EL CITOCROMO P450 HEPATOTOXICIDAD_NUÑEZ

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Enfermedades del Aparato Digestivo Volumen 2 - Número 2 ABRIL - JUNIO 1999
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EL CITOCROMO P450 Y SU ROL EN LA
HEPATOTOXICIDAD INDUCIDA POR LAS DROGAS.
Dr. Hugo Chilo Nuñez.
Médico Gastroenterólogo. Clínica Vitarte.
La mayoría de agentes farmacológicos lle-
va a cabo la biotransformación o detoxificación
en el hígado. Aunque el metabolismo de las dro-
gas generalmente resulta en productos inacti-
vos, la detoxificación usando el sistema del ci-
tocromo P450 puede dar lugar a metabolitos
activos y potencialmente tóxicos.
Algunas drogas potencialmente hepato-
tóxicas que son metabolizadas por el sistema
del citocromo P450:
Acetaminofén Lovastatin Etinilestradiol
Amiodarona Perhexilina Etopósido
Amitriptilina Perfenacina Halotano
Carbamacepina Fenacetina Imipramina
Clorpromazina Fenobarbital Fenitoína
Ciclofosfamida Diclofenaco Piroxican
Dapsona Dietilestilbestrol Tamoxifeno
Diazepan Eritromicina Tolbutamida
Isoniazida Etanol Trimetadiona
Acido valpróico
La mayoría de sustancias metabolizadas
por el hígado son lipofílicas o insolubles en el
agua. El metabolismo enzimático de la detoxi-
ficación, convierte las drogas y otros xenobióti-
cos (sustancias extrañas relacionadas a la vida)
en metabolitos solubles, los cuales son fácilmente
excretados por el riñón.
Clasificación de los procesos de
detoxificación de las drogas
Reacciones de Fase I. Involucran al sistema
del citocromo P450, e incluyen la oxidación, la
hidrólisis ó la reducción de las drogas. Se lleva
a cabo en el retículo endoplásmico.
Reacciones de Fase II. Intervienen las reaccio-
nes de conjugación con el ácido glucurónico, la
sulfatación, la acetilación, la conjugación con
el glutatión ó los grupos metilos. Se lleva a cabo
en el citoplasma de los hepatocitos, y general-
mente resulta en la producción de sustancias
no tóxicas y fácilmente excretables.
Las Familias de las Enzimas del Citocromo
P450
Las familias de estas enzimas son desig-
nadas por las letras CYP, seguidas por un nú-
mero del 1 al 10. Las subfamilias se distinguen
por una letra pequeña que sigue al número, y a
veces por un número adicional.
Hay 27 familias de genes responsables de
las enzimas del citocromo P450. Las enzimas
del citocromo P450 tienen dos componentes pro-
teicos mayores: una hemoproteína que contie-
ne hierro, y la otra es una flavoproteica, ésta
última es responsable de la transferencia de elec-
trones del NADPH al complejo substrato del
citocromo P450. El sitio de ligazón de las dro-
gas sobre la molécula del citocromo P450, está
localizado próximo al hierro del hem.
La subfamilia del CYP3a es responsable
del metabolismo de una gran variedad de agen-
tes farmacológicos. Entre los substratos tenemos:
la amiodarona, la carbamazepina, la cisaprida,
la ciclosporina, la eritromicina, la lidocaína, la
warfarina, la cocaína, el cortisol, la dapsona, la
dexametasona, el diltiazen, la imipramina, el
lobastatin, la nifedipina, la progesterona, el ta-
crolimus, el tamoxifeno, la testosterona, el áci-
do valpróico, el verapamilo y la vincristina.
Además la CYP3a es la isoforma que está fre-
cuentemente sujeta a la inhibición e inducción
de las drogas, y así se involucra con muchas
interacciones droga-droga.
Mecanismos de toxicidad de las drogas
relacionados al sistema del citocromo P450.
Hay 3 mecanismos principales por los
cuales la toxicidad de la droga puede desarro-
llar, como resultado del involucramiento del ci-
tocromo P450. El primer mecanismo produce
la acumulación de cantidades excesivas de dro-
ga no metabolizada, la cual es causada por la
disminución de la actividad del CYP,que ge-
Encarna
Resaltado
La mayoría de agentes farmacológicos lleva
a cabo la biotransformación o detoxificación
en el hígado.
Encarna
Resaltado
el metabolismo de las drogas
generalmente resulta en productos inactivos,
Encarna
Resaltado
la detoxificación usando el sistema del citocromo
P450 puede dar lugar a metabolitos
activos y potencialmente tóxicos.
Encarna
Resaltado
La mayoría de sustancias metabolizadas
por el hígado son lipofílicas o insolubles en el
agua. El metabolismo enzimático de la detoxificación,
convierte las drogas y otros xenobióticos
(sustancias extrañas relacionadas a la vida)
en metabolitos solubles, los cuales son fácilmente
excretados por el riñón.
Encarna
Resaltado
Reacciones de Fase I. Involucran al sistema
del citocromo P450, e incluyen la oxidación, la
hidrólisis ó la reducción de las drogas. Se lleva
a cabo en el retículo endoplásmico.
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neralmente se debe a la inhibición del CYP por
las drogas. Para que se manifieste la toxicidad
se requiere: a) La droga “madre” debe tener un
índice terapéutico bajo (el nivel de la droga que
produce el efecto deseado, está cerca del nivel
que produce el efecto adverso). b) La droga
madre de por sí o intrínsicamente tiene poten-
cial tóxico. c) La actividad del P450 debe ser
significativamente más baja que lo normal. d)
La droga “madre” no es metabolizada a pro-
ductos inactivos, por otros miembros de la fa-
milia P450. e) La droga madre no es metaboli-
zada por otros sistemas enzimáticos. El segun-
do mecanismo para el desarrollo de toxicidad
involucra a los metabolitos con radicales libres
ó electrofílicos, que resultan de la puesta en ac-
tividad del citocromo P450. Estos metabolitos
son químicamente reactivos y tóxicos a las mem-
branas de las células y otros componentes celu-
lares. El tercer mecanismo implica la produc-
ción de autoanticuerpos.
Producción de metabolitos eletrofílicos por
el citocromo P450
Los metabolitos electrofílicos del citocro-
mo P450 incluyen las quinonas y los epóxidos.
Estos compuestos electrofílicos se combinan con
grupos sulfhidrilos (SH) a nivel del citosol ó pro-
teínas de membrana, con el glutatión, y las en-
zimas que contienen grupos sulfhidrilos. El ace-
taminofen da origen a productos metabólicos
electrofílicos.
Otro blanco importante de los metaboli-
tos electrofílicos es el ADN, lo cual puede pro-
ducir carcinogénesis. La carcinogénesis hepáti-
ca del tamoxifeno y las aflatoxinas sería expli-
cada por dicho mecanismo de daño del ADN.
Producción de metabolitos con radicales libres
por el citocromo P450
La formación de radicales libres es más
prominente cuando hay carencia de oxígeno.
El tetracloruro de carbono se metaboliza por el
citocromo P450, el cual transfiere un electrón
al compuesto “madre”, produciéndose radica-
les libres altamente reactivos.
Mecanismos protectores contra los
metabolitos tóxicos
El cuerpo contiene varias sustancias que
son capaces de proteger contra los metabolitos
tóxicos, producidos por el citocromo P450. El
protector principal es el glutatión, el cual se
combina con sustancias electrofílicas. Otras sus-
tancias protectoras incluyen al tocoferol (vita-
mina E), y el ácido ascórbico.
Otros caminos de protección contra los
metabolitos tóxicos del P450 incluyen: a) La in-
hibición de la actividad del P450 por medio de
las drogas, tal es el caso de la cimetidina. b) La
inducción de las enzimas de la fase II, éstas úl-
timas actúan rápidamente. c) Metabolitos ge-
nerados por el P450 y que actúan como inhibi-
dores del P450. La eritromicina es un ejemplo
del último mecanismo, por cuanto es capaz de
inactivar a la CYP3a, la cual metaboliza la eri-
tromicina. Así la eritromicina prolonga su pro-
pia duración de acción, y la de otras drogas que
utilizan la CYP3a.
Metabolitos que actúan como haptenos para
iniciar la producción de autoanticuerpos, y
una respuesta inmune.
Ha sido establecido que las drogas pue-
den causar hepatotoxicidad, debido a que sus
metabolitos actúan como sustancias antigéni-
cas, al unirse covalentemente a las proteínas ti-
sulares. Tales metabolitos son producidos casi
exclusivamente por el sistema del citocromo
P450. Así pueden actuar el halotano, la hidra-
lacina, y el etanol. Los anticuerpos resultantes
pueden reaccionar contra los antígenosde las
membranas, causando daño de las membranas
y muerte celular.
Factores que Influencian la Actividad de las
Enzimas del Citocromo P450 del Hígado.
1.- Los factores genéticos.
2.- La edad.
3.- La nutrición, la dieta, y los factores ambientales.
4.- La enfermedad hepática.
5.- Los inhibidores y los inductores del citocromo
P450.
Los Factores Genéticos
Algunos pacientes tienen una actividad
heredada baja del P450, lo cual resulta en nive-
les altos de droga no metabolizada. Así se han
demostrado niveles sanguíneos incrementados
de antidepresivos, debrisoquín, antiarrítmicos,
y neurolépticos.
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Se ha propuesto que la gran variación de
la respuesta a las drogas ó xenobióticos en las
personas, es debida a las variaciones genéticas
de las enzimas del citocromo P450.
Ya se mencionó a la subfamilia CYP3a, ahora
mencionaremos otras subfamilias del P450 y sus
substratos respectivos:
• CYP1a2: Se encarga de metabolizar la ami-
triptilina, la cafeína, el haloperidol, la teofi-
lina, y el tacrine.
• CYP2b6: Metaboliza la ciclofosfamida.
• CYP2c: Metaboliza la carbamazepina, la ci-
clofosfamida, el diazepan, el ibuprofeno, el
naproxeno, el omeprazol, la fenitoína, el
propanolol, y la tolbutamida.
• CYP2d6: Metaboliza la amitriptilina, la clor-
promazina, la codeína, el dextrometorfano,
el encinide, el haloperidol, la nortriptilina,
el propanolol, el timolol, y el verapamilo.
• CYP2e: Metaboliza el acetaminofen, el eta-
nol, y el halotano.
La Edad
En la vejez se ha demostrado un riesgo
particular de toxicidad por las drogas, en parte
debido al metabolismo disminuido de las dro-
gas. Se sabe que con el incremento de la edad
hay una disminución en la actividad del P450.
La reducción en la tasa del metabolismo de las
drogas, puede ocurrir debido al flujo sanguí-
neo disminuido al hígado. Así las drogas tales
como el verapamilo, la nifedipina, la lidocaína
y el propanolol tienen el potencial de reducir
las tasas de los metabolitos del P450. Las enzi-
mas de la fase II no se alteran significativamen-
te con el envejecimiento.
La Nutrición, la Dieta, y los Factores
Ambientales.
Éstos son factores importantes que deter-
minan los niveles de sustancias protectoras que
posee cada persona. En la inanición ó en el al-
coholismo crónico los niveles del glutatión, el
tocoferol y la vitamina C pueden estar reduci-
dos, lo cual resulta en un grado disminuido de
protección, contra las drogas o xenobióticos que
utilizan dichas sustancias para ser inactivadas.
Las dietas con alto contenido proteico ac-
tivan a las enzimas del citocromo P450. Cuan-
do la malnutrición calórica-proteica ó Kwashior-
kor está presente, la inhibición de la enzimas
del P450 ocurre.
Los pesticidas y los bifenoles policlorina-
dos pueden alterar la expresión de las enzimas
del citocromo P450. El jugo de uva produce in-
hibición del P450, y los vegetales crucíferos pro-
ducen la inducción del P450. La exposición al
tabaco ó al alcohol produce la inducción del
P450.
La Enfermedad Hepática
Cuando una subfamilia de las enzimas
P450 está reducida, metabolitos diferentes po-
drían ser producidos por otras enzimas P450, y
estos metabolitos pueden ser tóxicos. Aún en la
enfermedad hepática severa, la actividad de las
enzimas de la fase II no suele variar, aunque
rara vez se eleva. En la enfermedad hepática
severa, el metabolismo del P450 frente a las ben-
zodiazepinas y meperidina está reducido gran-
demente, mientras que la actividad de las enzi-
mas de la fase II no se afecta.
En general los pacientes con enfermedad
hepática crónica son propensos a las reacccio-
nes adversas a las drogas ó xenobióticos. La re-
ducción de la dosis y el monitoreo cercano es
importante en estos pacientes.
Los Inhibidores y los Inductores del Citocro-
mo P450.
Muchas drogas (la cimetidina y la eritro-
micina) ó alimentos (el jugo de uva) se conocen
que inhiben a las enzimas P450. Esas sustan-
cias tienen el potencial de incrementar el efecto
de una droga que es inactivada por el P450.
El alcohol, el tabaco, los vegetales crucífe-
ros, y los barbitúricos son inductores del P450.
La hepatotoxicidad secundaria a la ingesta del
alcohol puede ser causada en parte por el efec-
to inductor del P450, lo cual acelera el metabo-
lismo y la producción excesiva de radicales li-
bres de acetaldehido. Cada una de las drogas
que induce el P450 es potencialmente capaz de
incrementar su propia toxicidad, y la toxicidad
de otra droga que se use concomitantemente.
Así la inducción del P450 en pacientes que son
acetiladores lentos de la isoniacida, los cuales
tienen el metabolismo de la fase II disminuido y
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propensión a la saturación de las enzimas de la
fase II, son proclives a la inhabilidad para des-
activar los metabolitos tóxicos producidos por
la inducción del P450.
La clorpromazina se metaboliza en el hí-
gado y forma 175 metabolitos. Los metabolitos
reactivos, formados por oxidación del compues-
to madre, son responsables de la toxicidad. Si
las reacciones de la fase II disminuyen y se com-
binan con la inducción de la CYP2d6, se puede
generar potenciación de la toxicidad de la clor-
promazina, la cual se caracteriza por la coles-
tasis, que es causada por la alteración de la
membrana hepatobiliar y la excreción disminui-
da de los ácidos biliares.
Normalmente más del 90% del acetamin-
ofen se glucuroniza y sulfata (detoxifica), a tra-
vés de las enzimas de la fase II. Sólo una pro-
porción pequeña de la droga madre se convier-
te en el metabolito activo N-acetil-p-benzoqui-
noneimina (NAPQI), debido a la activación de
las familias CYP1,CYP2 y CYP3. Entonces el
NAPQI es detoxificado al combinarse con glu-
tatión, formándose un conjugado tio-éter inac-
tivo. Pero, si se produce una sobrecarga o in-
gesta exagerada de acetaminofen, podría gene-
rarse una saturación de la capacidad de glucu-
ronización, sulfatación y del uso del glutatión,
lo cual ocasionaría la acumulación del metabo-
lito tóxico NAPQI. La muerte por sobresosis de
acetaminofen puede ser prevenida si la N-ace-
tilcisteína es administrada dentro de las 10 ho-
ras de ingerida la droga.
El ácido valpróico es un anticonvulsivan-
te que ha producido más de 100 muertes, debi-
do a la hepatotoxicidad. La hepatotoxina pro-
bable es el metabolito 4-ene-del ácido valprói-
co, el cual es inducido por el fenobarbital.
El tacrine que fue probado en el tratamien-
to de la enfermedad de Alzheimer, demostró
que poseía metabolitos activos citotóxicos, y que
el nivel de la CYP1a2 activada en el hígado de
los pacientes, se correlacionaba con el grado de
hepatotoxicidad inducida por la droga.
BIBLIOGRAFÍA.
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Disease. August 1998. Vol 2; 3: 457-469.
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Liver, 9th Edition. Philadelphia, JB Lippincott, 1998, pp
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