Reconocimiento molecular y catálisis

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Reconocimiento molecular y catálisis
Las estructuras nativas de las proteínas determinan que la cadena polipeptídica presente arreglos o constelaciones de residuos de aminoácido, en posiciones definidas en el espacio tridimensional. Más aún, determinadas regiones de la superficie de una proteína pueden contener densidades de
carga electrostática influidas por la estructura completa de la proteína (por ejemplo, por los macrodipolos presentes en las hélices ). Así mismo, la red de interacciones entre los diversos elementos de estructura determinan mayor o menor flexibilidad en segmentos específicos de la cadena polipeptídica. La superficie de una proteína globular, con sus hendiduras y movimientos
locales, constituye un tapiz en el que la naturaleza puede dibujar innumerables patrones. Estos patrones específicos de entidades hidrófobas o con carga electrostática, donadoras o aceptoras de puentes de hidrógeno, permiten establecer una complementariedad, en forma y propiedades, con
moléculas grandes y pequeñas; determinan la capacidad de reconocimiento molecular. Los mismos principios que explican el plegamiento de las proteínas en sus estructuras nativas son aplicables a las interacciones que definen el reconocimiento específico de otras moléculas.
Las proteínas son capaces de exhibir una especificidad exquisita. Un canal iónico puede distinguir un ion sodio de un ion potasio, con afinidades que difieren en varios órdenes de magnitud. Similarmente, otras proteínas transportadoras discriminan perfectamente entre los aniones fosfato y sulfato. La mayoría de las polimerasas de ácidos nucleicos detectan simultáneamente la identidad del monómero (para ácido ribo o desoxirribonucleico, que difiere del otro por un grupo OH en posición 2') y su complementariedad con la secuencia molde. Sin embargo, es importante resaltar que la selección natural actúa para establecer la especificidad de las proteínas sólo en los puntos en que esto es funcionalmente útil. En el último ejemplo mencionado, es interesante notar que muchas de estas polimerasas pueden también utilizar monómeros que difieren en la posición 3', o que presentan una molécula de biotina (casi del mismo tamaño que el monómero en sí), sin reflejar una pérdida tan fuerte en su afinidad.
Simplemente, no ha existido una presión selectiva para establecer interacciones específicas con estas áreas del sustrato, probablemente porque en las condiciones naturales no existen moléculas con las cuales confundirse.
La ya mencionada flexibilidad inherente a las proteínas, al tiempo que las hace muy versátiles, constituye un importante reto para el análisis del reconocimiento molecular, en la medida en que puede existir una adecuación inducida (induced fit), en la que la complementariedad de las formas
entre una proteína y su ligando no existe de antemano, sino que se establece al darse las primeras interacciones.
En todo caso, los constantes avances en la comprensión y simulación de las interacciones moleculares auguran una creciente capacidad para utilizar la información estructural de proteínas con el fin de comprender también sus interacciones con otras sustancias y como elemento clave
para el diseño de fármacos con base en la molécula blanco.
Relación secuencia-estructura-función (la “predicción” de estructura y función)
La convicción de que la secuencia de aminoácidos determina la estructura
tridimensional de las proteínas genera de inmediato un deseo ferviente de
predecir estructura a partir de secuencia; este problema constituye lo que
algunos han llamado un segundo código genético, puesto que la función de
los genes se expresa, primero, en la secuencia de las proteínas, de acuerdo
con el código genético, pero la función sólo surge de la estructura que las
proteínas adoptan, y que debería ser posible derivar a partir de la secuencia.
Más aún, incluso la estructura en sí misma no revela directamente la función
de la proteína, por lo que el problema verdadero de deducir función a
partir de secuencia es todavía más complicado. Es evidente que, en tanto la
estructura y la función de las moléculas depende de sus propiedades fisicoquímicas,
la comprensión cabal de estas propiedades y de los principios que
las relacionan debería ser suficiente para transitar de una secuencia a una
función, y viceversa. La realidad actual es que el problema de la relación secuencia-
estructura-función en proteínas está a una gran distancia de ser resuelto,
a pesar de los constantes avances, conceptuales y metodológicos,
que se hacen en el campo.
Vale la pena tratar aquí, sin embargo, algunas de las maneras como se
ha abordado este problema, y el tipo de logros que se han alcanzado hasta
el momento.