El ciclo celular

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El ciclo celular
La división de todas las células ha de ser finamente regulada y coordinada con el crecimiento celular y con la replicación del ADN, para asegurar la formación de una progenie de células que contengan sus genomas completos. En las células eucariotas, la progresión a lo largo del ciclo celular la controla una serie de proteínas quinasas que se han conservado desde las levaduras hasta los mamíferos.
 El ciclo celular se divide en dos etapas fundamentales: mitosis e interfase.
Durante la interfase los cromosomas se descondensan y se distribuyen por el núcleo, por lo que el mismo presenta un aspecto uniforme. Sin embargo, a nivel molecular, en la interfase es cuando ocurren el crecimiento celular y la replicación del ADN de manera sucesiva, lo que deja a la célula preparada para la división. 
El ciclo de las células eucariotas se divide en cuatro fases diferenciadas. La fase M del ciclo corresponde a la mitosis a la que suele seguir la citocinesis. A esta fase le sigue la G1 (Gap 1) que corresponde al intervalo entre la mitosis y el comienzo de la replicación del ADN. Durante G1 la célula es metabólicamente activa y está creciendo, pero no replica su ADN. Seguidamente tiene lugar la fase S, durante la cual se produce la replicación del ADN (además sigue creciendo la célula). Tras finalizar la síntesis del ADN se produce la fase G2 durante la que prosigue el crecimiento de la célula y en la que se sintetizan proteínas en preparación para la mitosis.
Algunas células del animal adulto cesan por completo su división (como las células nerviosas) y muchas otras solo se dividen ocasionalmente, cuando es necesario reemplazar la perdida de las células debido a una lesión o a la muerte celular. Por ejemplo, fibroblastos de la piel, células del hígado, riñón o pulmón. Estas células salen de G1 para entrar en un estado de reposo del ciclo denominado G0, en el que permanecen activas metabólicamente pero no proliferan a no ser que sean requeridas para ello mediante las señales extracelulares apropiadas. 
Distintas parejas constituidas por ciclinas y proteína quinasas relacionadas con Cdk 1 regulan la progresión a través de las etapas del ciclo. La actividad de las Cdk se regula mediante su asociación con las ciclinas, mediante fosforilaciones activadoras e inhibidoras, y mediante la unión de inhibidores de Cdk.
La progresión de las células a través del ciclo de la división celular también se regula por señales extracelulares del medio, así como por señales internas que supervisan y coordinan los diversos procesos que tienen lugar durante las diferentes fases del ciclo celular. Esto se consigue mediante una serie de puntos de control que regulan la progresión a través de las diferentes fases del ciclo celular.
Uno de los puntos de regulación principales del ciclo celular, en muchos tipos celulares, se encuentra avanzada la fase G1, y controla el paso de G1 y a S. Este punto de regulación se definió por primera vez en estudios de levadura de gemación, donde se le conoce como START. Una vez que las células han rebasado el START, quedan determinadas a entrar en la fase S y a sufrir un ciclo de división celular. Sin embargo, rebasar el punto START es un proceso que esta finamente regularizado en el ciclo celular de la levadura, siendo controlado a través de señales externas, como la disponibilidad de nutrientes, y por el tamaño celular. Además de servir como un punto de decisión para supervisar señales extracelulares, START es el punto en el que se coordina el crecimiento de la célula con la replicación del ADN y con la división celular. 
La proliferación de la mayoría de las células animales se regula en la fase G1 del ciclo celular. Concretamente, un punto de decisión de la G1 avanzada, denominado punto de restricción en las células animales, funciona de manera análoga a como lo hace START en las levaduras. Sin embargo, a diferencia de las levaduras, el paso de las células animales a través del ciclo celular se regula, principalmente, por factores de crecimiento extracelulares que son señales de proliferación celular, en vez de por la disponibilidad de nutrientes. 
En presencia de los factores de crecimiento apropiados, las células atraviesan el punto de restricción y entran en la fase S. Si los factores de crecimiento adecuados no están disponibles en G1, la progresión a través del ciclo celular se para en el punto de restricción. La célula entra en un estado de reposo del ciclo celular (G0) en el que puede permanecer indefinidamente sin proliferar. 
Cabe destacar que algunos ciclos celulares se controlan, en cambio, en G2.
Los sucesos que tienen lugar durante las diferentes etapas del ciclo celular han de coordinarse entre sí de tal manera que ocurran en el orden adecuado. Por ejemplo, la célula no debe entrar en mitosis hasta haber finalizado la replicación del genoma. En la mayoría de las células, esta coordinación entre las diferentes fases del ciclo celular depende de un sistema de puntos de control que previenen la entrada en la siguiente fase del ciclo celular hasta que los eventos de la fase precedente hayan sido completados. 
Varios puntos de control de daños al ADN garantizan que el ADN dañado no se replicará ni se transmitirá a las células hijas. Estos detectan secuencias de ADN dañado o replicado parcialmente y coordinan la progresión del ciclo celular para completar la replicación o reparación del ADN. Por ejemplo, el punto de control en G2 impide el comienzo de la mitosis en tanto la célula no haya completado la replicación o reparado lesiones existentes. De esta manera similar, en G1 se repara cualquier lesión en el ADN con anterioridad al inicio de la fase S, en la que se replicaría el ADN dañado. 
Otro punto de control importante tiene lugar al final de la mitosis. Este supervisa que los cromosomas se alineen de manera correcta en el huso mitótico, lo que asegura que se distribuya un juego completo de cromosomas a cada célula hija. 
Existe una familia de proteínas (denominadas proteínas MCM) que se unen a los orígenes de replicación junto con las proteínas del complejo del origen de replicación (ORC). Estas proteínas MCM se encargan de regular y restringir la replicación del ADN a una vez por ciclo celular. 
La fase M es en la que se produce la reorganización de casi todos los componentes de la célula. Durante la mitosis (división nuclear) los cromosomas se condensan, la envoltura nuclear de la mayoría de las células se desintegra, el Citoesqueleto se reorganiza para formar el huso mitótico y los cromosomas migran a polos opuestos. Tras la segregación de los cromosomas se suele producir la división de la célula (citocinesis).
La mitosis se divide en cuatro etapas: Profase, metafase, anafase y telofase. 
El comienzo de la profase queda determinado por la aparición de los cromosomas condensados, cada uno de los cuales está constituido por dos cromátidas hermanas (las moléculas de ADN hijas que se produjeron en la fase S). Las cromátidas hermanas condensadas se mantienen unidas a través del centrómero, región cromosómica a la que se unen proteínas dando lugar al cinetocoro (lugar de anclaje de los microtúbulos del huso). Además, durante la profase se producen cambios en el citoplasma que conducen al desarrollo del huso mitótico. El huso mitótico está compuesto por microtúbulos que forman dos tipos de fibras: fibras polares y fibras cinetocóricas, que se extienden desde cada polo hasta insertarse en los cinetocoros de los cromosomas duplicados. 
La mayor parte de los dímeros de tubulina que forman los microtúbulos del huso, provienen del citoesqueleto que se desarticula al comienzo de la mitosis. Después de la división celular, el huso se desarma de nuevo, el citoesqueleto se reorganiza y la célula adopta su configuración de aparente reposo.
 Los centrosomas (que se duplicaron en la interfase) se separan y migran a lados opuestos del núcleo. Ahí actúan como los dos polos del huso mitótico, que comienza a formarse durante la profase tardía. 
En los eucariotas superiores el final de laprofase se corresponde con la rotura de la envoltura nuclear. Sin embargo, algunas eucariotas unicelulares sufren mitosis cerrada en la que la envoltura nuclear permanece intacta. 
Una vez terminada la profase, la célula entra en prometafase. Durante esta, los microtúbulos del huso mitótico se anclan a los cinetocoros de los cromosomas condensados. Los cinetocoros de las cromátidas hermanas se disponen a los dos lados opuestos del cromosoma, por lo que se unen a los microtúbulos que surgen de los polos opuestos del huso. 
Los cromosomas se mueven hasta que se alinean en la placa metafásica en la mitad del huso. Llegado a este punto, la célula ha alcanzado la metafase. 
La transición de metafase a anafase se produce por la rotura de la unión entre las cromátidas hermanas, las cuales se separan migrando a polos opuestos del huso.
La mitosis finaliza con la telofase, durante la cual los núcleos se regeneran y los cromosomas se descondensan. La citocinesis normalmente comienza durante la anafase tardía y se completa al final de la telofase, dando lugar a dos células hijas en interfase.
Normalmente, tras la conclusión de la mitosis se produce la citocinesis. Esta suele comenzar, en la mayoría de los casos, en la anafase tardía y se desencadena por la activación del Cdk 1. La citocinesis de las células animales se produce mediante un anillo contráctil de filamentos de actina y miosina II que se forma debajo de la membrana plasmática. La célula finalmente se divide por un plano que atraviesa la placa de metafase perpendicular al huso. 
A medida que los filamentos de actina y miosina se contraen, estos tiran de la membrana plasmática, lo que hace que la célula se estrangule y quede dividida en dos. A continuación, se rompe el puente entre las dos células hijas y la membrana plasmática se vuelve a sellar.
El mecanismo de la citocinesis es diferente en células de plantas superiores. En vez de ser estranguladas y divididas en dos por el anillo contráctil, estas células se dividen mediante la formación de nuevas paredes celulares y de nuevas membranas plasmáticas dentro de la célula.