El_hueso_en_las_enfermedades_endocrinas_y_nutricionales_José_Manuel

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El hueso en las enfermedades 
endocrinas y nutricionales
José Manuel Gómez Sáez
Jefe de Sección del Servicio de Endocrinología 
y Nutrición del Hospital Universitario de Bellvitge, 
L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España. 
Profesor Asociado de la Universidad de Barcelona. 
Investigador del CIBERDEM (Centro de Investigación Biomédica en 
Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas).
Vocal del Grupo de Trabajo de Cáncer de Tiroides, Sociedad 
Española de Endocrinología y Nutrición.
© 2014 Elsevier España, S.L.
Travessera de Gràcia, 17-21
08021 Barcelona, España
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El Editor
v
Guillermo Alonso
Departamento de Endocrinología Humana, 
Especialidades Médicas Río Cuarto. 
Córdoba, Argentina.
María Dolores Ballesteros Pomar
Sección de Endocrinología y Nutrición, 
Complejo Asistencial Universitario 
de León. León, España.
Vocal del Grupo de Trabajo de 
Osteoporosis y Enfermedades Óseas 
Metabólicas. Sociedad Española 
de Endocrinología y Nutrición.
Antonio Becerra Fernández
Unidad de Género, Servicio de 
Endocrinología y Nutrición, Hospital 
Universitario Ramón y Cajal; 
Universidad de Alcalá. Madrid, España.
Vocal del Grupo de Trabajo de 
Osteoporosis y Enfermedades Óseas 
Metabólicas. Sociedad Española 
de Endocrinología y Nutrición.
Amparo Calleja Canelas
Departamento de Endocrinología 
y Nutrición, Clínica Universidad 
de Navarra. Pamplona, España.
Vocal del Grupo de Trabajo de 
Osteoporosis y Enfermedades Óseas 
Metabólicas. Sociedad Española 
de Endocrinología y Nutrición.
Isidoro Cano Rodríguez
Sección de Endocrinología y Nutrición, 
Complejo Asistencial Universitario 
de León. León, España.
Vocal del Grupo de Trabajo de 
Osteoporosis y Enfermedades Óseas 
Metabólicas. Sociedad Española 
de Endocrinología y Nutrición.
María Cortés Berdonces
Centro Endocrinología, Diabetes 
y Nutrición. Madrid, España.
Vocal del Grupo de Trabajo de 
Osteoporosis y Enfermedades Óseas 
Metabólicas. Sociedad Española 
de Endocrinología y Nutrición.
Diego Fernández García
Servicio de Endocrinología y Nutrición, 
Hospital Universitario Virgen 
de la Victoria. Málaga, España.
Vocal del Grupo de Trabajo de 
Osteoporosis y Enfermedades Óseas 
Metabólicas. Sociedad Española 
de Endocrinología y Nutrición.
Antonia García Martín
Unidad de Endocrinología, Hospital 
Comarcal del Noroeste, Caravaca 
de la Cruz. Murcia, España.
Vocal del Grupo de Trabajo de 
Osteoporosis y Enfermedades Óseas 
Metabólicas. Sociedad Española 
de Endocrinología y Nutrición.
José Manuel Gómez Sáez
Jefe de Sección del Servicio de 
Endocrinología y Nutrición del 
Hospital Universitario de Bellvitge, 
L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona, 
España. Universidad de Barcelona. 
Investigador del CIBERDEM (Centro 
de Investigación Biomédica en Red de 
Diabetes y Enfermedades Metabólicas 
Asociadas).
Vocal del Grupo de Trabajo de Cáncer 
de Tiroides. Sociedad Española de 
Endocrinología y Nutrición.
Esteban Jódar Gimeno
Servicio de Endocrinología, Hospital 
Universitario Quirón. Universidad 
Europea de Madrid, España.
Coordinador del Grupo de Trabajo de 
Osteoporosis y Enfermedades Óseas 
Metabólicas. Sociedad Española 
de Endocrinología y Nutrición.
Colaboradores
vi
Colaboradores
Inés Luque Fernández
Servicio de Endocrinología y Nutrición, 
Hospital Virgen de la Salud (Toledo, 
España).
Vocal del Grupo de Trabajo de 
Osteoporosis y Enfermedades Óseas 
Metabólicas. Sociedad Española 
de Endocrinología y Nutrición.
Silvina Mastaglia
Investigadora asistente del Consejo 
Nacional de Investigaciones Científicas 
y Técnicas (CONICET). Laboratorio 
de Enfermedades Metabólicas Óseas, 
Instituto de Inmunología, Genética y 
Metabolismo-CONICET-Universidad 
de Buenos Aires. Hospital de Clínicas, 
Instituto de Inmunología, Genética y 
Metabolismo. Buenos Aires, 
Argentina.
Manuel Muñoz-Torres
Unidad de Metabolismo óseo, UGC 
de Endocrinología y Nutrición, Hospital 
Universitario San Cecilio. Granada, 
España.
Vocal del Grupo de Trabajo de 
Osteoporosis y Enfermedades Óseas 
Metabólicas. Sociedad Española 
de Endocrinología y Nutrición.
Beatriz Oliveri
Investigadora independiente del Consejo 
Nacional de Investigaciones Científicas 
y Técnicas (CONICET). Laboratorio 
de Enfermedades Metabólicas Óseas, 
Instituto de Inmunología, Genética y 
Metabolismo-CONICET-Universidad 
de Buenos Aires. Hospital de Clínicas. 
Buenos Aires, Argentina.
Eider Pascual Corrales
Departamento de Endocrinología 
y Nutrición, Clínica Universidad 
de Navarra. Pamplona, España.
Rebeca Reyes García
Unidad de Metabolismo óseo, UGC 
de Endocrinología y Nutrición, Hospital 
Universitario San Cecilio. Granada, 
España.
Unidad de Endocrinología, HGU Rafael 
Méndez, Lorca. Murcia, España.
Vocal del Grupo de Trabajo de 
Osteoporosis y Enfermedades Óseas 
Metabólicas. Sociedad Española 
de Endocrinología y Nutrición.
Pilar Rodríguez Ortega
Servicio de Endocrinología y Nutrición. 
Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva, 
España.
Manuel Romero Muñoz
Sección de Endocrinología y Nutrición, 
Hospital Universitario Rafael Méndez, 
Lorca. Murcia, España.
Vocal del Grupo de Trabajo de 
Osteoporosis y Enfermedades Óseas 
Metabólicas. Sociedad Española 
de Endocrinología y Nutrición.
Pedro Rozas Moreno
Servicio de Endocrinología, Hospital 
General de Ciudad Real. Ciudad Real, 
España.
Vocal del Grupo de Trabajo de 
Osteoporosis y Enfermedades Óseas 
Metabólicas. Sociedad Española 
de Endocrinología y Nutrición.
Segundo Seclén Santisteban
Profesor Principal de Medicina, Jefe 
de la Unidad de Diabetes, Hipertensión y 
Lípidos, Universidad Peruana Cayetano 
Heredia. Lima, Perú.
Nerea Varo Cenarruzabeitia
Servicio de Bioquímica, Clínica Universidad 
de Navarra. Pamplona, España.
Mariela Varsavsky
Sección de Endocrinología y Nutrición, 
Hospital de Santa Tecla. Tarragona, 
España.
Vocal del Grupo de Trabajo de 
Osteoporosis y Enfermedades Óseas 
Metabólicas. Sociedad Española 
de Endocrinología y Nutrición.
Alfonso Vidal Casariego
Sección de Endocrinología y Nutrición, 
Complejo Asistencial Universitario 
de León.León, España.
vii
Colaboradores
Vocal del Grupo de Trabajo de 
Osteoporosis y Enfermedades Óseas 
Metabólicas. Sociedad Española 
de Endocrinología y Nutrición.
Núria Vilarrasa García
Servicio de Endocrinología y Nutrición 
del Hospital Universitario de Bellvitge, 
L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona, 
España.
Miembro del CIBERDEM (Centro de 
Investigación Biomédica en Red 
de Diabetes y Enfermedades Metabólicas 
Asociadas), Universidad de Barcelona.
María Rosa Villar Vicente
Servicio de Endocrinología y Nutrición, 
Hospital Universitario de Fuenlabrada 
(Madrid, España).
ix
La presente monografía El hueso en las 
enfermedades endocrinas y nutricionales 
constituye una novedad y aportación original 
a algo que faltaba en la literatura médica, ya 
que dichas enfermedades tienen como deno­
minador común la afección del metabolismo 
óseo a través de diversos mecanismos. Todas 
ellas presentan como manifestación, además 
de las más características y que las definen, 
alteraciones en la regulación del recambio 
óseo lo que deriva en la mayoría de los casos 
en la pérdida de masa ósea, llegando en mu­
chos casos a la osteoporosis. En los capítulos 
iniciales se analiza el desarrollo del hueso, la 
regulación de su formación, la fisiología, así 
como también los marcadores del recambio 
óseo. Se revisa la patogenia de la osteoporo­
sis que va a ser el destino final de varias de 
las situaciones que se analizan. Posterior­
mente se enuncian y tratan los numerosos 
estudios diseminados y publicados desde 
hace décadas sobre la afección ósea en sín­
dromes y enfermedades como la de Cushing, 
el hipogonadismo masculino y femenino, el 
hipertiroidismo, la deficiencia de vitamina D 
y algunas otras bastante bien conocidas. Sin 
embargo, tanto en la actualidad como en la 
monografía aparecen otras entidades, porque 
se estudian de forma sistemática y ahora es­
tán bien caracterizadas, como la patología 
del receptor androgénico y estrogénico —de 
desarrollo relativamente reciente—, las con­
secuencias de la deprivación androgénica 
de presentación rápida por el tratamiento en 
situaciones como el cáncer de próstata, tan 
frecuente, así como otras que son emergentes 
como la terapia hormonal en el cáncer de 
mama y sus efectos derivados, además de las 
diversas pautas y fármacos que se emplean 
para su tratamiento. Hay procesos en los que 
la detección de las alteraciones óseas es más 
sutil y deriva del desarrollo y estudio deta­
llado de las mismas. Así, en la insuficiencia 
suprarrenal, el tratamiento sustitutivo —no 
ideal tal como se aplica hoy día— sería el 
mayor responsable de la afección ósea y para 
evitarlo ya se ha diseñado un preparado de 
hidrocortisona dual y con menor dosis diaria, 
que mimetiza el ritmo circadiano normal del 
cortisol y con menos efectos nocivos sobre el 
hueso, según lo previsto inicialmente. Otros 
casos en los que se pueden observar altera­
ciones óseas son la hiperprolactinemia, la 
deficiencia de hormona de crecimiento en el 
adulto, el exceso de la misma, la acromegalia 
y el gigantismo hipofisario, donde era ya más 
conocida.
Merecen una atención especial los capí­
tulos que se han centrado en el análisis del 
hueso en los problemas nutricionales. Son 
situaciones que recientemente se plantean 
y varias de ellas nuevas, por ejemplo, en 
la obesidad; la tendencia es que aumente la 
densidad mineral ósea y paradójicamente, a 
su vez, se presenta un aumento de fracturas 
al menos en mujeres posmenopáusicas, cuya 
explicación se analiza; por otra parte, está 
en pleno desarrollo el conocimiento de la 
evolución metabólica ósea de la pérdida de 
peso masiva que se observa tras la cirugía 
bariátrica y su influencia a largo plazo sobre 
el hueso. No menos trascendente es el estado 
del hueso en los trastornos de la conducta 
alimentaria, especialmente en la anorexia 
nerviosa donde el punto crítico en la pre­
vención y tratamiento de la pérdida ósea es 
el abordaje nutricional, a fin de restaurar la 
masa magra perdida lo antes posible y su 
influencia sobre el hueso.
Es de gran interés el análisis de la situa­
ción de los pacientes tratados con nutrición 
parenteral a largo plazo, de desarrollo reciente 
y habitualmente en el contexto del síndrome 
de intestino corto, donde confluyen una serie 
Prefacio
x
Prefacio
de factores nutricionales, metabólicos y tera­
péuticos complejos que favorecen la aparición 
de alteraciones óseas. Se debe evaluar el me­
tabolismo óseo en estos casos, controlar el 
estado nutricional y garantizar un aporte ade­
cuado de vitamina D. La experiencia actual 
en cuanto a la conducta que se debe seguir 
es muy escasa, pues el único tratamiento que 
ha sido estudiado es el empleo del grupo 
terapéutico de los bifosfonatos.
Las alteraciones en el metabolismo óseo 
constituyen una complicación frecuente de 
las enfermedades gastrointestinales que cur­
san con malabsorción y/o maldigestión. Las 
entidades que más frecuentemente cursan 
con osteoporosis, osteopenia u otras altera­
ciones óseas son la enfermedad celíaca, la 
inflamatoria intestinal, el síndrome posgas­
trectomía, el intestino corto y la insuficiencia 
pancreática. En estas situaciones hay varios 
factores que contribuyen a la pérdida ósea y, 
aunque la malabsorción sea el más fácilmente 
reconocible, no podemos olvidar el papel 
de la inflamación sistémica de bajo grado 
mantenida o del tratamiento antiinflamatorio, 
especialmente con glucocorticoides.
En cuanto a la fisiología y fisiopatolo­
gía óseas, hoy en día son bien conocidas y 
van a servir de base para el análisis de las 
consecuencias de las enfermedades que se 
estudian, así como para diseñar y entender 
los diversos fármacos de los que disponemos 
en la actualidad. El osteoblasto es una célula 
de origen mesenquimal especializada para 
producir proteínas de la matriz ósea y su 
actividad está regulada por hormonas, entre 
las que destacan la hormona de crecimiento, 
sus mediadores como el factor de crecimiento 
seudoinsulínico I y las hormonas sexuales. 
Los receptores de estrógenos, así como los 
receptores de andrógenos, se expresan en 
células del linaje osteoblástico tanto en el 
esqueleto masculino como en el femenino, y 
de ahí la influencia decisiva de las hormonas 
sexuales. Los osteoblastos también expresan 
receptores para la parathormona y para el 
péptido relacionado con la parathormona, 
cuya activación estimula varias funciones. 
Los osteoblastos a su vez producen citocinas 
y factores de crecimiento que actúan tanto de 
manera autocrina como paracrina.
Hoy en día se conoce también el proceso 
de diferenciación de los osteoclastos que va 
a ser el denominador común de la fisiopa­
tología de la afección ósea en este amplio 
grupo de enfermedades. Depende sobre todo 
del ligando del receptor activador de NF­kb 
(RANKL) y del factor estimulador de colo­
nias de macrófagos, dos citocinas producidas 
principalmente por células osteoblásticas e 
inmunes. Tras la estimulación por el factor 
estimulador de colonias de macrófagos, las 
células precursoras de osteoclastos expresan 
RANK en su superficie. A partir de esta 
etapa, la activación de RANK por RANKL 
aumenta la proliferación, diferenciación, ac­
tivación y supervivencia de los osteoclastos. 
A la interacción RANKL­RANK se opone 
el receptor señuelo, la osteoprotegerina, que 
evita la activación de los osteoclastos, blo­
queando RANKL e impidiendo su unión al 
receptor RANK. Este modelo está permitien­
do el diseño de fármacos nuevos y eficaces 
dirigidos a esta diana como tratamiento de la 
osteoporosis. Además, a través de los efectos 
paracrinos de señalización de osteoblastos 
a osteoclastos, la estimulación crónica de 
la parathormona osteoblástica libera calcio 
a la circulación a través de la estimulación 
de la reabsorción ósea osteoclástica mediada 
por RANKL.
La calcitonina, hormona peptídica hipo­
calcemiante; este efecto se consigue a través 
de cierta inhibición de la reabsorción ósea, al 
reducir el número y actividad delos osteo­
clastos y estimulando la eliminación renal de 
calcio. La 1,25(OH)
2
 o vitamina D
3
 o calci­
triol es una hormona esteroidea que favorece 
la absorción intestinal de calcio y fosfato y, 
en consecuencia, la mineralización ósea y, al 
igual que la parathormona, induce la expresión 
de RANKL, lo que favorece la diferenciación 
y aumenta la actividad osteoclástica.
Hay que considerar, por lo tanto, que la 
producción de citocinas, tales como inter­
leucina 1b, interleucina 6, factor de necrosis 
tumoral a, RANKL y el factor estimulador 
de colonias de macrófagos, favorecen la re­
absorción ósea, mientras que la producción 
de factores que impiden la reabsorción ósea, 
tales como factor de crecimiento transfor­
mante b y osteoprotegerina, va a tener una 
xi
Prefacio
influencia decisiva en las diversas situaciones 
que se estudian.
En el último capítulo de la monografía se 
describe la «Guía práctica para la evaluación 
y tratamiento de la osteoporosis asociada a 
enfermedades endocrinas y nutricionales», 
elaborada por el Grupo de Trabajo de Osteo­
porosis y Enfermedades Óseas Metabólicas 
de la Sociedad Española de Endocrinología 
y Nutrición. Esta iniciativa fue también el 
germen y punto de partida posterior del desa­
rrollo de esta monografía.
Dado que existen numerosas enfermeda­
des en el campo de la endocrinología y de la 
nutrición que se asocian a osteoporosis y a 
un aumento del riesgo de fractura, tal como 
se ha indicado, y para las cuales no existen 
recomendaciones específicas acerca de la 
evaluación de masa ósea y del tratamiento 
que debe realizarse, se produjo la inquietud 
dentro del grupo para desarrollar una guía. 
En este contexto, el Grupo de Trabajo se pro­
puso elaborar unos consejos prácticos para la 
evaluación y el tratamiento de la osteoporosis 
asociada a diferentes enfermedades endo­
crinas y nutricionales. Los objetivos de la 
guía fueron establecer unas recomendaciones 
prácticas y basadas en la evidencia acerca 
del riesgo de desarrollo de masa ósea baja 
y el riesgo de fractura asociado para cada 
enfermedad.
Las recomendaciones se formularon de 
acuerdo al sistema GRADE (Grading of Re-
commendations, Assessment, Development, 
and Evaluation) para establecer la fuerza de 
las mismas y el grado de evidencia. Este siste­
ma establece una descripción gráfica de la ca­
lidad de la evidencia disponible y su recomen­
dación, que se realiza con este sistema. Para 
ello, los miembros del Grupo realizaron una 
búsqueda metódica de lo publicado en la base 
de datos Medline y de la evidencia disponible 
para cada enfermedad; tras la formulación de 
las recomendaciones, estas se discutieron en 
una reunión conjunta del Grupo de Trabajo y 
en diferentes contactos de sus miembros, con 
la asistencia de un metodólogo que resolvió 
las diferencias que fueron surgiendo durante 
el proceso de revisión tanto de la bibliografía 
como de la formulación de recomendaciones.
La guía despertó gran interés por los 
diversos aspectos tratados y sugeridos, que 
fue en aumento, y se entrevió la posibilidad 
de ampliar los diferentes temas tratados con 
más profundidad, lo que nos ha llevado al 
desarrollo de la presente monografía, en la 
que han colaborado destacados miembros 
del Grupo así como expertos internacionales, 
contando además con la contribución ines­
timable de la editorial Elsevier.
José Manuel Gómez Sáez
1© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
Capítulo 1
Desarrollo normal del esqueleto 
y regulación de la formación 
y reabsorción óseas
Pedro Rozas Moreno, Rebeca Reyes García, Antonia García Martín
DESARROLLO NORMAL 
DEL ESQUELETO
Introducción
En la actualidad, lejos del concepto clásico, el 
esqueleto es considerado un órgano dinámico 
con una elevada actividad metabólica que le 
permite adaptarse para desempeñar sus princi-
pales funciones de soporte estructural y loco-
motor, protección de órganos vitales, homeos-
tasis mineral y acidobásica y órgano endocrino, 
como se ha descrito recientemente1,2.
Está formado por diferentes tipos de te-
jidos, siendo el tejido óseo y el cartilaginoso 
sus principales componentes3. Consta de 213 
huesos, sin tener en cuenta los sesamoideos, 
que se clasifican en función de su morfología 
en huesos largos, cortos, planos e irregulares. 
Se ordenan, según su localización y origen, 
en dos grandes grupos: el esqueleto axial, 
que incluye las estructuras craneofaciales, 
la columna vertebral, el esternón y las cos-
tillas, y el esqueleto apendicular, en el que se 
encuentran las extremidades1.
Morfogénesis esquelética
Aunque los factores hereditarios como el se-
xo, la raza y la dotación genética determinan 
del 60 al 80% de la variabilidad del desarrollo 
esquelético, otros elementos modificables 
como el estilo de vida (p. ej., nutrición, ejer-
cicio, ambiente psicosocial) y determinados 
procesos mórbidos (p. ej., inflamación, dis-
rupciones endocrinas) influyen ya desde 
la etapa embrionaria en el crecimiento, el 
modelado y el remodelado óseo4,5.
En este sentido, desde el punto de vis-
ta embriológico el cartílago y el hueso son 
tejidos derivados del mesénquima o tejido 
conectivo embrionario, cuyo origen es el me-
sodermo y está constituido por células madre 
multipotenciales capaces de diferenciarse 
en diferentes tipos celulares (osteoblastos, 
condrocitos, células estromales de la médula 
ósea, miocitos y adipocitos)6. Una caracte-
rística común de las células mesenquimales 
precursoras de los elementos esqueléticos es 
su capacidad de proliferación y migración 
desde su lugar de origen para su posterior 
agrupamiento en forma de moldes o modelos 
óseos en el lugar donde se formará el futuro 
hueso; este proceso se denomina condensa-
ción mesenquimal7.
Los osteoblastos (OB) y los condrocitos 
provienen de una célula madre común de-
nominada célula progenitora osteocondral 
(CPO), cuyo origen varía en función de la 
región del organismo de que se trate. En este 
sentido, y de manera general, la mayor parte 
El hueso en las enfermedades endocrinas y nutricionales2
del esqueleto axial proviene de la porción 
esclerotómica de los somitas (porción ven-
tromedial del tejido mesodérmico formado 
a lo largo del tubo neural); el esqueleto 
apendicular deriva de la lámina lateral u 
hoja somatopleural; y las estructuras cra-
neofaciales, de las células de la cresta neural 
originadas de los arcos branquiales7.
Una vez finalizado el proceso de conden-
sación mesenquimal, la CPO debe diferenciar-
se hacia células condrocíticas u osteoblásticas 
para formar cartílago o hueso, respectivamen-
te. La diferenciación osteoblástica y la pos-
terior formación del hueso primitivo se de-
nomina «osificación» y es un elemento clave 
en la formación del esqueleto que se inicia al 
final del período embrionario y finaliza con 
la maduración esquelética al final del desa-
rrollo. Las CPO pueden diferenciarse hacia 
OB de manera directa (osificación intramem-
branosa), o bien sobre moldes cartilaginosos 
preexistentes (osificación endocondral). La 
primera es propia de los huesos planos, mien-
tras que la segunda predomina en los huesos 
largos. Durante la osificación endocondral, el 
modelo cartilaginoso avascular es invadido 
por vasos sanguíneos que erosionan la zona 
central del cartílago, de modo que aparecen los 
OB responsables de la formación del hueso. 
Este proceso avanza desde la diáfisis, donde 
se encuentra el centro de osificación primaria, 
hacia las epífisis, donde se forman los cen-
tros de osificación secundarios, y persisten en 
forma cartilaginosa solo el cartílago articular 
y el de crecimiento. En este último, los con-
drocitos se disponen en diferentes capas a lo 
largo del eje longitudinal en función de las 
propiedades de proliferación y diferenciación 
(zona de reposo, proliferación, prehipertrofia, 
hipertrofia y calcificación). El crecimiento 
de la zona de proliferación es responsable 
del desarrollo longitudinal del hueso hasta su 
cierre durante la adolescencia7.La continui-
dad de la osificación a lo largo del período 
fetal conlleva un aumento significativo del 
tamaño (a los siete meses se ha producido un 
incremento de 45 cm de longitud) y de la masa 
ósea, esta última particularmente durante el 
tercer trimestre8.
La regulación del crecimiento durante 
este período es casi exclusivamente autocrina 
y paracrina, y en ella ocupa un lugar des-
tacado la transferencia de nutrientes a través 
de la placenta que, a su vez, modula la se-
creción de insulina y la síntesis de factores 
de crecimiento seudoinsulínico tipo I y II 
(IGF-I e IGF-II)9. La transferencia de calcio 
y de fósforo se realiza de forma activa, y el 
péptido relacionado con la parathormona 
(PTHrp) es el principal determinante de los 
niveles fetales del primero8. Al igual que en la 
etapa posnatal, durante esta fase el estímulo 
mecánico desempeña un papel fundamen-
tal en el desarrollo del esqueleto, como lo 
demuestra el hecho de que los neonatos 
con hipotonía muscular intrauterina tienen 
un menor diámetro de huesos largos y una 
mayor fragilidad ósea10.
Desde el punto de vista molecular, los pro-
cesos de proliferación y diferenciación celular 
que permiten el desarrollo de la condensación 
mesenquimal y la osificación están regulados 
por la interacción de diferentes vías de seña-
lización inter- e intracelulares, muchas de las 
cuales también participan en el remodelado 
óseo durante la etapa posnatal. En este sentido, 
como veremos más adelante, la expresión del 
factor de transcripción Runx 2 es clave para 
la diferenciación de la CPO hacia el linaje os-
teoblástico y la formación de hueso11.
Tras el nacimiento, en los primeros días 
de vida, se produce una desaceleración par-
cial del crecimiento mientras el esqueleto se 
adapta a una nueva fuente de alimentación, 
el intestino, y a un ambiente mecánico sin 
las restricciones propias de la pared uterina12. 
Así, en las primeras horas se produce una 
disminución del calcio sérico con un incre-
mento secundario de parathormona (PTH) y 
1,25-dihidroxivitamina D, que pasan a ser 
los actores hormonales principales de la re-
gulación del metabolismo óseo y que proba-
blemente condicionen durante los primeros 
días de vida una disminución de la formación 
ósea y un incremento de la resorción13. Pos-
teriormente, en los primeros meses, tras el 
proceso adaptativo inicial, se reanuda un cre-
cimiento rápido caracterizado por un aumen-
to significativo tanto de la resorción como de 
la formación, un incremento del contenido 
mineral y una redistribución del tejido óseo 
hacia la superficie perióstica14.
3Capítulo | 1 Desarrollo normal del esqueleto
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de
lit
o.
Durante la infancia y la adolescencia, 
aunque con diferentes velocidades de creci-
miento en función de la edad del individuo, 
el esqueleto continúa con un desarrollo sig-
nificativo caracterizado por cambios, ya no 
solo en el tamaño, sino también en la forma 
y las propiedades materiales que favorecen la 
adquisición de más del 90% de la masa ósea 
del adulto14. Los estudios llevados a cabo du-
rante esta etapa no son del todo consistentes, 
ya que estos cambios varían en el tiempo y 
en la magnitud en función de las diferentes 
regiones del esqueleto analizadas y según las 
técnicas utilizadas para su estudio. De forma 
general podemos decir que lo varones desa-
rrollan huesos más grandes tanto en longitud 
como en anchura (lo que aporta ventajas bio-
mecánicas), mientras que la mujeres tienen 
una mayor densidad cortical en algunas zonas 
(lo cual será útil como reserva de calcio para 
las demandas posteriores durante el embara-
zo y la lactancia)14,15.
Estructura y composición ósea
Estructura ósea
Desde el punto de vista macroscópico, en 
un hueso largo se distinguen diversas partes: 
los extremos son más anchos (epífisis) y pre-
sentan una superficie articular recubierta de 
cartílago; la parte media corresponde a una 
estructura hueca cilíndrica (diáfisis), donde 
se dispone la cavidad medular recubierta 
por el endostio. Durante el desarrollo, entre 
cada epífisis y la diáfisis hay una zona inter-
media, la metáfisis, y entre esta y la epífisis, 
el cartílago de crecimiento. Recubriendo la 
superficie externa del hueso se encuentra 
el periostio, que es una capa resistente de 
tejido conectivo denso que protege al hueso, 
participa en la reparación de fracturas y en el 
aporte vasculonervioso, y sirve de inserción 
de músculos y tendones1.
A pesar de la diversidad morfológica, los 
huesos poseen una estructura común, de tal 
forma que la parte externa está constituida 
por una zona compacta de tejido calcificado 
(hueso compacto) que representa el 80% del 
volumen total; predomina en el esqueleto 
apendicular y otorga resistencia a la flexión, 
la torsión y el cizallamiento. Por el contra-
rio, el interior óseo está parcial o totalmente 
ocupado por un entramado de trabéculas finas 
calcificadas (hueso esponjoso) que represen-
tan el 20% restante; predomina en el esquele-
to axial y, aunque tiene una mayor actividad 
metabólica, también aporta resistencia a la 
compresión y la tensión, especialmente a 
nivel vertebral1,16 (fig. 1-1).
La unidad estructural de ambos tipos 
de hueso es la osteona. A nivel cortical, 
las osteonas se disponen conformando los 
FIGURA 1-1 Esquema de la estructura del tejido óseo. (Modificado de US National Cancer Institute's Surveillance, 
Epidemiology and End Results [SEER] Program.)
El hueso en las enfermedades endocrinas y nutricionales4
 denominados sistemas haversianos, que 
están constituidos por un conducto central 
rodeado de láminas concéntricas de matriz 
ósea calcificada. Se comunican entre sí y 
con la superficie ósea mediante conductos 
perforantes de disposición transversal de-
nominados «conductos de Volkmann», por 
los que discurren las estructuras sanguíneas, 
linfáticas y nerviosas. Los osteocitos se dis-
ponen entre las láminas de matriz en unos 
espacios comunicados entre sí denominados 
«lagunas», y comunican con el conducto 
central mediante una red de canalículos 
ocupados por prolongaciones de los os-
teocitos (v. fig. 1-1). Entre la matriz ósea y 
la membrana celular del osteocito existe un 
espacio periosteocítico relleno de líquido 
extracelular. La integridad de este sistema 
canalículo-lacunar es fundamental para la 
función y supervivencia del osteocito1,16,17.
El tejido esponjoso consta de delgadas 
laminillas (trabéculas) dispuestas en una red 
irregular, que se orientan de manera paralela 
a las líneas de fuerza y que determinan los 
espacios que albergan la médula ósea. Las 
osteonas del hueso trabecular tienen forma 
semilunar; en ellas se disponen los osteocitos 
en lagunas conectadas entre sí en el espesor 
de las trabéculas1,16.
Composición ósea
El hueso está constituido por una matriz 
extracelular mineralizada y por una serie 
de células especializadas. Las propiedades 
biomecánicas del hueso derivan de la com-
posición y la estructura de la matriz ósea.
Matriz extracelular
La matriz extracelular está formada por un 
50 a 70% de sales minerales, un 20 a 40% de 
matriz orgánica, un 5 a 10% de agua y menos 
de un 3% de lípidos1. La matriz orgánica está 
compuesta por un material amorfo protei-
náceo denominado osteoide, consistente en 
fibras de colágeno, y una serie de proteínas 
no colágenas sintetizadas en su mayoría por 
las células osteoblásticas. El principal com-
ponente es el colágeno tipo I, que representa 
alrededor del 95% del contenido total de 
colágeno y cerca del 90% del total de las pro-
teínas óseas18. En condiciones normales las 
fibras de colágeno se organizan en una triple 
hélice con dos cadenas (a
1
 y a
2
) que se dis-
tribuyen siguiendo un patrón en capas (hueso 
laminar); así se establecen entrecruzamientos 
de piridolinas inter- e intrafibrilares que le 
otorgan flexibilidad y resistencia a la trac-
ción19. En ocasiones adoptan una disposición 
errática, poco compacta y desorganizada,que 
se denomina «hueso fibroso» (woven bone). 
Es un tejido temporal que se produce por 
una formación muy rápida en períodos del 
desarrollo, en la reparación de fracturas y en 
algunos tumores óseos20. Otros colágenos, 
como los tipos III y V, están presentes en 
baja proporción y se cree que su papel es 
modular el diámetro de las fibras de colágeno 
tipo I. Las proteínas no colágenas representan 
del 10 al 15% del contenido proteico total del 
hueso. Aunque sus funciones no son del todo 
conocidas, parecen desempeñar un papel mul-
tifuncional: participan en la organización de 
la matriz extracelular y en la interrelación 
entre los diferentes tipos celulares y la ma-
triz, y regulan el proceso de mineralización. 
En función de su origen se pueden clasificar 
en proteínas exógenas, fundamentalmente de 
origen plasmático, y endógenas, las cuales 
son sintetizadas por las células formadoras de 
hueso. Entre las primeras destacan la albúmi-
na, diversos factores de crecimiento y la a
2
-
HS-glucoproteína, la cual parecer ejercer un 
papel inhibidor de la mineralización21. Entre 
las proteínas de origen endógeno se pueden 
distinguir diferentes subtipos en función de 
sus propiedades bioquímicas. En este sentido 
destacamos los proteoglicanos, las proteínas 
glucosiladas y las g-carboxiladas. Los pri-
meros desempeñan su función principal en la 
organización de la matriz extracelular22. Con 
respecto a las glucoproteínas, destacan la os-
teonectina (principal proteína no colágena) y 
la fosfatasa alcalina, que desempeña un papel 
importante en la mineralización ósea23. La 
osteocalcina pertenece al grupo de proteínas 
que contienen ácido g-carboxiglutámico (gla) 
y, al margen de su función a nivel óseo, se ha 
implicado en la regulación del metabolismo 
de la glucosa, lo que ha reforzado el papel del 
hueso como órgano endocrino2,24.
La fase inorgánica está constituida ma-
yoritariamente por fosfato cálcico en forma 
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de pequeños cristales de hidroxiapatita [Ca
10
 
(PO
4
)
6
(OH)
2
] que se disponen de manera 
fusiforme o laminar siguiendo la dirección 
de las fibras de colágeno y aportando du-
reza, rigidez y resistencia a la compresión. 
El depósito mineral se ve favorecido por la 
existencia de unas vesículas extracelulares 
sintetizadas por los condrocitos y los OB 
que generan un microambiente en el cual las 
concentraciones de calcio y fósforo pueden 
aumentar lo suficiente como para precipitar 
en forma de cristales25. Entre la formación del 
osteoide y su posterior mineralización dis-
curre un período aproximado de 10 días 
que facilita la maduración de las fibras de 
colágeno16.
Componente celular
Osteoclastos. El osteoclasto (OC) es la 
única célula del organismo con capacidad 
para reabsorber hueso. Morfológicamente 
son células gigantes multinucleadas con 
capacidad móvil, que provienen de la fusión 
de precursores mononucleares hematopoyé-
ticos de la línea celular monocito-macrófagos 
presentes fundamentalmente en la médula 
ósea26. El ligando del receptor activador del 
factor nuclear kb (RANKL) y el factor es-
timulador de colonias de macrófagos (M-CSF) 
expresados por las células estromales de la 
médula ósea y por los OB derivados de estas 
son las dos citocinas clave en la diferencia-
ción, funcionamiento y supervivencia del 
OC27. A su vez, como veremos más adelante, 
recientemente se ha descrito que el osteoci-
to, en respuesta a determinados estímulos, 
es una fuente importante de RANKL28. El 
RANKL forma parte de la superfamilia de 
los factores de necrosis tumoral y se expresa 
además en células endoteliales y del sistema 
inmune (linfocitos, células dendríticas). Es el 
elemento principal en las osteoclastogénesis, 
mediando su acción al unirse a su receptor 
específico de membrana RANK (receptor ac-
tivador del factor nuclear kb). La activación 
de este en los precursores de los OC favorece 
su diferenciación27 (fig. 1-2).
Su descubrimiento estuvo precedido 
por la identificación de su inhibidor fisioló-
gico, la osteoprotegerina (OPG), a la que se 
une con gran afinidad y que está presente en 
distintos tejidos y líneas celulares. A nivel 
óseo, la OPG es expresada por OB y os-
teocitos uniéndose al RANKL e impidiendo 
la activación de RANK29. El balance entre 
RANKL y OPG es clave para un equilibrio 
en la resorción ósea. Así, si predomina la pro-
ducción de RANKL, se estimula la activación 
FIGURA 1-2 Sistema OPG/RANKL/RANK. CFU-GM, colonia formadora de unidades de granulocitos y ma-
crófagos; M-CSF, factor estimulador de colonias de macrófagos; OPG, osteoprotegerina; RANK, receptor activador 
del factor nuclear kb; RANKL, ligando del receptor activador del factor nuclear kb. (Modificado de Boyle et al.27) 
El hueso en las enfermedades endocrinas y nutricionales6
de OC y, por tanto, la resorción, mientras que 
si predominan los niveles de OPG sobre los 
de RANKL, la OPG se une al RANKL dis-
ponible inhibiendo la resorción (v. fig. 1-2). 
Numerosos factores y situaciones tanto fi-
siológicas como patológicas influyen en el 
sistema OPG-RANKL30 (tabla 1-1).
El elemento clave de la resorción es 
la capacidad del OC para formar un mi-
croambiente prorresortivo (laguna de re-
sorción o de Howship) entre el mismo y la 
superficie ósea31. Los filamentos de actina 
del citoesqueleto se reorganizan en forma 
de podosomas, generando una estructura de 
anillo que sella su unión a proteínas de la 
matriz mediante moléculas de adhesión de 
la familia de las integrinas (a
v
b
3
)32. En esta 
zona de sellado, la membrana plasmática del 
OC forma una serie de pliegues generando 
el denominado «borde en cepillo», a través 
del cual se liberan hidrogeniones y enzimas 
proteolíticas. La acidificación facilita la acti-
vación enzimática y degrada el componente 
mineral, exponiendo la matriz orgánica a la 
acción de las enzimas proteolíticas, funda-
mentalmente la catepsina K33. La resorción 
ósea finaliza con la apoptosis osteoclástica, 
proceso regulado por diversos factores entre 
los que destaca, por su importancia, el factor 
de crecimiento transformante b (TGF-b) que, 
además, inhibe la apoptosis de los OB34.
Osteoblastos. Los OB provienen de la dife-
renciación de las CPO localizadas en el estro-
ma de la médula ósea y en el endotelio vas-
cular35, y son los encargados de la síntesis y 
secreción de la mayor parte del osteoide que 
se deposita en la superficie ósea para la pos-
terior mineralización. Son funcional y mor-
fológicamente heterogéneos en función de 
la fase metabólica en la que se encuentren, 
de tal forma que en momentos de elevada 
actividad mitótica adquieren forma cuboidal 
con un desarrollo marcado del retículo endo-
plásmico rugoso y del aparato de Golgi36.
La diferenciación osteoblástica puede 
ser divida en diferentes fases que incluyen 
la proliferación, el depósito de la matriz ex-
tracelular, la maduración de la matriz y la 
mineralización37. Es un proceso complejo 
controlado por la interacción entre factores 
sistémicos y locales que, a través de diferen-
tes señales de transducción, convergen en la 
activación del factor de transcripción Runx 2, 
el cual favorece la diferenciación osteoblás-
tica y la expresión de una serie de genes es-
pecíficos del OB (colágeno tipo I, fosfatasa 
alcalina, osteopontina, osteonectina y os-
teocalcina, sialoproteína ósea)38,39.
Entre los elementos implicados podemos 
destacar factores hormonales, como la PTH, 
la PTHrp y el IGF-I, que interrelacionan con 
diversas familias de citocinas como las Hedge­
hogs (Hh), las proteínas morfogenéticas 
óseas (BMP), el factor de crecimineto trans-
formante-b (TGF-b) y las proteínas de la vía 
wingless (Wnt). En las etapas iniciales de la 
osteoblastogénesis destacan por su relevancia 
las BMP y las proteínas de la vía Wnt. Las 
BMP pertenecen a la superfamilia del TGF-b 
e inducen la formación ósea durante el desa-rrollo esquelético y en el tejido adulto; las 
BMP 2, 4 y 7 son potentes inductores de la 
osteoblastogénesis in vivo e in vitro40. La vía 
de señalización celular Wnt es esencial para el 
desarrollo embrionario de todas las especies 
animales estudiadas hasta el momento, así 
TABLA 1-1 Efecto de diferentes 
factores reguladores 
del remodelado óseo 
sobre la expresión del RANKL 
y la osteoprotegerina30
Factor RANKL OPG
IL 1,6,11; INF-g ↑ ↑
TNF-a, IL-7 ↑ −
IL-17, PGE2, GCE, 
calcitriol, PTH/PTHrp
↑ ↓
TNF-b, estrógenos, IL-13 ↓ ↑
BMP − ↑
BMP, proteínas morfogenéticas óseas; 
GCE, glucocorticoides; IL, interleucina; 
INF-g, interferón g; OPG, osteoprotegerina; 
PGE2, prostaglandina E2; PTH, parathormona; 
PTHrp, péptido relacionado con la parathormona; 
RANKL, ligando del receptor activador del factor 
nuclear kb; TNF-a, factor de necrosis tumoral a; 
TNF-b, factor de crecimiento transformante b.
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como para la regulación posterior de diversos 
tejidos y órganos. A nivel óseo, los datos dis-
ponibles indican que las proteínas Wnt ejer-
cen distintas funciones en el desarrollo del 
esqueleto desde la etapa embrionaria hasta 
la regulación del remodelado del esqueleto 
adulto (fig. 1-3). En este sentido, desempeñan 
un papel clave en la regulación de la génesis 
y apoptosis de las células de estirpe osteo-
blástica41-44, e inhiben la diferenciación del 
condrocito y del adipocito desde las células 
progenitoras. En fases más avanzadas, datos 
recientes confirman que las proteínas Wnt 
inducen la producción de OPG por el OB al 
inhibir la diferenciación del OC y la resor-
ción ósea45,46.
La unión de las proteínas Wnt con su 
receptor puede desencadenar diferentes vías 
intracelulares, la más conocida de las cuales 
es la denominada canónica, que media princi-
palmente los efectos anabólicos a nivel óseo 
y que se pone en marcha con la unión de los 
ligandos Wnt a un complejo receptor que en-
globa al receptor Frizzled (Fz) y las proteínas 
relacionadas con el receptor de la lipopro-
teína de baja densidad 5 o 6 (LRP5/6)47,48. 
La vía canónica Wnt tiene como finalidad 
permitir que en el citoplasma se mantengan 
niveles adecuados de la proteína b-catenina, 
que activará la transcripción de genes diana 
osteoblastogénicos a través de complejos 
formados por los factores de transcripción 
TCF/Lef1 y Runx 249,50. Por otro lado, diver-
sos factores actúan inhibiendo la activación 
de la vía Wnt, entre los que podemos des-
tacar la proteína Dickoppf 1 (DKK-1) y la 
esclerostina; estas se unen al LRP 5/647 e 
imposibilitan su unión con los ligandos Wnt. 
Como veremos más adelante, los osteocitos 
son la fuente principal de la esclerostina, una 
proteína sintetizada por el gen Sost51,52.
Del 60 al 80% de los OB muere por apop-
tosis mediada fundamentalmente por estrés 
oxidativo53,54. Los restantes se transforman en 
células de revestimiento (lining cells) situa-
das en la superficie ósea quiescente, o bien 
en osteocitos que se incluyen en la matriz 
ósea mineralizada.
Osteocitos. Representan del 90 al 95% del 
total de las células del hueso y, aunque clá-
sicamente se habían considerado células con 
FIGURA 1-3 Efectos óseos de la vía Wnt. DKK-1, proteína Dickkopf 1; OPG, osteoprotegerina. (Modificado de 
Escobar­Jiménez F et al.48) 
El hueso en las enfermedades endocrinas y nutricionales8
poca actividad metabólica, en la actualidad 
los osteocitos son unos de los principales re-
guladores locales de las funciones óseas. Pro-
vienen de la diferenciación del OB durante el 
proceso de remodelado, de tal forma que por 
un mecanismo no claramente conocido algu-
nos OB se internalizan en el osteoide trans-
formándose en osteocitos-osteoides, que ya 
no sintetizan fosfatasa alcalina pero sí otras 
proteínas reguladoras de la mineralización. 
Emiten prolongaciones dendríticas mediante 
las cuales realizan conexiones con las células 
adyacentes que facilitan su viabilidad a me-
dida que el osteoide se va mineralizando55. 
Como hemos comentado con anterioridad, el 
osteocito maduro se encuentra situado dentro 
de la matriz mineralizada de tal forma que el 
cuerpo celular queda integrado en lagunas y 
las prolongaciones citoplasmáticas discurren 
a través de un sistema de canalículos que les 
conecta con otros osteocitos y con los OB 
de la superficie ósea. Estas conexiones se 
realizan mediante uniones gap compuestas 
principalmente por conexina 43 y su integri-
dad es esencial para la maduración, actividad 
y supervivencia del osteocito56.
Desde el punto de vista funcional, en la 
última década se ha producido un amplio 
conocimiento molecular que ha permitido 
ampliar el papel del osteocito en el metabo-
lismo óseo. Esta célula no solo actúa como 
mecanosensor, sino que participa como re-
gulador del remodelado óseo e interviene 
en el metabolismo del fosfato y en la mi-
neralización de la matriz. Con respecto a 
la primera función, los osteocitos son las 
células óseas que detectan los cambios en 
la carga mecánica del hueso generados por la 
actividad física. Aunque el mecanismo me-
canosensorial no está del todo establecido, 
la hipótesis más aceptada es que el cambio 
en la presión soportada por el hueso se tra-
duciría en un flujo del líquido canalicular 
que el osteocito detectaría a través del des-
plazamiento y tracción de su membrana por 
los filamentos que la unen con la pared del 
canalículo57. La distensión de la membrana 
celular generaría diferentes estímulos (p. ej., 
entrada de calcio intracelular) que, a través 
de la activación de distintas vías de señali-
zación, liberarían mediadores por parte de 
los osteocitos (óxido nítrico [NO] y pros-
taglandinas) para promover la formación 
ósea58,59.
En el remodelado óseo, los osteocitos ex-
presan citocinas clave en la regulación de la 
función tanto de los OC como de los OB60. 
Con respecto a los primeros, la apoptosis os-
teocítica en respuesta a determinados factores 
(p. ej., microfracturas, déficit estrogénico, 
inmovilización, hipoxia, glucocorticoides, 
etc.) favorece la activación de los OC me-
diada por la expresión del RANKL61. A nivel 
osteoblástico, los osteocitos liberan escleros-
tina y DKK-1, que como hemos comentado 
anteriormente son inhibidores de la vía Wnt 
y, por tanto, de la formación ósea (v. fig. 1.3). 
Diferentes estímulos, principalmente los 
cambios en carga mecánica, suprimen la se-
creción de esclerostina, DKK-1 y RANKL, 
y aumentan la expresión de ligandos Wnt y 
OPG, de tal forma que se estimula la síntesis 
ósea62.
Por último, diversas proteínas sintetizadas 
por los osteocitos participan mediante accio-
nes locales (DMP-1, MEPE, PHEX) y sistémi-
cas (factor de crecimiento de fibroblastos-23 
[FGF-23]) en la mineralización de la matriz 
extracelular, particularmente regulando el 
metabolismo del fosfato. Cabe destacar la 
función del FGF-23, que regula la reabsor-
ción de fósforo a nivel renal y cuya expre-
sión genética es inhibida, entre otros, por la 
endopeptidasa reguladora del fosfato ligada 
a X (PHEX). En ausencia de esta, FGF-23 
se eleva en el osteocito y en la circulación 
favoreciendo la excreción renal de fosfato 
e induciendo osteomalacia y raquitismo63. 
Así, la mutación inactivadora del gen PHEX 
resulta en el raquitismo hipofosfatémico 
ligado al cromosoma X64.
Células de revestimiento (lining cells). 
Son OB aplanados e inactivos que recubren la 
superficie ósea en la que no tienen lugar pro-
cesos de formación ni resorción. Su función 
no es del todo conocida, pero se sabe que 
secretan colagenasas que degradan la capa de 
colágeno y exponen la matriz mineralizada a 
la acción de los OC65. A su vez, también se ha 
postulado que tienen capacidad mecanosen-
sorial, al igual que los osteocitos66.
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REGULACIÓNDEL REMODELADO 
ÓSEO
A lo largo de la etapa de desarrollo del esque-
leto y posteriormente, durante la edad adulta, 
el tejido óseo experimenta cambios continuos 
que le permiten adaptarse para ejercer sus 
funciones y en los que están implicados los 
procesos de modelado y remodelado óseo. A tra-
vés del primero, que predomina durante la 
infancia y la adolescencia, el hueso adapta 
su estructura mediante modificaciones en el 
tamaño y la forma para soportar las cargas 
físicas67. Por remodelado entendemos «el 
fenómeno de continua renovación al que está 
sometido el hueso y cuya principal función 
es evitar el acúmulo de lesiones por fatiga y 
el mantenimiento de la homeostasis mineral 
y el equilibrio acidobase»67.
Este proceso implica la retirada de hueso 
antiguo y su sustitución por un osteoide sinte-
tizado de novo para su posterior mineraliza-
ción. Tiene lugar en las unidades básicas de 
remodelado (BMU), formadas por un grupo 
acoplado de OC y OB que secuencialmente 
realizan la resorción y formación óseas. La 
vida media de las BMU es de entre seis y 
nueve meses, de tal forma que en un deter-
minado momento están activas entre 1,5 y 
2 millones de estas unidades, en diferentes 
lugares y con distintos momentos funciona-
les. Las BMU renuevan al cabo del año de 
un 3 a un 4% del hueso cortical y de un 25 
a un 30% del trabecular68,69.
El ciclo de remodelado consta de cuatro 
fases secuenciales: activación, resorción, fase 
inversa y formación68,69. La activación implica 
el reclutamiento y diferenciación de células 
mononucleares para formar preosteoclastos 
que se unen a la matriz ósea. La resorción du-
ra de dos a cuatro semanas y comienza cuan-
do los OC están completamente diferenciados 
formando la laguna de resorción. Durante la 
fase inversa se lleva a cabo el fenómeno co-
nocido como acoplamiento entre la acción de 
los OC y los OB y, aunque sus mecanismos 
no son del todo conocidos, parece ser que las 
células precursoras de OB son atraídas a la 
zona de resorción gracias a la acción conjunta 
de diversos factores quimiotácticos libera-
dos de la matriz ósea durante la resorción 
(TGF-b, IGF-I y II, BMP, FGF17)70-72. La 
fase de formación ósea tiene una duración 
aproximada de cuatro a seis meses, y en ella 
los OB sintetizan una nueva matriz orgánica 
de colágeno y regulan su posterior minerali-
zación. Como hemos comentado con ante-
rioridad, el sistema OPG/RANKL y la vía 
Wnt desempeñan un papel fundamental en 
la diferenciación, activación y supervivencia 
de los OC y OB, respectivamente.
En los individuos jóvenes el remodelado 
mantiene la masa esquelética prácticamente 
invariable. El envejecimiento, la menopausia 
y distintas enfermedades alteran el balance 
del remodelado hacia un predominio de la 
resorción sobre la formación, lo que ocasiona 
una pérdida ósea y, como consecuencia, os-
teoporosis. En los últimos años se ha produ-
cido un gran avance en el conocimiento de 
los factores que intervienen en la regulación 
del proceso de remodelado, a pesar de lo 
cual quedan por aclarar muchos aspectos. 
Su regulación es compleja, ya que integra 
diversos estímulos como factores mecánicos, 
locales (citocinas y factores de crecimiento) 
y sistémicos (hormonales, sistema inmune).
Factores mecánicos
La influencia de los factores mecánicos so-
bre el remodelado queda de manifiesto en la 
pérdida de masa ósea inducida por la falta de 
actividad física. El efecto positivo se reduce 
con la edad por el deterioro de las células 
mecanosensoriales del hueso. Aunque los me-
canismos implicados en la transformación 
de las fuerzas mecánicas en una respuesta 
biológica no están del todo clarificados, 
los osteocitos, como ya hemos comentado 
previamente, son las principales células im-
plicadas73. Además, se ha comprobado en 
modelos animales que la carga mecánica es-
timula la transformación de las células del 
endostio en OB74.
Factores locales
Numerosos factores locales, paracrinos y 
autocrinos influyen en el proceso de remo-
delado (tabla 1-2). Su origen son las células 
óseas, células sanguíneas como monocitos 
El hueso en las enfermedades endocrinas y nutricionales10
y macrófagos, y de la médula ósea. En su 
regulación intervienen factores sistémicos y 
hormonales, así como elementos de la matriz 
extracelular liberados durante el proceso de 
resorción. Con acción osteoformadora po-
demos reseñar el IGF-I, el TGF-b, las BMP, 
los FGF, el NO y el interferón g (INF-g). Por 
otro lado, con actividad prorresortiva des-
tacan el factor de necrosis tumoral a (TNF-a) 
y el M-CSF. Varias interleucinas (IL) y la 
prostaglandina E
2
 (PGE
2
) actúan a nivel lo-
cal estimulando tanto la resorción como la 
formación ósea.
El IGF-I de origen hepático y también 
sintetizado a nivel local media la acción 
biológica sobre el hueso de la hormona del 
crecimiento. Aunque el máximo de IGF-I 
se produce durante la pubertad para posi-
bilitar el desarrollo longitudinal, en la edad 
adulta tiene un importante papel en el man-
tenimiento de la masa ósea. Su mecanismo 
de acción no está totalmente aclarado, pero 
parece actuar mediante el estímulo de la 
proliferación, actividad y supervivencia de 
los OB75,76. Su asociación con la masa ósea 
de mujeres posmenopáusicas y el riesgo de 
fracturas osteoporóticas ha quedado de ma-
nifiesto en diversos estudios77,78. A su vez, 
varias proteínas transportadoras del IGF-I 
también tienen un papel en la regulación del 
remodelado óseo.
El TGF-b es una de las principales 
moléculas que intervienen en el proceso 
de remodelado, ya que inhibe la apoptosis 
osteoblástica e induce la apoptosis de los 
OC79. Además, estimula la síntesis de OPG y 
TABLA 1-2 Factores locales reguladores del metabolismo óseo
Factor Acciones a nivel óseo
IGF-I Estímulo de la replicación y activación de precursores osteoblásticos
Inhibición de la apoptosis de precursores osteoblásticos
Promueve la síntesis de la matriz ósea
IGFBP 1-6 IGF-BP 4: inhibición de la replicación y diferenciación osteoblástica
IGF-BP 5: estímulo de la replicación y diferenciación osteoblástica
IL-1 Estímulo de los OC maduros
IL-3 Favorece la diferenciación de los precursores osteoclásticos
IL-4, 13 y 10 Participan en la maduración osteoclástica
IL-6 Acción sobre los precursores hematopoyéticos
IL-11 Estímulo de la producción del RANKL por los OB
IL-12 y 18 Promueven la formación de OC
TGF-b Inhibición de la apoptosis de los OB
Estímulo de la apoptosis de los OC
Estímulo de la síntesis de OPG
INF-g Efecto inhibidor de la formación de los OC
Aumenta de la síntesis de citocinas (IL-18)
BMP Favorece la diferenciación osteoblástica y de las células osteoprogenitoras
NO Mediador del efecto anabólico de estrógenos
Participa en la respuesta mecánica del hueso
Inhibición osteoclástica
BPM, proteína morfogenética ósea; IGF-I, factor de crecimiento seudoinsulínico tipo I; IGFBP, proteína 
transportadora del factor de crecimiento seudoinsulínico; IL, interleucina; INF-g, interferón g; NO, óxido 
nítrico; OB, osteoblasto; OC, osteoclasto; TGF-b, factor de crecimiento transformante b.
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desempeña un importante papel en la repara-
ción de fracturas80. Como hemos comentado 
con anterioridad, las BMP estimulan la dife-
renciación osteoblástica y como característi-
ca única inducen la diferenciación de células 
del tejido conectivo a células osteoprogeni-
toras81. Los FGF activan la diferenciación y 
proliferación de los OB, reducen la resorción 
ósea y estimulan la síntesis del colágeno y 
otras proteínas de la matriz82.
El NO ha cobrado importancia en los últi-
mos años como regulador del remodelado, ya 
que es un mediador del efecto anabólico de 
los estrógenos83 y de la respuesta mecánica 
del hueso84. Las fuentes principales de NO en 
el hueso son los OB y las células endoteliales. 
Ejerce también efectos de inhibición osteo-
clástica85, aligual que el INF-g que inhibe 
la formación de OC, a la vez que estimula la 
síntesis de diversas interleucinas (IL) (entre 
ellas, IL-18)86.
El TNF-a es un potente estimulador 
de la resorción ósea y, además, favorece 
la apoptosis de OB87,88. Este efecto parece 
ser dependiente de la producción de IL-1 y 
del MSC-F88. La prostaglandina E
2
 (PGE
2
) 
es producida por las células óseas por la 
acción de la ciclooxigenasa-2 (COX-2); 
activa la proliferación de los OC y participa 
en la formación de hueso en respuesta a 
los cambios en las cargas biomecánicas89. 
Por último, diversas IL han mostrado efec-
tos opuestos sobre el remodelado óseo al 
ejercer su acción principalmente a través 
de la activación o inhibición de la osteo-
clastogénesis mediada por el RANKL30,90-93 
(v. tabla 1-2).
Factores sistémicos
Hormonas calciotropas
Los efectos de la PTH sobre el hueso son com-
plejos y no están totalmente aclarados. Las 
concentraciones elevadas continuas producen 
de manera indirecta un aumento de la actividad 
osteoclástica (p. ej., hiperparatiroidismo pri-
mario; v. capítulo 10) mediada por la secreción 
de RANKL, M-CSF e IL-6 y 11 de los OB. 
Por otro lado, la administración intermitente 
(p. ej., tratamiento con teriparatida) tiene efec-
tos anabólicos también de manera indirecta a 
través del IGF-I y factores de crecimiento de 
fibroblastos, que pueden estar en relación con 
un aumento del número y de la actividad os-
teoblástica94,95, así como con una disminución 
de la apoptosis de los osteocitos96.
El efecto del calcitriol sobre el remodela-
do es difícil de estudiar por sus múltiples ac-
ciones, pero en general estimula la resorción 
ósea a través de su acción sobre los OC y sus 
precursores97. Además, aumenta la absorción 
intestinal de calcio, inhibe la secreción de la 
PTH al actuar sobre las paratiroides e inter-
viene en la mineralización ósea98.
Aunque el aumento observado en las con-
centraciones de calcitonina durante el creci-
miento, el embarazo y la lactancia sugiere un 
papel en el mantenimiento de la masa ósea, la 
importancia en la regulación de la fisiología 
del esqueleto del adulto es mínima. En dosis 
farmacológicas inhibe de manera reversible la 
actividad del OC disminuyendo la resorción 
ósea99. Su efecto es transitorio, probablemen-
te por una disminución de la expresión de sus 
receptores, y aunque se ha utilizado durante 
un tiempo para el tratamiento de la osteoporo-
sis, en la actualidad se ha limitado su uso por 
el aumento del riesgo de progresión tumoral 
observado en diversos estudios100.
Hormonas sexuales
Las hormonas sexuales desempeñan un im-
portante papel en el desarrollo y en el man-
tenimiento de la masa ósea tanto en mujeres 
como en hombres101,102. En las primeras, este 
hecho queda de manifiesto en la pérdida de 
masa ósea que ocurre en los primeros años 
de la posmenopausia tras el cese de la activi-
dad estrogénica. Su principal consecuencia es 
un aumento de la actividad osteoclástica con-
dicionada por una disminución del TGF-b 
y un aumento de distintas citocinas pro-
rresortivas como IL-1, M-CSF y TNF-a103. 
A su vez, el déficit estrogénico aumenta la 
apoptosis de los OB y los OC104. El papel de 
los estrógenos en el esqueleto masculino se 
conoce a partir de la experiencia de pacientes 
con defectos genéticos del gen de la aroma-
tasa105. Estudios posteriores han confirmado 
el papel dominante de los estrógenos en el 
metabolismo óseo del esqueleto adulto del 
varón101, cuyo efecto puede explicarse, entre 
El hueso en las enfermedades endocrinas y nutricionales12
otros motivos, por un potente mecanismo 
antirresortivo mediado por un aumento de 
la producción de OPG y una inhibición del 
RANKL106,107.
Con respecto a la testosterona, aunque 
estudios in vitro demuestran un efecto es-
timulador de la proliferación, diferenciación 
y supervivencia osteoblástica a través del 
estímulo del TGF-b108,109, en general los es-
tudios que han investigado los efectos de los 
andrógenos sobre las células óseas no arrojan 
resultados tan concluyentes como los reali-
zados con estrógenos. En varones, los andró-
genos son responsables de una mayor masa 
muscular, lo que determina mayor tamaño 
óseo y carga mecánica, aunque se des-
conoce la trascendencia de este efecto sobre 
el remodelado. Experiencias con ratones 
resaltan el principal efecto esquelético de los 
andrógenos: la regulación del tamaño óseo 
por potenciación de la aposición de hueso 
sobre la superficie perióstica externa110.
En las mujeres, el efecto positivo de los an-
drógenos sobre la densidad mineral ósea (DMO) 
queda de manifiesto por una menor masa ósea en 
aquellas con síndrome de resistencia a los 
andrógenos111. Otros estudios observaciona-
les han demostrado también esta asociación 
en mujeres tanto premenopáusicas112,113 como 
posmenopáusicas114. Por otro lado, los datos 
en cuanto a la asociación entre andrógenos 
suprarrenales y DMO no son concluyentes, 
aunque puede que contribuyan a mantener la 
masa ósea115. En cualquier caso, a pesar de 
sus posibles efectos positivos, el papel de los 
andrógenos en la mujer queda limitado por 
sus efectos virilizantes y sobre parámetros 
metabólicos; los andrógenos no parecen de-
sempeñar un papel central en el metabolismo 
óseo como ocurre con los estrógenos en los 
varones (v. capítulos 11 y 14).
Finalmente las gonadotropinas parecen 
actuar a nivel óseo de forma directa e inde-
pendiente a la acción de los estrógenos, des-
tacando la hormona foliculoestimulante que 
actúa mediante receptores específicos en las 
células óseas116,117.
Glucocorticoides y hormonas tiroideas
Los glucocorticoides en dosis farmacológicas 
disminuyen la masa ósea y probablemente 
deterioran la calidad del hueso, alterando la 
función y el número de OB. Esta inhibición 
osteoblástica se debe, en parte, a su efecto 
sobre el sistema Wnt y el sistema del recep-
tor g activado por la proliferación de peroxiso-
mas (PPAR-g). En las fases iniciales estimu-
lan la actividad osteoclástica, por facilitar 
el predominio del RANKL sobre la OPG. 
Por otra parte, inducen hiperparatiroidismo 
secundario, aumentan la calciuria e inhiben 
la secreción de hormonas sexuales118 (v. ca-
pítulo 8).
Las hormonas tiroideas y la hormona es-
timulante del tiroides (TSH) participan en 
el crecimiento, la mineralización y el remo-
delado del hueso adulto. Varias isoformas 
del receptor de triyodotironina (T3) se ex-
presan a nivel óseo estimulando (de manera 
directa y mediada por IGF-I y las IL 6 y 8) la 
función tanto de los OC como de los OB119. 
El receptor de la TSH también se expresa 
en ambas líneas celulares, y por mecanis-
mos independientes de la T3 parece suprimir 
la actividad osteoclástica y osteoblástica120 
(v. capítulos 6 y 7).
Adipocinas
En los últimos años, diversos estudios han 
mostrado una estrecha relación entre el teji-
do adiposo y el hueso. Los resultados de las 
observaciones preclínicas han puesto de ma-
nifiesto que tanto la leptina como la adipo-
nectina tienen acciones sobre las células del 
tejido óseo. En este sentido la leptina tiene 
un efecto dual. Así, a nivel periférico existen 
receptores para leptina en células mesenqui-
males preosteoblásticas y en OB maduros121, 
donde actúa de manera anabólica, ya que 
promueve su diferenciación, actividad y su-
pervivencia122. A su vez disminuye la función 
osteoclástica por aumento de la OPG y des-
censo del RANKL123. Finalmente, la leptina 
tiene un efecto indirecto antiosteogénico a 
nivel central actuando en el hipotálamo y 
activando el sistema nervioso simpático124. 
Por otro lado, la adiponectina y su receptor 
se expresan tanto en OB como en OC125,126 su-
primiendo la osteoclastogénesis (a través del 
sistema OPG/RANKL) y activando la osteo-
blastogénesis127,128. Sin embargo, los estudios 
clínicos publicados han mostrado resultados 
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pococoncluyentes entre la asociación de 
leptina y adiponectina con la DMO y el ries-
go de fractura en diferentes poblaciones de 
estudio (v. capítulo 19).
Sistema inmune
La osteoinmunología es una nueva disciplina 
científica que estudia la interrelación del es-
queleto y el sistema inmune tanto en con-
diciones fisiológicas como patológicas129. 
Aunque su descripción escapa al objetivo 
general de este capítulo, podemos decir que 
existen múltiples contactos anatómicos y 
vasculares, así como diferentes mecanismos 
moleculares y celulares, que permiten la 
interacción permanente entre el tejido óseo 
y el sistema inmune. En este sentido, las cé-
lulas de ambos sistemas comparten orígenes 
comunes, ya que los OC proceden de células 
madre de la serie monocito-macrófago he-
matopoyéticas, mientras que los OB desem-
peñan un papel central en la diferenciación 
de las células hematopoyéticas130. A su vez, 
algunas vías moleculares que participan en 
el remodelado (como la PTH, las BMP y la 
vía Wnt) lo hacen también en la regulación 
de la hematopoyesis. Por otro lado, como he-
mos visto anteriormente, múltiples citocinas 
procedentes de linfocitos, células dendríticas 
y macrófagos actúan como factores locales 
reguladores del remodelado óseo131.
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