Clase completa Hematología

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MODULO DE ONCO-HEMATOLOGIA
CLINICA II- UCAMI
MAYO 2023
POSADAS-MISIONES
DRA. BERNARD HAYDEE
LEUCEMIAS
LEUCEMIAS
 Grupo de enfermedades neoplasicas caracterizadas por una proliferacion clonal (el evento leucemico final ocurre en una sola celula) de los progenitores hematopoyeticos en la medula osea 
El nivel de diferenciacion celular en que esto acontece es variable y puede afectar la serie mieloide o la linfoide 
CLASIFICACION DE LAS LEUCEMIAS
Agudas y Cronicas relacionadas antes con la espectativa de vida pero actualmente con la proporcion de precursores morfologica e inmunofenotipicamente inmaduro (blastos)
LEUCEMIAS
Leucemias agudas 
Se caracteriza por la proliferación y acumulación, en la medula ósea, la sangre periférica y otros tejidos de células hematopoyeticas troncales inmaduras y malignas. Tiene ventajas de supervivencia y adquiere un carácter dominante 
Etiología 
Es incierta pero a veces se relaciona con radiaciones ionizantes, retrovirus oncogenicos (virus linfotropicos), genéticos, congénitos otras enfermedades hematológicas (HPN, AA,SMD) y/o agentes químicos
LEUCEMIAS
Se clasifican de diferentes formas teniendo en cuenta criterios morfológicos, citoquimicos, marcadores celulares de superficie, marcadores citogeneticos y la expresión de oncogenes de las células leucemicas 
LEUCEMIAS AGUDAS
CLASIFICACION
Leucemias Agudas Linfoide (precursores linfoides)
Leucemia Aguda Mieloide (precursores mieloides)
Leucemias Bifenotipicas
LEUCEMIAS AGUDAS
El estudio con ANTICUERPOS MONOCLONALES específicos para antígenos mieloides y células B y T es el mas útil para la clasificación en especial si se dispone de CITOMETRIA DE FLUJO para el análisis
El estudio cromosómico, CITOGENETICOS brinda información para el pronostico antes del tratamiento
Estudios MOLECULARES brindan informacion pronostica y ayudan a conductas terapeuticas (Ej. presencia BCR/ABL +)
LEUCEMIAS AGUDAS (LA)
Las LA son las neoplasias mas frecuentes entre niños y adultos jóvenes.
 Predominan en varones .
 Sin tratamiento la muerte se produce por infecciones y/o hemorragias, con una supervivencia inferior a los 2 meses
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
	Bone mar­row as­pi­rate and biop­sy as well as pe­riph­er­al blood films
	Im­munophe­no­typ­ing of pe­riph­er­al blood and bone mar­row as­pi­rates
	Cy­to­ge­net­ics and mol­e­c­u­lar ge­net­ics (PCR and FISH tech­niques)
	Rou­tine chem­istry in­clud­ing liv­er and kid­ney pa­ra­me­ters
	Co­ag­u­la­tion pro­file
	Blood group and HLA typ­ing of pa­tient and fam­i­ly mem­bers
	Ra­di­ol­o­gy to in­clude den­tal sur­vey as well as CT scan of chest and ab­domen (or chest X-​ray and ab­dom­i­nal ul­tra­sound)
	Sperm preser­va­tion in men (ac­cord­ing to pa­tient pref­er­ence)
	Serum preg­nan­cy test in fe­male pa­tients
M0-Mielocítica mínimamente diferenciada
M1-Mielocítica sin maduración
M2-Mielocítica con maduración
M3-Promielocítica
M4-Mielomonocítica
M5-Monocítica
M6-Eritroleucemia
M7-Megacariocítica
El grupo cooperativo Franco-Americano-Británico (FAB) ha subdividido las LMA en ocho subtipos basados en la morfología y la citoquímica.
The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia
Acute myeloid leukemia (AML) and related neoplasms
AML with recurrent genetic abnormalities
AML with t(8;21)(q22;q22.1);RUNX1-RUNX1T1
AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22);CBFB-MYH11 APL with PML-RARA
AML with t(9;11)(p21.3;q23.3);MLLT3-KMT2A
AML with t(6;9)(p23;q34.1);DEK-NUP214
AML with inv(3)(q21.3q26.2) or t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM AML (megakaryoblastic) with t(1;22)(p13.3;q13.3);RBM15-MKL1 Provisional entity: AML with BCR-ABL1
AML with mutated NPM1
AML with biallelic mutations of CEBPA
Provisional entity: AML with mutated RUNX1
AML with myelodysplasia-related changes
Therapy-related myeloid neoplasms
AML, NOS
AML with minimal differentiation
AML without maturation
AML with maturation
Acute myelomonocytic leukemia
Acute monoblastic/monocytic leukemia
Pure erythroid leukemia
Acute megakaryoblastic leukemia
Acute basophilic leukemia
Acute panmyelosis with myelofibrosis
Myeloid sarcoma
Myeloid proliferations related to Down syndrome
Transient abnormal myelopoiesis (TAM)
Myeloid leukemia associated with Down syndrome
LEUCEMIA AGUDA LINFOIDE
CLASIFICACION INMUNOLOGIA DE LAS NEOPLASIAS DE PRECURSORES LINFOIDES B
LINEA B (CD19 CD22 CD79a HLA DR)
PRECURSORES B (expresión fenotipica - asociación genética)
PRO B CD10(-) CD34(+) CD20 (-) TdT (+) . t(v;11q23) rearreglo MLL t(r;11)
B COMUN CD10 (+++) CD34(+) CD20(-+) CADENAS u(+)TdT(++) . t(9;22)t(12;21) t(5;14) hierdiploide hipodiploide
PRE B CD10(+)CD34(-)CD20(+)CADENAS u(+) TdT(+) . t(1;19) E2A-PBX1
MADURAS B CD 20(+) TdT (-) CD10(+)CD34(-) k(+)o l(+) . Rearreglo MYC t(8;14) , t(2;8) , t(8;22)
Región 1	Abril	Mayo	Junio	Julio	17	26	53	96	Región 2	Abril	Mayo	Junio	Julio	55	43	70	58	
LINEA T ( EXPRESION FENOTIPICA)
T PRECURSORA CD7(++) CD3c(+)CD3m(-/+)
pro T (TI) CD2(-) CD5(-) CD8(-) CD4(-) TDT(++)CD34(+/-)
Early T CD5debil CD8(-)CD1a(-)CD2(-)TdT(+)
Pre T (TII) CD2(+) y/o CD5(+) y/o CD8(+) CD1a(-) mCD3(-)
T intermedia o cortical (TIII) CD1a(+) CD34(-)CD4(+) CD8(+)CD3m(+)
 T MADURAS CD7(++)CD3c(+)CD3m(+)
T madura CD3m(+) CD1a(-) TCR ab(+) o TCR gd(+)
CLASIFICACION INMUNOLOGIA DE LAS NEOPLASIAS DE PRECURSORES LINFOIDES T
LOS MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS DE LAS MANIFESTACIONES CLINICAS DE LAS LEUCEMIAS AGUDAS SON
1- La supresión de la formación de células sanguíneas normales con insuficiencia medular secundaria a la proliferación y la infiltración por blastos que se expresa por anemia, infección y/o sangrado
2- La infiltración de órganos (ganglios linfáticos, hígado, bazo, testiculo, sistema nervioso central) etc. por las células leucemicas sobre todo en la LLA y en la LMA con componente monocitario 
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
Son neoplasias que resultan de una proliferacion clonal de celulas precursoras hematopoyeticas anormales, con diferentes grados de diferenciacion hacia el linaje mieloide, eritroide, monocitico, megacarioblastico y en menor frecuencia mastocitico, basofilico y dendritico. infiltra la medula osea y en ocaciones, diferentes organos y/o sistemas y causa la muerte por hemorragia y/o infeccion
incidencia 1,5 a 3 x 100000 hab. año(eeuu)
CON ESTOS % MISIONES TIEN 1200000 HAB DEBERI TENER ENTRE 12 A 36 CASOS AÑO 
Aproximadamente, de 60 a 70% de los adultos con LMA se puede esperar que logren un estado de remisión completa después del tratamiento apropiado de inducción. 
Se puede esperar que más de 25% de los adultos con LMA (cerca de 45% de los que logran remisión completa) sobrevivan 3 años o más y es posible que se curen.
Las tasas de remisión de LMA en adultos están inversamente relacionadas con la edad, con una tasa esperada de remisión de más de 65% para los pacientes menores de 60 años de edad. 
SINTOMAS DE PRESENTACION DE LMA 
Dependen de la edad
Son constitucionales predominantemente: fiebre, deterioro del estado general, perdida de peso, astenia, y segun el organo afectado
El defecto predominante en los mecanismos de defensa de la mayoria de los pacientes con LA es la disminucion critica del numero de polimorfonucleares circulantes y su duracion, asociada con el defecto de inmunidad celular y humoral como resultado del tratamiento antineoplasico.
SINTOMAS DE PRESENTACION DE LMA
Pueden haber alteraciones funcionales significativas en los granulocitos maduros 
La ruptura del a barrera fisica de defensa (piel y mucosas) secundaria a cateteres, biopsias , mucocitis con cambios en la flora microbiana incrementan el riesgo infeccioso 
Anemia (disnea, fatiga, palidez, angor etc)
Sintomas hemorragicos (petequias, purpuras, gingivorragia y epistaxis)
Infiltarcion de organos (hiperplasia gingival, hepatomegalia, esplenomegalia, leucemia cutis)
Tumores (cloromas)
Infiltracion del sistema nervioso central (pares craeles,cefalea, convulsiones, meneigitis leucemica)signo de craven(dolor a la percucion del esternon)
INMUNOFENOTIPO
-Estirpe mieloblástica:CD11, CD13, CD15, CD33, CD117, HLA-DR
-Estirpe promielocítica:CD11, CD13, CD15, CD33
-Estirpe monocítica:CD11, CD13, CD14, CD33, HLA-DR
-Estirpe mielomonocítica: CD11, CD13, CD14, CD15, CD32, CD33, HLA-DR
-Estirpe eritroblastica: Glicoforina, espectrina, antígenos ABH,anhidrasa carbónica I, HLA-DR
-Estirpe megacarioblástica: CD34, CD41, CD42, CD61, Factor von Willebrand
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
LMA con alteraciones citogenéticas recurrentes
LMA t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
LMA inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
LPA t(15;17)(q22;q12) ; PML-RARA
(las anteriores definen LMA indepedientemente del % de blastos) LMA t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
LMA t(6;9)(p23;q24); DEK-NUP214
LMA inv(3)(q21;q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2); RNP1-EVI1
LMA (megacarioblástica) t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1
Entidad provisional: LMA con NPM1mutado
Entidad provisional: LMA con CEBPA mutado
ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS
Hemograma :anemia normocitica normocromica arregenerativa
Leucocitos o Leucopenia
Plaquetopenia 
Coagulograma
Hepatograma
Funcion renal
Aspirado y/o biopsia de medula osea
Puncion lumbar
Citoquimica
Citometria de flujo (marcadores celulares de superficie y citoplasmaticos con anticuerpos monoclonales)
Citogenetico y molecualr
Estudios HLA
Rx, TAC, RMN 
espirometria
ecocardiograma
evaluacion odontologica,oftalmologica y psicologica
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
LMA con cambios relacionados a mielodisplasia
Neoplasias mieloides relacionadas a terapia (LMA-t)
LMA No especificada (NOS): define LMA con ≥ 20% de blastos
LMA con diferenciación mínima LMA sin maduración
LMA con maduración
L. Mielomonocítica aguda
L. Monoblástica/monocítica aguda L. Eritroide aguda
L.Eritroide pura
Eritroleucemia, eritroide/mieloide
L. Megacarioblástica aguda
L. Basófila aguda
Panmielosis aguda con mielofibrosis (mielofibrosis aguda; mieloesclerosis aguda)
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA
Es un grupo de neoplasias que resultan de la proliferacion clonal de precursores linfoides (linfoblastos) que infiltran medula osea, diferentes organos y sistemas causando la muerte por hemorragia y/o infeccion
Incidencia 1,6/100000 hab.año (eeu)
Distribucion bimodal pico en menors de 20 años y otro luego de los 45 años
Probabilidad de sobrevida libre de nefermedad y sobrevida global a largo palzo en niños ronda el 70% y en adultos 30-40%
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA
Denominamos leucemias linfoblásticas agudas (LLA) a un grupo de enfermedades neoplásicas que resultan de la proliferación clonal de precursores linfoides 
La incidencia de nuevos casos es de 1,6/100.000 individuos por año (USA). En Argentina (ROHA) se registran 370 casos/año en menores de 15 años (30 casos/1.000.000).
Se caracteriza por tener una distribución bimodal con un primer pico en pacientes < de 20 años (± 60%) y el segundo a partir de los 45 años de edad (20%). Repre- senta el 75 – 80% de las leucemias agudas en edad pediátrica, predominando entre los 2 a 5 años.
La probabilidad de sobrevida libre de enfermedad (SLE) y sobrevida global (SG) a largo plazo, en el grupo pediátrico ronda el 70%, aunque en población adulta se mantiene entre 30 – 40%.
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA
Evaluación Clínica – Diagnóstico – Clasi􏰀ficacion
Cuadro Clínico: anemia, púrpura , 􏰀ebre, dolores óseos (frecuentes en pediatría), hepato-esplenomegalia y adenomegalias.
Estudio hematológico de sangre periférica (SP).
•Punción Aspiración de Médula Ósea (PAMO).
Morfología.
Inmunofenotipo de MO.
 Citogenético.
Estudios Moleculares.
Biopsia de Médula Ósea (BMO) en caso de aspirado seco.
Evaluación de hemostasia: APTT – TP – TT – 􏰀brinógeno – DD - PDF.
Evaluación química general: LDH - Uricemia - glucemia - uremia –crea- tininemia – B2 microglobulinemia – hepatograma – ionograma – proteinograma – Ca – P - Serologías pre-transfusionales – Grupo y Factor. Test de embarazo en mujer en edad fértil
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA
Evaluación del Líquido Céfalo Raquídeo (LCR): Examen 􏰀fisico-químico y citológico. 
Citometría de 􏰁flujo, si fueran detectados leucocitos para determinar clonalidad/ determinar compromiso por LLA.
Exámen de Fondo de Ojo: evaluar hemorragias retinianas u otras características patológicas.
Estudio por imágenes:
Rx de tórax/ TAC.
cografía abdómino-pelviana y testicular (según semiología).
Ecocardiograma (fracción eyección ventricular izquierda: FEVI).
TAC/RMN Cerebro: en caso de signos-síntomas neurológicos, en ocaciones RMN.
Evaluación odontológica-oftalmológica y psicológica.
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA
Evaluación del SNC.
Evaluación testicula
Mujeres en edad fértil: prueba de embarazo. Considerar aplicación de Leuprolide. Hombres Jóvenes criopreservacion de semen
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA
Estudio de histocompatibilidad: Al diagnóstico 
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA
Clasi􏰀caciones
La in􏰀ltración blástica en MO requerido para el diagnóstico es 􏰂 20% (WHO 2008).
Morfología-Citoquímica:
Extendidos de MO: Tinción May-Grünwald-Giemsa: los linfoblastos muestran negatividad para la Mieloperoxidasa, Cloroacetoesterasa y Sudan Black y positividad frecuente ante la reacción de P.A.S con patrones de gránulos gruesos, en bloque o lacunar.
Según morfología y citoquímica: Clasi􏰀cación FAB (Franco-Americano-Británi- co), identi􏰀ca tres grupos morfológicos: L1 – L2 y L3.
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA
Fenotipo inmunológico:
La citometría de 􏰁flujo multiparamétrica (CFM) de􏰀ne el linaje celular comprometido. 
Sustenta la evaluación de la ERM.
 Se utilizan combinaciones de 4 a 8 o más proteínas evaluadas en simultáneo con citómetros de 􏰁flujo de 4 o más fl􏰁uorescencias. 
 
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA
Factores de riesgo
1. Edad: Los mejores resultados corresponden a niños entre 1 y 10 años, seguidos de adolescentes y adultos jóvenes (AYA), mientras que los lactantes y adultos mayores(A) de 30-35 de edad tienen peor pronóstico.
2. Recuento de Leucocitos: El valor pronóstico es claro cuando se comparan los recuentos extremos: < 10.000 y > 100.000 /mm3. 
En A, diferentes opiniones: > 10.000 ó > 30.000/mm3 para línea B y > 100.000/mm3 en línea T cortical. En el actual protocolo pediátrico un rto. de < 20.000GB/mm3 es una variable para de􏰂nir pacientes de riesgo estándar.
3. Fenotipo: Las LLA de precursor B, especialmente “B común”, están asociadas a un mejor pronóstico y las de línea T a pronóstico adverso 
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA
4. Citogenético/molecular: Determinadas alteraciones citogenéticas y/o moleculares tienen impacto 
Importante: La alteración citogenética t(12;21)(p13;q32) es críptica y no se evidencia en un estudio citogenético por bandeo G, Por lo tanto considerar FISH o PCR. ( t(12;21)(p13;q32) /ETV6-RUNX1(TEL-AML1).
Futuro: BCR-ABL like: LLA caracterizadas por un per􏰂l de expresión génica similar a las LLA Phi Positivas; estas se bene􏰂ciarían con el uso de Dasatinib o inhibidores de JAK.
Deleciones o mutaciones puntuales en IKZF1 (IKAROS): asociadas frecuentemente a LLA BCR-ABL like y mal pronóstico.
5. Respuesta a la inducción: Un marcado y rápido descenso de blastos en SP (d+8) y/o MO (d+15) 
6. ERM(enfermedad minim a residual): Factor de riesgo relevante. Métodos habituales: CFM y biología molecular si tuviera un marcador genético. En nuestro país, el método cuantitativo en tiempo real (RQ-PCR) se realiza para p210-p190, IgH y TCR.
 
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA
CLASIFICACION INMUNOLOGICA DE LAS NEOPLASIAS DE PRECURSORES LINFOIDES 
L
	LINEA B CD19++CD22++CD79a+ HLA.DR+	ESTADIO	EXPRESION FENOTIPICA	CONSIDERAR	ASOCIACION GENETICA	
	PRECURSOR B	PRO B	CD10-CD34+CD20-TdT++	CD15,CD65,CD38,CD81indice ADN	t(v;11q23)reareglo MLLt((4,11) t	
		COMUN	CD10+++CD34+CD20+/-cadenas UM TdT	CD58,CD123,CD66c,CD38,CD82,CD11b,CD9,CD13CD33,CD52,CD24,CD21indice ADN	t(9;21) t(12;21)t(5;14)hiper-hipodiploidia	
		PRE B	CD10+CD34+CD20´cadenasu+TdT+CD58CD123CD66cCD38CD81CD11bCD9CD13CD33CD52CD24CD21indice ADN	t(1;19)
E2A-PBX1	
	MADURAS B	CD20+TdT+CD10+CD34-
k o l		CD38 CD81 bcl2	rearreglo MYC t(8;14)t(2;8)t(8;22)	
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA
LINEA B (CD19 CD22 CD79a HLA DR)
PRECURSORES B (expresión fenotipica - asociación genética)
PRO B CD10(-) CD34(+) CD20 (-) TdT (+) . t(v;11q23) rearreglo MLL t(r;11)
COMUN CD10 (+++) CD34(+) CD20(-+) CADENAS u(+)TdT(++) . t(9;22)t(12;21) t(5;14) hierdiploide hipodiploide
PRE B CD10(+)CD34(-)CD20(+)CADENAS u(+) TdT(+) . t(1;19) E2A-PBX1
MADURAS B CD 20(+) TdT (-) CD10(+)CD34(-) k(+)o l(+) . Rearreglo MYC t(8;14) , t(2;8) , t(8;22)
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA
	LINEA T	ESTADIO	EXPRESION FENOTIPICA	CONSIDERAR
	T PRECURSORAS
CD7++
CD3c+
CD3m-/+debil	PRO T	CD2-CD5-CD8-
CD4-TdT++CD34+/-	CD44
CD127
CD10
CD45RA
CD38
CD13
CD33
CD56
CD117
indice ADN
		EARLY T	CD5debilCD8-CD1a-CD2-TdT+	CD38
CD13
CD33
CD56
		PRE T	CD2+y/oCD5+y/oCD8+CD1a-mCD3-	CD117
indice ADN
		T INTERMEDIO O CORTICAL	CD1a+CD34-CD4+CD8+CD3m+	
	T MADURA
CD7++ CD3c+
CD3m+	T MADURA	CD3m+CD1a-
TCR ab+ o TCRgd+	
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA
T PRECURSORA CD7(++) CD3c(+)CD3m(-/+)
pro T (TI) CD2(-) CD5(-) CD8(-) CD4(-) TDT(++)CD34(+/-)
Early T CD5debil CD8(-)CD1a(-)CD2(-)TdT(+)
Pre T (TII) CD2(+) y/o CD5(+) y/o CD8(+) CD1a(-) mCD3(-)
T intermedia o cortical (TIII) CD1a(+) CD34(-)CD4(+) CD8(+)CD3m(+)
T MADURAS CD7(++)CD3c(+)CD3m(+)
Tmadura CD3m(+) CD1a(-) TCR ab(+) o TCR gd(+)
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA
La mayoría de las señales y los síntomas de la ALL son el resultado de carencias de células sanguíneas normales, lo que sucede cuando las células leucémicas desplazan las células productoras de sangre normales en la médula ósea. 
Estas carencias se manifiestan en las pruebas de sangre, pero también pueden causar síntomas, incluyendo:
		Astenia, adinamia
		Debilidad
		Mareo 
		Disnea
		Fiebre
		Infecciones que no desaparecen o que recurren
		Hematomas fácilmente
		Episatxis, gingivorragia
CLASIFICACION WHO SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRONICOS
Chronic myeloid leukemia (CML), BCR-ABL11 Chronic neutrophilic leukemia (CNL) Polycythemia vera (PV)
Primary myelofibrosis (PMF)
PMF, prefibrotic/early stage
PMF, overt fibrotic stage
Essential thrombocythemia (ET)
Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified (NOS)
MPN, unclassifiable
Mastocytosis
Myeloid/lymphoid neoplasms with eosinophilia and rearrangement of PDGFRA, PDGFRB, or FGFR1, or with PCM1-JAK2
Myeloid/lymphoid neoplasms with PDGFRA rearrangement Myeloid/lymphoid neoplasms with PDGFRB rearrangement Myeloid/lymphoid neoplasms with FGFR1 rearrangement
Provisional entity: Myeloid/lymphoid neoplasms with PCM1-JAK2
SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS
 CRONICOS
LEUCEMIAS CRONICAS
LEUCEMIAS CRONICAS
Esta categoria engloba un grupo heterogeneo de enfermedades que tiene en comun el hecho de que el clon celular neoplasico se origina en la misma celula progenitora pluripotencial, aunque en distintos niveles de diferenciacion
Pueden agruparse 
1-Neoplasia Mieloproliferativas 
2- Leucemia Linfatica Cronica
3- Sindromes mielodisplasicos
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
La Leucemia Linfática Crónica -LLC -es una neoplasia compuesta por linfocitos B clonales CD5+ CD23+, pequeños, redondos, ligeramente irregulares en la sangre periférica, médula ósea, bazo y ganglios linfáticos, asociados con prolinfocitos y paraimmunoblastos que forman centros de proliferación en tejidos in􏰁ltrados. Afecta principalmente a personas de mayores de 55 años de edad, incrementándose hacia la séptima década de vida.
Los pacientes con LLC se pueden presentar con una amplia gama de síntomas y signos al momento del diagnóstico, sin embargo un 70% de ellos son diagnosticados en forma incidental durante un recuento hematológico de rutina.
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA (LLC)
La mas frecuente de las leucemias 
Sexo masculino
50% asintomatico al diagnostico
Sintomas constitucionales 
Infecciones recurrentes
Diagnostico : hemograma infocitosis absoluta + de 5000mm linfocitos pequeños de aspecto maduro citoplasma escaso nucleos redondos cromatina condensada y sin nucleolo SOMBRAS DE GRUMPECH 
DEMOSTARCION DE CLONALIDAD CITOMETRIA DE FLUJO DE SANGRE PERIFERICA Ig SUPERFICIE DEBIL KAPA O LAMBDA, CD 19, CD20, CD21,CD23 Y CD24 CD5 
ADENOMEGALIA
ANEMIA Y TROMBOCITOPENIA AUTOINMUNE O POR INFILTRACION
HIPOGAMAGLOBULINEMIA 
SINDROME DE RICHTER
MANIFESTACIONES CLINICAS DE LA LLC 
Linfadenopatías pequeñas y simétricas (50-90% de los casos) cervicales, supraclaviculares y/o axilares frecuentemente.
Esplenomegalia, moderada, no dolorosa (25-54% de los casos).
Hepatomegalia, moderada, no dolorosa (10-20% de los casos).
Inmunode􏰁ficiencia adquirida: Hipogammaglobulinemia. Predisposición a las infecciones repetidas, como neumonía, herpes simple labial y el herpes zóster.
Astenia y fatiga.
Fiebre, escalofríos, sudores nocturnos y pérdida de peso (síntomas B). Anemia hemolítica y/o trombocitopenia autoinmunes.
DIAGNOSTICO DE LLC
Linfocitosis absoluta >5000 linfocitos B clonales/􏰀l
MORFOLOGÍA: El examen microscópico del frotis de sangre periférica es el fundamento del diagnóstico. Son células morfológicamente similares a los linfocitos maduros, de tamaño pequeño, un núcleo con cromatina densa regularmente descripta como en “damero” y nucléolo difícilmente discernible. El citoplasma es levemente basó􏰁filo y no contiene gránulos.
CITOMETRÍA DE FLUJO: El inmunofenotipo es la prueba para con􏰁firmar el diagnóstico, por la presencia de linfocitos B clonales que expresan CD5, CD19, CD20 (tenue), CD23, y ausencia de FMC- 7. Opcionalmente se considera a la expresión de CD79b-/+ tenue, CD43+tenue, CD200++, Igs􏰺ó􏰴 tenues, IgMs (-) como una ayuda diagnóstica.
SCORE DE MATUTES
MARCADOR
	MARCADOR	1	2	
	CD5	+	-	
	CD23	+	-	
	IgS	debil	fuerte	
	FMC7	-	+	
	CD 22 oCD79b	debil	fuerte	
DIAGNOSTICO DIFERENCIALES SIN. LINFOPROLIFERATIVOS CRONICO
LLC
Leucemia Prolinfocitica B
Hairy Cell
Linfoma del Manto
Linfoma Marginal Espelnico
Linfoma Linfoplasmocitico
Linfoma Folicular
ESTADIFICACION RAI-BINET 
RAI
Bajo Riesgo linfocitosis en sangre y medula osea
Riesgo Intermedio linfocitosis espelnomegalia hepatomegalia y adenomegalia
Alto Riesgo linfocitosis, anemia o trombocitemia
ESTADIFICACION RAI-BINET
BINET
A) Hb mayor 10 gr/dl plaquetas mayor 100000 y menos de 3 areas ganglionares afectadas
B) Hb y plaquetas como en A pero + 3 areas ganglionares afectadas
C) Hb menor a 10gr/dl y/o plaquetas menor a 100 mil
SINDROMES MIELODISPLASICOS
SINDROMES MIELODISPLASICOS (SMD)
Grupo heterogeneo de alteraciones malignas de celulas troncales caracterizada por una produccion displasica e ineficaz de las celulas de la sangre
CLASIFICACION DE SMD
		Citopenia refractaria con displasia unilinaje (RCUD)
		Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (RARS)
		Citopenia refractaria con displasia multilinaje (RCMD)
		Anemia refractaria con exceso de blastos-1(RAEB-1)
		Anemia refractaria con exceso de blastos-2(RAEB-2)
		Síndrome mielodisplásico sin clasificar (MDS-U)
		Síndrome mielodisplásico asociado con delecion5q aislado.
CRITERIOS DIAGNOSTICOS DE SMD
A.Criterios mínimos para el diagnóstico de SMD
PrerrequisitosCitopenia constante en una o más de las líneas siguientes: eritroide (Hb < 11/dL);neutrofílos (< 1.500/uL) o megacariocítica (plaquetas < 100.000/uL) con la exclusión de enfermedades hematológicas y no hematológicas como causa de citopenia/displasia
B. Criterios decisivos (relacionados con el SMD)
Displasia en al menos el 10% de las células de 1 o más de las líneas mieloides en médula ósea 2. 19% de blastos en médula ósea
Anomalías cromosómicas típicas, por CG o FISH (+8, −7, 5q−, 20q−, otras)
C. Cocriterios
Cuando se cumplen prerrequisitos pero no los criterios decisivos, y presenta clínica (p. ej., anemia macrocítica con requerimiento transfusional)
1. Fenotipo atípico en médula ósea por citometría de flujo que indica población monoclonal2. Datos moleculares de clonalidad: HUMARA, perfil génico, mutaciones puntuales (RAS)
3. Disminución de formación de colonias en médula ósea y sangre periférica
CG: citogenética convencional; FISH: hibridación in situ fluorescente; Hb: hemoglobina; HUMARA: human androgen receptor X-chromosome inactivation assay; SMD: síndromes mielodisplásicos 
SINTOMAS Y SIGNOS INESPECIFICOS 
Fatiga facil, debilidad, palidez de piel y mucosas, signos de sangardo, infecciones 
En sangre periferica grado variable de citopenias 
Medula osea hiercelular o hipocelular con displasia uni o multilineal
DIAGNOSTICO SMD
Citoquimica (pas, perixidasa, sudan black, perls)
Fenotipificacion
Citogenetica
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
La Leucemia Mieloide Crónica (LMC) es una enfermedad mieloproliferativa crónica que surge de la translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22 (cromosoma Philadelphia- Ph), el gen de fusión resultante – BCR/ABL1 – desregula la actividad kinasa intracelular y permite el desarrollo de la enfermedad en 3 fases conocidas como fase crónica, acelerada o crisis blástica; cada una de ellas con características clínicas, patológicas y pronósticas bien de􏰂nidas.
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
Esta enfermedad mieloproliferativa, sin un adecuado manejo terapéutico tiene una sobrevida media de 4 años. Afortunadamente en las últimas décadas, con el advenimiento de tratamientos blanco-moleculares como inhibidores de tirosina kinasa (ITK), el mejor conocimiento de la biología de la enfermedad y algunos de los mecanismos de resistencia, han logrado una ventaja signi􏰂cativa en la sobrevida de estos pacientes.
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
FASE CRÓNICA
– Clínica: Asintomático o Sintomático (Fatiga, anorexia, pérdida de peso, plenitud gástrica, esplenomegalia, hepatomegalia)
– Sangre periférica: leucocitosis neutrofílica, con precursores mieloides (mielocitos y metamielocitos), Blastos 1-3%, eosinofilia, basofilia.
Plaquetas normales o aumentadas (>450.000 x mm3)
Fosfatasa alcalina leucocitaria (FAL) ausente o disminuida, hiperuricemia, LDH aumentada.
– Medula ósea: hipercelularidad, disminución de tejido adiposo, hiperplasia de la serie leucopoyética, aumento de la relación M/E (6-15/1), escasos blastos (<2%) predominio de mielocitos y metamielocitos.
Blastos + Promielocitos (PM) < 10% de la celularidad total.
Leve aumento de fibras de reticulina en MO.
Fase Crónica Temprana: se considera fase crónica temprana (FCT) cuando han tras- currido menos de doce meses desde el diagnóstico y no ha recibido tratamiento con la excepción de Hidroxiurea
Fase Acelerada
– Clínica: Fiebre, dolores óseos, sudores nocturnos Esplenomegalia progresiva resistente al tratamiento Aumento del score FAL
– Sangre periférica: Anemia, trombocitopenia (<100.000) y leucocitosis resistentes al tratamiento.
Trombocitosis/trombocitopenia independiente del tratamiento.
Basofilia >20%
Blastos 10% a 19%
– Mèdula Osea: Hipercelular. Blastos 10% a 19%
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
Crisis Blástica
– Sangre Periférica y/o Médula Ósea: Blastos mayor o igual a 20% en sangre periférica y/o médula ósea y/o Proliferación de blastos extramedulares y/o Clusters de blastos en médula ósea definido por biopsia
Pueden tener distintos fenotipos:
Fenotipo blástico (prevalencia)
– Mieloide 60%
– Linfoide (mejor pronóstico) 25%
– Megacariocítico 10-15% – Eritroide 1%
– Mixto 5%
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
GAMAPATIAS MONOCLONALES
Los desórdenes de células plasmáticas (CP) incluyen un amplio espectro evolutivo iniciando con una fase premaligna, denominada “gammapatía monoclonal de significado incierto” (MGUS), caracterizada por aparición de una población clonal de CP con secreción de una proteína monoclonal, que puede evolucionar posteriormente a una fase denominada “mieloma múltiple indolente o asintomático (MMA)” y finalmente al “mieloma múltiple” (MM)
MAGUS NO IgM
Componente monoclonal (no IgM) < 3 g/dL Infiltración plasmocitaria en MO < 10% Ausencia de anemia, hipercalcemia, insuficiencia renal, lesiones óseas o amiloidosis atribuibles a discrasia de células plasmáticas
MAGUS IgM
Componente monoclonal IgM Ausencia de infiltración de MO por linfoma linfoplasmoctico
CAUSAS DE MAGUS
ASOCIADO A DIFERENTES PATOLOGIAS
Hematológicas Síndromes linfoproliferativos: LLC-B, linfomas, LCV, etc SMD – NMP (MF, PV, LMC) HPN – Aplasia células rojas, etc. Autoinmunes o inmunosupresión LES, AR, esclerodermia, polimiositis, tiroiditis, HIV, etc. Trasplante de riñón, hígado, corazón, etc. Dermatológicas: Esclerodermia, pioderma gangrenoso, xantogranuloma, etc. Hepáticas: HCA (virus C). Endocrinológicas: Hiperparatiroidismo Misceláneas: Hemosiderosis pulmonar, sarcoidosis, neoplasias, etc
CAUSAS DE MAGUS
ASOCIADO A PROLIFERACION LINFOCITARIA
Amiloidosis (AL) Enfermedad de cadenas pesadas o livianas Macroglobulinemia / Linfoma linfoplasmocítico Plasmocitoma óseo solitario o extramedular Mieloma osteoesclerótico (POEMS)
MAGUS CLL
Relación anormal de la CLL k / λ, Aumento de la concentración de la CL involucrada Ausencia de expresión de cadena pesada por inmunofijación Infiltración plasmocitaria en MO < 10% Ausencia de síntomas de AL o MM CM en orina menor a 500 mg/24 hs
MIELOMA INDOLENTE
Se deben cumplir los 2 criterios • Componente monoclonal (IgA o IgG) >3 g/ dL o componente monoclonal urinario >500 mg/24 hs y/o infiltración plasmocitaria MO >10%- 60% • Ausencia de eventos que definen mieloma
MIELOMA MULTIPLE
Infiltración plasmocitaria en MO ≥10%, o biopsia que pruebe plasmocitoma óseo o extramedular; y uno o más de los siguientes eventos que definen mieloma: Daño de órgano blanco atribuible a discrasia de células plasmáticas: • Hipercalcemia: calcio sérico > 0.25 mmol/L (>1 mg/dL) por encima del valor máximo o > 2.75 mmol/L (>11 mg/dL) • Insuficiencia renal: depuración de creatinina 177 mmol/L • (>2 mg/dL) • Anemia: hemoglobina < a 10 gr/dL • Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas por radiografía, TC, RMN o PET/TC Biomarcadores de malignidad: • Infiltración plasmocitaria en MO ≥ 60%, • Relación entre CLL involucrada y la no involucrada > 100 • >1 lesión focal en RMN (cada lesión debe tener 5 mm o más)
Los estudios enumerados a continuación sirven para establecer el diagnóstico, tipo de gammapatía monoclonal, extensión de la enfermedad, de la masa tumoral, de lesión de “órganos blanco” y otros son útiles para establecer el estadio de la enfermedad y criterios pronósticos. Varios de ellos son necesarios en el estudio basal para el seguimiento evolutivo y respuesta al tratamiento
. – Historia Clínica y Examen físico – Laboratorio hematológico: -Hemograma completo - Eritrosedimentación - Hemostasia de orientación (T. Quick, APTT, T.T.) – Estudio de MO: - Punción y Biopsia de MO - Citología, Histología Inmunohistoquímica (CD38, CD138, K/λ citoplasmática) - Inmunofenotipo por Citometría de Flujo K / λ citoplasmática, CD38,CD138,CD56, CD45, CD19, CD20, CD117, CD27, CD28, CD81. - Citogenético, FISH (13q14, 17p13, 14q32) – Análisis Bioquímicos: - Urea, Creatinina, Glucemia, Electrolitos - Hepatograma - LDH y β2-Microglobulina - Calcio sérico e iónico - Pro BNP, troponinas - Clearence de creatinina - Orina completa y proteinuria de 24 hs. – Estudios Proteicos: - Proteinograma electroforético sérico - Inmunofijación de suero y orina (identificación de cadenas pesadas y livianas de la gammapatía monoclonal) - Dosaje de IgG, A y M séricos - Proteinograma electroforético de orina (en casos de proteinuria) - Nivel y relación de cadenas livianas libres en suero (Kappa/ Lambda) Efectuarlos en MM no secretor y Amiloidosis
Estudios Complementarios: - Rx ósea (cráneo, columna, pelvis, fémures y húmeros) Ante sospecha clínica de otras lesiones óseas, Rx de huesos comprometidos. - ECG y ecocardiograma para determinar función VI - En circunstancias especiales: • RNM (lesión vertebral, compresión de canal medular, compromiso de SNC o meníngeo o con rx óseas dudosas o sospechas de lesiónen áreas especiales costilla, esternón, escapula. • TAC (sin contraste) o en sospecha de lesiones extra óseas o para guía de biopsia en lesiones que lo requieran. • PET/TAC en sospecha de lesiones extra óseas, plasmocitomas solitarios y/o si se utilizará para evaluar respuesta al tratamiento. • Densitometría ósea en ausencia de imagenes líticas y si se utilizara como criterio de empleo de bifosfonatos. • Viscosidad sérica (con alta concentración de gammapatía monoclonal IgA o de sospecharse síndrome de hiperviscosidad). • De sospecharse Amiloidosis: investigar amiloide en BMO, punción de grasa abdominal o biopsia de recto si estas son negativos biopsiar órgano comprometido • De sospecharse Crioglobulinemia: investigarlas en suero. • Tipificación HLA del paciente y hermanos en casos de probable alotrasplante de CPH en la evolución
CRITERIOS DE DURIE Y SALMON
Estadio I: Baja Masa Tumoral
Todos los siguientes criterios:
– Hemoglobina >10 gr/dl
– Calcio sérico normal o <10.5 mg/dl
– Radiología ósea normal (grado 0) o plasmocitoma solitario único
– Bajo nivel de producción de proteína monoclonal
- IgG <5.000 mg/dl
- IgA <3.000 mg/dl
- Cadenas livianas en orina <4 gr/24 horas
Estadio II: Masa tumoral intermedia
No cumple criterios de estadio I y III
Estadios III: Alta masa tumoral
(uno o más de los siguientes criterios)
– Hemoglobina <8.5 gr/dl
– Calcio sérico >12 mg/dl
– Lesiones óseas avanzadas (grado 3)
– Alto nivel de producción de paraproteína monoclonal:
- IgG >7.000 mg/dl
- IgA >5.000 mg/dl
- Cadenas livianas en orina >12 gr/24 h
Subclasificación A. Función renal relativamente normal (Creatinina sérica < 2 mg/dl) B. Creatinina sérica >2 mg/dl 
Grados de afectación ósea – Grado 0: Radiología ósea normal – Grado 1: Osteoporosis generalizada – Grado 2: < 4 regiones con lesiones óseas – Grado 3: > 4 regiones con lesiones óseas y/o fractura patológica no vertebral ni costal Índice Pronóstico Internacional (IMWG) – (ISS) Estadio I: B2 M < 3.5 mg/l ALB > 3.5 g/dl Estadio II: B2 M < 3.5 mg/l ALB < 3.5 g/dl o B2 M 3.5 – 5.5 mg/l Estadio III: B2 M > 5.5 mg/l
Índice Pronóstico Internacional (IMWG) – (ISS) Estadio I: B2 M < 3.5 mg/l ALB > 3.5 g/dl Estadio II: B2 M < 3.5 mg/l ALB < 3.5 g/dl o B2 M 3.5 – 5.5 mg/l Estadio III: B2 M > 5.5 mg/l
Alto riesgo (20% de los pacientes) – t(14;16)(q32;q23) (FISH) – t(14;20)(q32;q11) (FISH) – del(17)(p13) ( FISH) – del 13q o monosomía 13 en metafase (citogenético) – Cariotipo complejo Riesgo intermedio (15%) – t(4;14)(p16;q32) (FISH) Bajo riesgo (65%) – Hiperdiploidía – t(11;14)(q13;q32) (FISH) – t(6;14)(p21;q32) (FISH)
 RECOMENDACIONES DIAGNÓSTICAS – Estudio citogenético al diagnóstico. – Análisis por FISH al diagnóstico: RB1 (13q14), TP53 (17p13), CCND1/IGH [t(11;14)(q13;q32), FGFR3-MMSET/IGH [t(4;14)(p16;q32).IGH/MAF t(14;16) (q32 q23,IGH/MAFB t(14;20) (q32q11). – El panel podría expandirse a la detección de otras alteraciones como: amplificación de 1q y deleción de 1p. 
AMILOIDOSIS
La amiloidosis es una enfermedad caracterizada por el plegamiento incorrecto y la agregación de proteínas autólogas que se depositan en los tejidos en forma de fibrillas amiloides. El depósito de amiloide puede ser sistémico o localizado, como en las amiloidosis cerebrales, siendo la enfermedad de Alzheimer la más frecuente; y en la amiloidosis de cadena liviana localizada, que afecta principalmente a las vías respiratorias, la piel y el tracto urinario, que generalmente no requiere terapia sistémica. La amiloidosis de la cadena liviana (AL), representa la forma más común de amiloidosis sistémica, es causada por un clon de células plasmáticas generalmente pequeño (aproximadamente en el 50% de los casos la infiltración de la médula ósea es menor al 10%), pero también puede ser causado por la asociacion con Macroglobulinemia de Waldemstron (cadena IgM) y en muchos menor medida por LLC. La supervivencia (SV) está determinada principalmente por la severidad de la afectación cardíaca. El diagnóstico requiere de tecnología adecuada, disponible en los centros de referencia, para la tipificación del tipo de amiloide. La disponibilidad de biomarcadores precisos de daño de órgano blanco presintomático puede ayudar a identificar pacientes con MGUS y relación de cadenas livianas libres alterada, que son potenciales candidatos a desarrollar amiloidosis AL antes de que se conviertan en sintomáticos; y así reducir las demoras en el diagnóstico y mejorar la sobrevida
Las manifestaciones clínicas de la amiloidosis AL son habitualmente poco específicas y dependen del número y extensión de los órganos comprometidos. En el 80% de los casos la cadena liviana involucrada es lambda, y la enfermedad puede comprometer cualquier órgano vital a excepción del cerebro. Los síntomas más comunes asociados a la enfermedad son: pérdida de peso, fatiga, edema y disnea de esfuerzo. La pérdida de peso, puede presentarse independientemente de la diarrea o vómitos, aunque puede ser el resultado de la falla cardíaca progresiva. Los mareos y el síncope ortostático son frecuentes y pueden ser el resultado de la reducción del volumen intravascular debido a la hipoalbuminemia, el uso de diuréticos y la falla autonómica. Los órganos afectados con mayor frecuencia son: corazón (75%), riñón (proteinuria posiblemente evolucionando a insuficiencia renal, 65%), tejidos blandos (15%), hígado (15%), sistema nervioso periférico y / o autónomo (10%), tracto gastrointestinal (5%)
Macroglobulinemia de Waldestrom
La macroglobulinemia de Waldenström (MW) es un trastorno linfoproliferativo B de bajo grado caracterizado por la infiltración de médula ósea de células linfoplasmocíticas que secretan una proteína monoclonal IgM. Corresponde a la variante de linfoma linfoplasmocítico (LPL) de la clasificación de la OMS. La mayoría de los LPL son MW, siendo menos del 5% LPL secretores de IgG, IgA o no secretores. La MW es una enfermedad infrecuente, 1-2% de las neoplasias hematológicas, con una edad media de presentación de 63-68 años y un predominio masculino. La etiología de la MW es desconocida, pero se describe una elevada predisposición familiar: el 20% de los pacientes con MW presentan un familiar de primer grado con esta enfermedad o algún otro linfoproliferativo B. En ausencia de síntomas específicos no se recomienda el estudio sistemático en familiares. (Grado 1B) Clínica La morbilidad asociada a MW es causada por la concurrencia de dos componentes fundamentales: la infiltración de los tejidos por las células neoplásicas y, más frecuentemente, la mediada por las propiedades físico químicas de la IgM
Manifestaciones clínicas por infiltación. Síntomas inespecíficos (astenia, anorexia, pérdida de peso) 50% Esplenomegalia, hepatomegalia, poliadenopatias 20% Síntomas B 25% Síndrome de hiperviscosidad 20-30% Infiltración pulmonar, con derrame pleural, sistema GI y SNC Poco frecuentes 
Diagnosticos
diferenciales
Síndrome de POEMS (Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoclonal protein, Skin changes) Introducción El síndrome de POEMS se caracteriza por la presencia de una discrasia de células plasmáticas, neuropatía periférica y uno o más de las siguientes características: mieloma con lesiones óseas escleróticas, enfermedad de Castleman, aumento de los niveles séricos de VEGF (vascular endotelial growth factor), organomegalia, endocrinopatía, edema, alteraciones en la piel y edema de papila. El síndrome de POEMS es muy poco frecuente. La mayoría de los pacientes se presentan en la 5ª y 6ª décadas de la vida. Su causa es desconocida. Este síndrome se caracteriza por la sobreproducción crónica de citoquinas proinflamatorias (IL 1ß, TNF alfa, IL 6) y otras citoquinas como el VEGF, lo cual podría tener un rol en las manifestaciones clínicas de esta enfermedad.