Tema 12 Autoinmunidad y EAI

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La función del SI es mantener en equilibrio la defensa y la tolerancia a través de mecanismos 
autolimitados y autorregulados en caso de un estado de salud. 
Cuando hay algún factor (sea interno o externo) del organismo, que altere los mecanismos de 
tolerancia mencionados, entonces la homeostasis se verá alterada y así ocurre un desequilibrio que 
abre paso a las enfermedades. 
La tolerancia hacia los componentes propios del organismo es una función sumamente importante que 
el SI debe cumplir, cuando ocurren reacciones del SI contra lo propio es donde hablamos de 
AUTOINMUNIDAD. 
El término de “Respuesta Autoinmune” debe cumplir con 4 posibilidades: 
1. Autoinmunidad fisiológica 
 Es una respuesta “Antiidiotipo” normal, que el huésped desarrolla para regular la 
respuesta mediada por anticuerpos. (Ej: luego de una infección aguda). 
 Aquí, un Ac interactúa con el determinante antigénico situado en la región hipervariable 
de otro Ac. 
 Existe un grupo de Acs llamados “autoanticuerpos naturales” que eliminan detritus del 
organismo. 
 Se ha encontrado que existen cantidades séricas bajas de autoanticuerpos naturales y 
la eliminación defectuosa de células apoptóticas en px con LUPUS. 
2. Respuesta inmune contra células transformadas 
 Se observa en px con enfermedades malignas o infecciones intracelulares. 
 Esta inmunidad es saludable para el huésped, pero con cierto grado de anormalidad. 
3. Huésped con anormalidades características de los Sx paraneoplásicos 
 Contienen una constelación de signos y síntomas que aparecen/resultan de efectos 
distantes al tumor. 
 Tienen efectos en varios órganos/sistemas. 
 Son independientes de las manifestaciones dadas por el tumor en si mismo o por 
metástasis. 
Inmunología UC | Br. María F. Baptista 
 
 
 En este caso, la RI contra las cél. malignas reacciona en contra de los Ags propios 
generando la EAI. 
4. Huésped previamente sano 
 Como en px con LES, DM tipo I o hipotiroidismo. 
NOTA: los 2 primeros tipos de autoinmunidad descritos evidencian que NO TODAS las condiciones 
de AUTOINMUNIDAD son PATOLÓGICAS. 
ENFERMEDAD AUTOINMUNE (EAI): es un Sx clínico causado por la pérdida de la tolerancia inmune, 
caracterizada por la ACTIVACIÓN de cél. T o B autorreactivas (o ambas), que conducen a un daño 
tisular, generando una patología en ausencia de una causa evidente. 
EPIDEMIOLOGÍA 
 Las EAI afectan aproximadamente al 3-5% de la población mundial. 
 Afectan especialmente a las mujeres en edad fértil. 
 Relación mujer:hombre = 10:1 (menos en Enf. de Crohn donde la relación es 1:1.2) 
 La relación gestación-enfermedad puede resultar peligrosa para la madre y el feto, por lo cual 
se debe acudir al medico en caso de que una mujer pueda querer o estar embarazada y tenga 
una EAI. 
 Existen aproximadamente 80 tipos de EAI, las más comunes son: 
o Tiroiditis 
o DM tipo I 
o Celiaquía 
o LES 
o Artritis reumatoide 
FACTORES ASOCIADOS con EAI 
La causa exacta por la que aparecen las EAI se desconoce, sin embargo, se ha observado que existen 
4 factores que influyen en el desarrollo de estas enfermedades: 
1. Factores genéticos 
2. Factores ambientales 
3. Factores inmunológicos 
4. Factores hormonales 
 
 
 
① BASES GENÉTICAS 
Cada individuo posee una base genética que le confiere susceptibilidad o protección ante ciertas 
enfermedades, pero esta condición por si sola, no es suficiente para el inicio/desarrollo de una EAI. 
Los genes más frecuentemente involucrados en las EAI son: 
 Aquellos relacionados con el CMH (HLA) el cual alberga genes involucrados en el 
procesamiento, presentación y reconocimiento de Ags. Sin embargo, también existen otros 
genes asociados a la susceptibilidad a desarrollar EAI. 
►GENES HLA 
Alelo HLA B27  principalmente asociado a la Espondiloartritis Anquilosante (EAA) 
En este caso la similitud entre un péptido bacteriano o viral con un péptido constitutivo del 
organismo conocido como ARTRITOGÉNICO que se une a la hendidura de unión al péptido HLA 
B27 sería interpretada por los Linf. T Citotóxicos como una primera señal que iniciaría el camino 
hacia la autoinmunidad. 
Para la mayoría de estas EAI la susceptibilidad está relacionada de manera más intensa con los 
alelos del CMH (HLA) clase II pero en algunos casos hay importantes relaciones con los alelos 
específicos del CMH (HLA) clase I. 
En estos casos, ciertos polimorfismos del CHM codifican para proteínas que influyen 
negativamente en el mantenimiento de la tolerancia y por lo tanto facilitan el desarrollo de la 
autoinmunidad. 
A continuación, se muestra la relación entre diversos tipos de EAI con la expresión de alelos HLA 
B y alelos HLA DR: 
 
 
 
 
 
Enfermedad Alelo HLA 
Espondilitis anquilosante B27 
Uveítis anterior aguda B27 
Sx de Goodpasture DR2 
Esclerosis múltiple DR2 
Enfermedad de Graves DR3 
Miastenia Gravis DR3 
LES DR3 
DM tipo I DR3/DR4 
Artritis reumatoide DR4 
Tiroiditis de Hashimoto DR5 
 
 
►GENES NO CMH (HLA) 
También se describe la asociación entre la susceptibilidad a las EAI y los genes que NO pertenecen 
al CMH. Como en el caso de: 
a. Mutaciones de genes reguladores, codificadores de moléculas que actúa como 
señales inhibitorias hacia los Linf. T activados. Como es el caso de la molécula CTLA4 y 
la enzima PTPN22, la consecuencia de esto es la ausencia de señales inhibitorias, lo 
cual facilita la perpetuación de la RI, el quiebre de la tolerancia y el inicio de la 
autoinmunidad. 
b. Cuando existe deficiencias congénitas de los 
componentes del sistema del complemento. Como es 
el caso de la subunidad C1q (del componente C1) el 
componente C2 y el componente C4, los portadores de 
estas mutaciones tienen riesgo elevado de desarrollar 
LES. En estos casos, existe una relación entre el aumento 
del depósito del complejo Ag-Ac y la disminución de su 
transporte y eliminación de los tejidos por falta de 
opsonización. Como ejemplo, en la imagen, se observa 
que el depósito de complejos inmunitarios ocurre en los 
vasos sanguíneos, por lo que el daño se traduce en una vasculitis. 
c. También se han identificado polimorfismos en los genes de las IL-2, IL-12, IL-18, TNFα, 
INFγ con una hiperproducción la citocina en cuestión y el consecuente desbalance en un 
ambiente proinflamatorio que lleva al desarrollo de la autoinmunidad, así como también 
a la aparición de neoplasias. 
② FACTORES HORMONALES 
Es importante saber que las células del SI que estan circulantes en el torrente sanguíneo y las que 
estan ubicadas en los órganos linfoides son alcanzadas por las hormonas sexuales que tienen la 
capacidad de modificar la maduración, producción y capacidad funcional de las células y de modular 
la respuesta inmunitaria, esto pone en evidencia la estrecha relación entre el SI y el S. endocrino. 
De acuerdo a los efectos de las hormonas sexuales en el SI se pueden clasificar en aquellas que 
causan inmunosupresión y las que causan inmunoestimulación: 
 
 
a. Hormonas Inmunosupresoras: es el caso de la Testosterona y Progesteronas (son 
protectoras) 
b. Hormonas Inmunoestimuladoras (relacionadas con el desarrollo de EAI): es el caso de los 
Estrógenos, GRH, LH, FSH y PRL. 
SEXO 
HORMONAS 
SEXUALES 
Efecto hormonal 
en el SI 
Etapa Fértil 
(hormonas 
sexuales) 
Reactivación 
clínica (etapas 
de cambios 
hormonales) 
FEMENINO 
Estrógenos, GRH, 
LH, FSH y PRL. 
Inmunoestimulante 
Implicadas en EAI 
Concentración alta = 
alto riesgo de EAI 
Menarquia, 
embarazo, 
lactancia, uso de 
ACO. 
MASCULINO Testosterona Inmunosupresoras 
Concentración alta = 
bajo riesgo de EAI 
Depende de 
otros factores. 
 
El género F es MENOS susceptible a Infecciones que el género M, sin embargo, el género F es MÁS 
susceptible a EAI (durante la etapa fértil) que el género M y que la reactivación de dichas EAI ocurre 
en etapas de cambios hormonales. 
③ FACTORES AMBIENTALES 
Con mayor frecuencia, en personasque tienen herencia de autoinmunidad, la exposición a 
microorganismos, a factores xenobióticos, a componentes de células apoptóticas, a la microbiota del 
organismo y algunos elementos nutricionales, pueden desencadenar cambios que confunden a 
elementos celulares importantes del SI como es el caso de las cél. T o B, como consecuencia pueden 
generar EAI focalizadas en órganos, o EAI sistémicas. 
Microorganismos Xenobióticos Microbiota Nutrición 
Bacterias, virus, 
parásitos, hongos. 
Tabaco, rayos UV, 
fármacos, metales 
pesados. 
Piel, tracto respiratorio, 
tracto gastrointestinal. 
Glúten, iodina, vitamina 
D. 
 
INFECCIONES Y ENFERMEDAD AUTOINMUNE (Mecanismos) 
►MIMETISMO MOLECULAR 
Las infecciones causadas con mayor frecuencia por virus y bacterias han sido involucradas en el 
desarrollo de EAI ya sea como factor causal al activar el proceso inflamatorio inicial, o bien al actuar 
como factores perpetuadores del proceso inflamatorio a través de varios mecanismos, uno de ellos es 
el mimetismo molecular: 
 
 
Se produce cuando en una infección existe similitud de secuencias entre péptidos derivados de 
patógenos y péptidos propios, esto crea una reacción cruzada de cél. T o B autorreactivas por péptidos 
derivados del patógeno. 
Como ejemplo, se observa en la lámina, 
que el órgano cuyo tejido expresa péptidos 
reconocidos por la reacción cruzada 
pueden ser: el corazón, las articulaciones, 
los vasos sanguíneos. En este caso, se 
produce inflamación, y se produce la EAI 
conocida como “Fiebre Reumática” 
 
En el siguiente recuadro se observa los patógenos y en color morado, las respectivas moléculas que 
causan las reacciones cruzadas, localizadas o sistémicas en el organismo, lo cual trae como 
consecuencia el desarrollo de EAI. 
MECANISMO INFECCIONES ENFERMEDADES 
Mimetismo 
molecular 
Streptococcus pyogenes 
(Bacterial M protein) 
Fiebre reumática 
aguda 
Escherichia coli (PDCE2212-226) 
Pseudomonas aeuriginosa 
(PDC-E2159-167) 
Cirrosis biliar primaria 
Helicobacter pylori 
(H+, K+ ATPase α chain) 
Gastritis autoimmune 
Sx de Sjögren 
Cirrosis biliar primaria 
EBV (PPPGRRP peptide) LES 
SHHV6 (hepes virus humano 6) (U24) Esclerosis Múltiple 
Cytomegalovirus 
Enteroviruses 
Rotavirus 
DM tipo I 
 
►PROPAGACIÓN DEL EPÍTOPO 
Este es otro mecanismo implicado en la generación de EAI, en este caso la RI hacia un patógeno 
puede causar daño al tejido propio, por lo que los Ags liberados del tejido dañado, son presentados a 
 
 
los linfocitos autorreactivos, y esto inicia una respuesta autoinmune hacia los autoantígenos. Este 
mecanismo se ejemplifica cuando ocurre una RI hacia células diana. 
 
 
 
 
 
 
 
►ACTIVACIÓN POR ESPECTADOR 
Es un mecanismo que se genera ante la presencia de una infección, existen linfocitos T autorreactivos 
activados que no son específicos del agente infeccioso en cuestión, pero estos responden a segundas 
señales generadas como consecuencia del daño tisular gatillado por el microorganismo en la infección 
mencionada. 
En el siguiente recuadro se observan los agentes infecciosos que trabajan con el mecanismo de 
activación por espectador, como lo es la EM (esclerosis múltiple), en este mismo tipo de EAI, cuando 
existen linfocitos T autorreactivos previamente activados, estos pueden desencadenar la respuesta 
autoinmune, pero se va a llamar “espectador inocente” 
 
 
 
 
 
 
MECANISMO INFECCIONES ENFERMEDADES 
Propagación 
de Epítopo 
Virus de Hepatitis C 
(polypeptide precursor) 
Hepatitis 
autoimmune tipo 2 
EVB (nuclear antigen-1) 
LES 
Esclerosis Múltiple 
Artritis Reumatoide 
Cytomegalovirus LES 
MECANISMO INFECCIONES ENFERMEDADES 
Activación por 
Espectador y 
Espectador 
Inocente 
Virus del Sarampión Esclerosis Múltiple 
EVB Esclerosis Múltiple 
 
 
④ FACTORES INMUNOLÓGICOS 
 Célula Dendrítica  participan en la activación de linfocitos T autorreactivos. 
 Linfocitos T Reguladores  Fallan sus funciones: dejan de regular la RI. 
 Citoquinas  Se produce un desequilibrio en la producción de citocinas: 
o Hay aumento de Citoquinas proinflamatoria (IL-1, IL-6, TNF) 
o Amplifican y mantienen el estado inflamatorio. 
 Respuesta Th17  Producción de IL-17 
o Aumenta la respuesta inflamatoria y estimulan la producción de citocinas proinflamatorias. 
o Hay desequilibrio en la respuesta de los Th1 y Th2. 
ENFERMEDADES AUTOINMUNES EN HUMANOS 
En función del nivel de afectación en el organismo que causa la EAI, se pueden distinguir las que 
afectan a un solo órgano de manera específica (EAI órgano específicas) y las que afectan a todo el 
sistema (EAI Sistémicas). 
 En las EAI órgano específicas, los mecanismos inmunitarios humorales o celulares se dirigen 
de manera selectiva a un órgano en concreto, para bloquear o estimular su función. 
 En las EAI sistémicas, los mecanismos inmunitarios atacan directamente a varios órganos a 
la vez, se caracteriza por la producción 
de autoanticuerpos dirigidos contra el 
núcleo y el citoplasma de las células. 
 
En esta imagen se evidencia gráficamente lo 
mencionado en el cuadro siguiente. 
 
 
 
LOCALIZACIÓN ENFERMEDAD 
Ag PROPIO/GEN 
BLANCO 
EFECTOR 
INMUNITARIO 
Órgano 
específicas 
Enf. de Addison Células suprarrenales Autoanticuerpos 
Anemia hemolítica 
autoinmune 
Proteínas de membrana 
del enterocito 
Autoanticuerpos 
Sx. De Goodpasture 
Membranas basales renal 
y pulmonar 
Autoanticuerpos 
Enf. de Graves Receptor de TSH 
Autoanticuerpo 
(estimulante) 
Tiroiditis de Hashimoto Proteínas y Cél. tiroideas 
Cél. Th1, 
autoanticuerpos 
Purpura 
trombocitopénica 
idiopática 
Proteínas de la membrana 
plaquetaria 
Autoanticuerpos 
DM tipo I Cél. beta del páncreas 
Cél. Th1, 
autoanticuerpos 
Miastenia Gravis Receptores de acetilcolina 
Autoanticuerpo 
(bloqueador) 
IAM Corazón Autoanticuerpos 
Anemia perniciosa 
Cél. parietales gástricas, 
factor intrínseco. 
Autoanticuerpos 
Glomerulonefritis 
postestreptocócica 
Riñón Complejos Ag-Ac 
Esterilidad espontánea Espermatozoides Autoanticuerpos 
Sistémicas 
Espondilitis anquilosante Vertebras Inmunocomplejos 
Esclerosis múltiple Cerebro o sustancia blanca 
Cél. Th1 y Cél. Tc, 
autoanticuerpos 
Artritis reumatoide Tejido conjuntivo, IgG 
Autoanticuerpos, 
inmunocomplejos 
Esclerodermia 
Núcleo, corazón, 
pulmones, tracto GI, riñón 
Autoanticuerpos 
Sx de Sjögren 
Glándula salival, hígado, 
riñon, tiroides 
Autoanticuerpos 
LES 
ADN, proteína nuclear, 
membranas de eritrocitos y 
plaquetas 
Autoanticuerpos, 
inmunocomplejos 
Enteropatía 
Poliendocrinopatía 
disregulación inmunitaria 
ligada a X 
Multiórgano, perdida del 
gen FoxP3 
Cél. T Reg faltantes 
Poliendocrinopatía 
autoinmunitaria-
candidiasis-distrofia 
ectodérmica 
Multiórgano, perdida del 
gen aire 
Tolerancia central 
defectuosa 
 
 
 
 
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO 
El LES es una EAI que afecta a los órganos, tejidos 
y células del organismo por la adherencia de 
diversos autoanticuerpos y complejos 
inmunitarios Ag-Ac, los cuales se generan por la 
adherencia de cuerpos apoptóticos derivados de la 
muerte celular inducida por ciertos factores 
xenobióticos (rayos UV, tabaquismo, consumo de 
ciertos tipos de fármacos) y también por el desarrollo 
de ciertos tipos de infecciones. 
El desarrollo de este tipo de enfermedades es el 
producto de la conjugación de ciertos factores genéticos, con factores inmunitarios, hormonales, los 
factores xenobióticos (mencionados anteriormente) y las infecciones. 
Esta enfermedad se observa con mayor frecuencia en individuos del genero femenino en etapa 
reproductiva. 
La radiación UV es el factor ambiental más ligado al Lupus, y provoca exacerbación en el 70% de 
los pacientes, al incrementar la apoptosis de los queratinocitos (y otras células) o al alterar el ADN y 
las proteínas intracelulares de manera que estas se tornan antigénicas. 
En la imagen, observamos como 
ejemplo el depósitode inmunocomplejos 
en los vasos sanguíneos, en este caso, 
estos complejos inmunológicos 
(formados por el reconocimiento de 
material intracelular proveniente de las 
cél. apoptóticas) se depositan en la luz 
de los vasos, y al NO poder ser 
transportados y eliminados, se unen y 
activan a los neutrófilos circulantes. 
Como consecuencia, estas células 
(neutrófilos) van a liberar enzimas, 
radicales libres de O2, especies reactivas de nitrógeno, leucotrienos y otros derivados del Ac. 
 
 
Araquidónico. Todas estas sustancias provocan la alteración de la histología del vaso sanguíneo, y su 
consiguiente inflamación = Vasculitis. 
Este proceso fisiopatológico puede ocurrir en el riñón, generando nefritis. En las articulaciones, 
generando artritis. En los pulmones generando pleuritis/neumonitis. Puede ser en el corazón, 
generando endocarditis, miocarditis, pericarditis o infartos. Puede ocurrir en los músculos, generando 
dolor muscular por el efecto de la producción, circulación y depósito de inmunocomplejos en gran parte 
de los tejidos del organismo. 
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Las anemias hemolíticas afectan la vida media de los eritrocitos, por su lisis aumentada en los 
vasos sanguíneos o por su eliminación a través del SFM en el bazo o en el hígado, cuando los 
eritrocitos activan el sistema del complemento, por la vía clásica, a través de Ac calientes, cuya 
actividad y unión a proteínas de la membrana eritrocitaria aumenta a los 37°C, o a través de Ac fríos, 
que incrementan su actividad e interacción con las proteínas de la membrana eritrocitaria conforme se 
acerca la temperatura a 0°C y forman inmunocomplejos. 
La anemia hemolítica autoinmune también se puede asociar a fármacos: 
Cuando estos se unen covalentemente a la superficie de un eritrocito durante un 
tratamiento, en estos casos, la fijación del Ac anti-fármacos unido a la membrana del eritrocito, 
es interpretada por los macrófagos esplénicos como un Ag opsonizado, y se produce la 
destrucción del eritrocito. 
 
 
DIABETES MELLITUS TIPO I 
La DM tipo I es una EAI que se produce 
como consecuencia de la intervención de 
factores genéticos de autoinmunidad 
heredados, de la deficiencia de Vit D, 
exposición temprana a ciertos tipos de 
proteínas, y a infecciones causadas por 
enterovirus, citomegalovirus, entre otros. 
Desde el punto de vista fisiopatológico, 
esta enfermedad se produce mediante la 
activación de una inmunidad celular y molecular especifica contra la Cél. beta del páncreas. En 
estos casos, en las infecciones por los virus señalados anteriormente, desencadena mimetismo 
molecular con las células beta del páncreas, confundiendo de esta manera al SI, que termina 
destruyendo las células productoras de insulina. 
MIASTENIA GRAVIS 
Es un trastorno neuromuscular autoinmunitario, que 
ocurre en las personas que producen Ac 
específicos contra los receptores de la 
acetilcolina, los cuales se expresan en los músculos 
estriados (movimiento voluntario) en la unión 
neuromuscular. Esto produce debilidad muscular, que 
puede reflejarse en la dificultad para respirar, 
masticar, tragar, subir escaleras, levantar objectos, 
etc. En condiciones normales (ausencia de 
autoinmunidad) la acetilcolina se une a sus receptores en la unión neuromuscular, generando 
contracción muscular normal. 
Los factores genéticos HLA DR2, HLA DR3, HLA B7, HLA B8, y las infecciones por citomegalovirus, 
EVB, y Virus del Nilo, tienen una participación importante en el desarrollo de esta enfermedad. 
La exposición a ciertos fármacos como la Penicilina, la cual, produce mimetismo molecular que 
desencadena una RI que bloquea y neutraliza los efectos de los receptores de la acetilcolina. 
 
 
TIRODITIS DE HASHIMOTO y ENFERMEDAD DE GRAVES 
 
 
 
 
 
 
 
 
Por efectos del SI la glándula tiroides puede presentar 2 tipos de disfunciones, pero en cada uno de 
los casos los efectos son opuestos. Estas disfunciones están determinadas por la interrelación de los 
factores previamente mencionados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
La autoinmunidad en la Tiroiditis de 
Hashimoto está determinada por la 
interrelación de la expresión de los alelos HLA 
DR5, por el género, edad, exposición a rayos 
UV, la presencia de trastornos inmunes y el 
embarazo. 
Se observa la activación de una respuesta 
autoinmune Th1 y la producción de Ac IgG 
contra las células parafoliculares de la glándula 
Tiroides. 
Esta reacción, produce inflamación de forma 
progresiva de la glándula, por la destrucción de 
las células productoras de las hormonas T3 y 
T4. También, produce atrofia de la glándula y 
así causa la disminución del metabolismo por 
el descenso de las hormonas tiroideas. 
La autoinmunidad en la Enfermedad de 
Graves está determinada por la sucesión de 
la expresión de los alelos HLA DR3 con el 
estrés, tabaquismo, edad, presencia de 
trastornos inmunes y embarazo. 
Se observa que esta enfermedad es el 
producto de una estimulación continua de las 
células tiroideas que expresan receptores de 
la TSH a través de Ac de tipo IgG. 
Como consecuencia, aumenta la producción 
de T3 y T4, así aumenta el metabolismo, y por 
retroalimentación negativa, disminuye la 
producción de TSH. 
 
 
 
ARTRITIS REUMATOIDE 
Se genera como consecuencia 
del efecto en conjunto de 
factores genéticos tipo HLA 
DR4, factores genéticos que no 
pertenecen al sistema HLA, el 
tabaquismo, infecciones que 
activan el desarrollo de una 
respuesta Th17 contra 
componentes moleculares de 
la membrana sinovial y los 
cartílagos de las 
articulaciones. El producto final de esta RI, genera la inflamación de la membrana y capsula sinovial, 
por lo que genera perdida del espacio de la cavidad sinovial y la destrucción del cartílago. 
En la respuesta de los Linfocitos Th17, estos estimulan a los Linfocitos B productores de IgG, contra 
los componentes de la articulación, estimulan a los macrófagos productores de citocinas 
proinflamatorias, que estimulan, junto con las quimiocinas, a otras células que participan en la 
inflamación y destrucción de la articulación. 
 
NOTA: 
Ag(s) = antígeno(s) 
Ac(s) =anticuerpo(s) 
EAI = enfermedad autoinmune 
Cél. = célula