con que se metabolizan, tanto sustancias endógenas como xenobióticos.
Pero las enzimas del citocromo P450 no son las únicas enzimas que intervienen en los procesos metabólicos de los fármacos, también existen otros grupos de enzimas que producen oxidaciones extramicrosomales. Y generalmente se encuentran en el interior de las células (mitocondrias) por ejemplo:
· Alcohol y aldehído deshidrogenasas. Poco especificas (pero hablando dijo muy específicas): oxidan algunos alcoholes y aldehídos
· Oxidación de purinas. Xantinooxidasa y otras oxidasas que oxidan purinas metiladas
· Monoamino oxidasas (MAO). Flavoproteínas mitocondriales (oxidan a la noradrenalina (NA), 5- hidroxitriptamina o serotonina (5-HT) y otras aminas biógenas
· Des halogenación. Perdida de grupos halógenos.
· Reducciones. Se produce en Facción microsomal hepática, y en otros tejidos y en las bacterias intestinales (nitrorreduccion, azorreduccion sola o asociada a CYP reducción de aldehídos a alcoholes)
· Hidrolisis. Hidrolasas en plasmas y tejidos. Producen la ruptura de enlaces químicos. Las esterasas rompen los grupos esteres, las amidasas grupos amidas, las glucosidasas enlaces glucosídicos y las peptidasas enlaces peptídicos.
· Reacciones de conjugación. No producen modificaciones químicas en la estructura del fármaco. Se acoplan mediante uniones covalentes: molécula de alto PM. Impide la actividad farmacológica del mismo (capacidad de poder interactuar con el receptor celular. Glucoroniltransferasas, N-acetiltransferasas. Metiltranferasas, sulfotransferasas y glutatión transferasas.
ESTIMULACION DEL METABOLISMO DE LOS FARMACOS
De todos los procesos cinéticos que regulan la presencia de un fármaco en el organismo, este proceso de metabolización o biotransformación, es el que está más predispuesto a ser modificado por diversos factores. Factores temporales, genéticos, fisiológicos, ambientales. Pero hay dos procesos importantes que modifican estos parámetros de biotransformación mediante un proceso de estimulación que puede acarrear efectos nocivos para el organismo:
1. Inducción enzimática
Consiste en un aumento de la síntesis de enzimas, presentes en los procesos metabólicos y no en una activación de las enzimas latentes.
· Aumento de la síntesis de enzimas, presentes en los procesos metabólicos
· Respuesta de agentes xenobióticos, incluidos los fármacos, contaminantes ambientales, agentes cancerígenos, etc.
· (Hígado, riñón, pulmones, piel y epitelio intestinal)
· Grupos enzimáticos inductores más estudiados son las CYP, UGT y GST
· Requiere la síntesis de Novo de proteínas
INDUCCION DEL CITOCROMO P450La inducción es selectiva, los agentes xenobióticos inductores producen la inducción de algunas enzimas del citocromo específicas.
Las enzimas responsables del proceso de conjugación, en las reacciones de fase II también pueden ser inducidas por agentes xenobióticos, incluidos los mismos fármacos. Aquellos agentes que solo inducen las enzimas de la fase I se los denomina monofuncionales, mientras los que inducen simultáneamente enzimas de ambas fases de los denomina bifuncionales. La inducción que no va acompañada de un aumento en forma simultánea de mecanismos metabólicos de fase II supone un riesgo para el equilibrio de ambas fases, ya que se acumularían los metabolitos intermedios y reactivos con cierta toxicidad potencial, que las reacciones de fase II deben neutralizar, Ej el paracetamol que genera un metabolito altamente toxico, puntualmente hepatotóxico, que mediante una reacción de conjugación de fase II es rápidamente neutralizado, pero si se ha estimulado, inducido, la síntesis de enzimas metabolizadoras del CYP de este paracetamol va a generar una gran cantidad de metabolitos intermediarios, entre ellos este metabolito hepatotóxico que las reacciones de fase II no van a poder neutralizar rápidamente si no existe esa inducción de la reacciones de fase I, como también un aumento de los mecanismos metabólicos de las reacciones de fase II.
Excepción: etanol, que induce el gen CYP2E1, por mecanismo postranscripcional. Resto directamente en el proceso de transcripción genética.
Consecuencias clínicas de la inducción enzimática:
a. Cuando el metabolito es inactivo, la inducción enzimática produce una disminución en la intensidad y/o la duración del efecto del fármaco, cuando su metabolito es inducido, o sea se acelera el proceso de formación del metabolito inactivo y como consecuencia hay empeoramiento de la enfermedad.
Si se administran conjuntamente 2 fármacos, por ejemplo, A y B el fármaco A es el inductor de enzimas biotransformadoras de B, habrá mayor oferta de la misma y B no tendrá efecto; pero si se suspende la administración de A, aparecerá un aumento de la actividad farmacológica de B con posibles riesgos de toxicidad.
b. Si el metabolito es la forma activa del fármaco (prodrogas) su inducción enzimática provoca un aumento de dicha actividad. Además si el metabolito produce un efecto toxico la inducción enzimática aumenta más esa toxicidad.
c. También un fármaco inductor puede incrementar el metabolismo de sustancias endógenas.
2. Inhibición enzimática: otro proceso que también afecta a enzimas biotrasformadoras. 
Las enzimas son inhibidas por diversos productos, incluidos los fármacos y algunos de sus metabolitos.
Las consecuencias clínicas es un incremento en la semivida del fármaco, cuyo proceso metabólico es inhibido. En otras palabras, al estar inhibidas las enzimas responsables de la metabolización de ese fármaco se produce un aumento de la permanencia del fármaco en sangre produciendo en la mayoría de los casos, mayor actividad farmacológica, inclusive llegando a comenzar a aparecer los efectos tóxicos. 
Existen 3 mecanismos de inhibición enzimática:
· Inhibición reversible: se produce en la mayoría de los fármacos. Que se da en la mayoría de los casos de interacción farmacológica cuando se administran dos fármacos en forma conjunta.
· Inhibición cuasi irreversible
· Inhibición irreversible
¿A quién afecta? enzimas biotransformadoras.
EXCRECION
Segunda parte del proceso de eliminación. 
EXCRECION DE FARMACO: el proceso de excreción incluye la salida literal del fármaco del organismo, y puede realizarse por varias vías:
· Vía urinaria (la más utilizada)
· Vía biliar- entérica
· Sudor
· Saliva
· Leche materna
Los tres procesos que pueden sucederse durante la etapa de excreción renal de los fármacos y sus metabolitos son:
· Filtración glomerular: se produce en la capsula de Bowman, que a través de la sangre llegan los fármacos y sus metabolitos y se filtran hacia los túbulos renales. En esta etapa la característica fundamental es el tamaño del fármaco y sus metabolitos, deben ser de pequeño tamaño para que pueda realizarse este proceso.
· Reabsorción tubular: aquellos metabolitos que tengan cierto grado de liposolubilidad aún pueden reabsorberse desde los túbulos renales al torrente circulatorio. Y esto se va a dar cuando la diferencia de concentración o el gradiente de concentración sea mayor en los túbulos renales que en el torrente circulatorio.
· Secreción tubular: se da cuando directamente desde el torrente circulatorio mediante procesos de transporte activo ingresa directamente el fármaco o los metabolitos a los túbulos renales sin pasar por la filtración glomerular, esto se da en moléculas de alto peso molecular porque no pueden filtrarse a través del glomérulo y este es un mecanismo que les permite ser excretado.
La cantidad total de fármaco excretado considera los dos primeros procesos, va a ser:
Cantidad final de un fármaco = Cantidad que se excreta mediante la filtración glomerular + lo que se excrete mediante la secreción tubular – lo que se reabsorba desde los túbulos renales hacia el torrente circulatorio.
Cantidad final de un fármaco= filtración glomerular + secreción tubular – reabsorción tubular
Cuando el aclaramiento renal del fármaco (cantidad total del fármaco que se ha eliminado del organismo, puntualmente excretado): similar al de la creatinina (unos 120 ml/min) se asume que la excreción se ha producido por filtración glomerular.
Cuando el aclaramiento renal del fármaco:
· Es mayor al de la creatinina: además del proceso por filtración glomerular, se produjo además una excreción por secreción tubular
· Cuando es menor al de la creatinina: es porque el fármaco se excreto por filtración glomerular pero también sufrió un proceso de reabsorción tubular.
EXCRECION BILIAR E INTESTINAL
· Excreción biliar: segunda vía de excreción en importancia. Es una secreción activa. Existen varios mecanismos de transporte que van a ser utilizados para lograr esta vía de excreción, según la naturaleza de los fármacos o metabolitos que son excretados por la misma. Sean sustancias acidas básicas y neutras + metabolitos conjugados que luego pueden ser reabsorbidos a nivel del intestino por acción de las glucuronidasas que romper esa unión con el ácido glucurónico.
· Excreción intestinal: se produce en la luz del intestino por difusión pasiva. Se completa con el sistema de transporte (glucoproteína P, MRP) que facilitan y favorecen la excreción.
CIRCULACION ENTERO HEPATICA
Los fármacos eliminados inalterados a la luz intestinal pueden reabsorberse en forma pasiva en el intestino a favor de un gradiente de concentración. Cuando la concentración, la acumulación en la luz del intestino, sea mayor que la de la circulación sistémica.
También algunos metabolitos pueden contribuir a la reabsorción de fármacos mediante la acción de la flora intestinal. Por ello:
· Farmacocinética: circulación entero hepática se considera parte de la distribución y no de la eliminación.
CINETICA DE ELIMINACION: cuantifica, cuantitativamente, la velocidad con la que los fármacos son eliminados del organismo. Cuantifica la velocidad = fármacos se eliminan del organismo.
Se expresa mediante dos parámetros
· Aclaramiento renal
· Semivida de eliminación
CONSTANTE DE ELIMINACION
Es un parámetro propio del fármaco y sus metabolitos. Y va a estar relacionado con la cantidad de fármaco eliminada en la unidad de tiempo dividido la cantidad total del fármaco en el organismo. Esto nos va a definir un parámetro constante y no modificable.
· Se expresa como la proporción entre la cantidad de fármaco que se elimina en la unidad de tiempo y la cantidad total del fármaco en el organismo.
LA SEMIVIDA DE ELIMINACION (t1/2e)
Nos permite cuantitativamente ver el tiempo en el que tarda la concentración plasmática de un fármaco en reducirse a la mitad y es la inversas de la constante de eliminación.
T1/2e= 0,693 /Ke
TIPOS DE CINETICA DE ELIMINACION
La cinética de eliminación puede ser de orden 0 y de orden 1.