Tema 23 - Papilomavirus _ Virus del Papiloma Humano VPH

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1 Maria José Chaurio 
Virus del papiloma humano (VPH) 
 
El virus del papiloma humano, es un virus altamente contagioso, puede estar presente en superficies 
secas, puede ser transmitido por los dedos y otros utensilios. Es considerado una de las ETS más 
frecuente en la mayoría de las poblaciones. 
 
Estructura 
 
- Virus de ADN de doble banda (al ser ADN, su replicación ocurre en el NÚCLEO). 
- Familia Papillomaviridae. 
- Es un virus desnudo. 
- Mide aproximadamente 52 a 55 nanómetros. 
 
Propiedades importantes: 
- Virión: icosaédrico. 
- Composición: 
 10% ADN. 
 90% proteínas. 
- Genoma: ADN bicatenario, circular, 8kbp, PM 5 millones. 
- Proteínas: 2 proteínas estructurales E y L; las histonas condensan ADN en el virión- 
- Cubierta: ninguna. 
- Replicación: núcleo. 
 
Las partículas virales están compuestas por cápside proteica y está conformada en un 95% por una 
proteína muy importante llamada L1 y en un 5% por otra proteína llamada L2, estas se ensamblan 
para poder formar lo que se conoce como tipo de capsómero de tipo icosaédrico. Son usadas en la 
fabricación de vacunas profilácticas. 
 
Dentro de la cápside, está el ADN circular de doble cadena que tiene aproximadamente unos 8 mil 
pares de base, está constituido además por 8 genes y una región regulatoria no codificante, la cual 
contiene sitios de unión para factores tanto proteicos como hormonales del hospedero, estos van a 
ser necesarios para que el virus pueda completar su ciclo de replicación. 
 
El genoma de VPH lo conforman dos tipos de genes los vamos a llamar gen E que proviene de la 
palabra early (temprano), estos genes tempranos son codificados al inicio de la infección, de allí su 
palabra temprano. 
 
Son en total 6, se representan por las letras E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7. Hay autores que consideran 
que el 4 es una proteína tardía, pero, algunos otros los mencionan como un gen temprano. 
 
Además, existen los llamados genes tardíos o genes L del inglés late, son codificados durante las 
etapas más avanzadas, de estos genes tardíos se conocen dos (L1 y L2). 
 
Los genes tempranos van a codificar proteínas que están involucradas en la replicación y la 
regulación viral, se relacionan con la capacidad carcinogénica. Mientras que, los genes tardíos van 
a codificar las proteínas estructurales que conforman la cápside viral. 
04:10 
 
2 Maria José Chaurio 
Funciones principales de cada uno de los genes 
E1 Modulador de la replicación de ADN 
E2 Regulación de la transcripción viral 
E3 Desconocida 
E4 Disrupción de citoqueratina en células escamosas 
E5 Ligada a transformación celular y receptores de factores de crecimiento. 
E6 Proliferación y transmisión celular ligada a P-53 
E7 Proliferación y transmisión, activación de la transcripción, ligada a gen Rb 
L1 Mantenimiento de la proteína mayor de la cápside 
L2 Mantenimiento de la proteína menor de la cápside 
 
Características importantes del virus 
 
- Estimula la síntesis de ADN celular. 
- Gama de hospedadores y tropismo hístico limitado. 
- Causa importante de cáncer en el humano, especialmente cervicouterino. El VPH no afecta 
solamente a las mujeres, los hombres también pueden verse afectados y pueden ser 
víctimas de aparición de cáncer por la presencia del VPH, en el caso de los hombres estamos 
hablando de cáncer a nivel de orofaringe, a nivel de la parte posterior de la garganta, la 
lengua, las amígdalas, el ano, el pene, todos estos sitios anatómicos son especialmente 
importantes en el caso de los hombres. Por ejemplo, un trío perfecto para el desarrollo de 
cáncer de orofaringe sería la combinación de tabaco, alcohol y VPH. 
- Las oncoproteínas virales interactúan con las proteínas supresoras de tumores celulares, y 
por esa razón las cepas oncogénicas son capaces de producir cáncer. 
 
Relación VPH y lesiones clínicas 
 
Tipo de Papilomavirus 
humano 
Lesión clínica Potencial oncógeno 
sospechado 
1, 2, 3, 4, 10, 26, 27, 28, 29, 
41 y 57 
Verrugas comunes Benigno 
5, 8, 9, 12, 17, 20, 26, 47 Epidermodisplasia 
verruciforme 
Principalmente benigno, pero 
algunos se malignizan 
 
6, 11, 40, 42-44, 54, 61, 70, 
72, 81 
Condilomas anogenitales: 
papilomas laríngeos; 
displasias y neoplasias 
intraepiteliales (mucosas) 
 
Bajo 
16, 18, 30, 31, 33, 35, 39, 45, 
51-53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 
82 
Neoplasias malignas y 
carcinomas de la mucosa 
genital; carcinoma laríngeo y 
esofágico 
Gran correlación con 
carcinomas genitales y 
bucales, especialmente 
cervicouterino 
 
Se han identificado más de 100 tipos virales, pero solamente 15 se han relacionado con el cáncer en 
cuello uterino y las lesiones pre-malignas del cuello uterino es decir y de otras mucosas. 
Se les conoce como virus de alto riesgo porque tienen un alto potencial oncogénico de producir 
cáncer. 
 
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Clasificación de los VPH 
 
- Cutáneos: aquellos que se presentan a nivel de la piel. 
- Mucosos: se presentan a nivel de las mucosas. 
 
Los tipos de VPH mucosos que están asociados con lesiones benignas tipo 6 y 11 principalmente son 
conocidos como virus de bajo riesgo y se va a encontrar preferentemente por ejemplo lesiones 
como los condilomas acuminados 
 
Mientras que, aquellos tipos que están asociados a lesiones malignas son el 16, 18, 30, 31, 33, 35, 
45, 51 y 52 principalmente, son conocidos como virus de alto riesgo. 
 
Los tipos 16 y 18 son los oncogénicos más comunes o más frecuentemente encontrados en que 
desarrollan cáncer de cuello uterino, por ejemplo. Se dice que estos dos tipos el 16 y el 18 son 
causantes del 70% de los cánceres cervicales a nivel mundial 
 
Los tipos 56, 58, 59, 68, 73, 82, 53, 66 son probablemente carcinogénicos. 
 
Clico vital del VPH 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tipos de VPH Lesiones clínicas asociadas 
1 Verrugas plantares y palmares 
2, 4, 7, 26, 27, 29, 41, 46, 60, 63 Verrugas vulgares 
3, 10, 28 Verrugas planas 
9, 12, 15, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 37, 46, 49, 50 Lesiones de la epidermodisplasia verruciforme 
5, 8, 14, 17, 20, 36, 38, 41, 47, 48 (asociados a 
malignidad) 
Lesiones de la epidermodisplasia verruciforme 
13, 32 Lesiones de la mucosa oral 
6, 11, 13, 32, 34, 40, 42, 43, 44, 53, 54, 55, 57, 
59, 61, 62, 64, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74 
Verrugas de la mucosa anogenital (condiloma 
acuminado) 
16, 18, 30, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 
66, 69 (asociados a malignidad) 
Verrugas de la mucosa anogenital (carcinoma 
cervical, cáncer anogenital, papulosis 
bowenoide) 
 
4 Maria José Chaurio 
El ciclo del VPH se da durante el crecimiento y la diferenciación de las células epiteliales del 
hospedero, se va a valer de la maduración de esa célula para poder replicarse. 
 
El VPH inicia su ciclo productivo cuando infecta a la célula, pero esta célula, es una célula poco 
diferenciada ya que son células de las capas basales del epitelio, es allí donde el virus va a iniciar la 
transcripción de sus genes. 
 
¿Cómo llega el VPH a los estratos más bajos del epitelio? lo hace a través de lesiones, es decir, si 
esa piel o mucosa está intacta el VPH no puede ingresar, pero si hay lesiones como micro heridas o 
abrasiones en este tejido el virus tiene la puerta de entrada, es así entonces como llega hasta el 
estrato basal ese tejido. 
 
El virus se une a su célula blanco a través de un receptor de membrana, la molécula a6-integrina. 
Una vez ocurrida la infección el virus se establece dentro del núcleo de las células basales, en donde 
el ADN viral permanece en estado episomal (circular) fuera de los cromosomas del hospedero, 
replicándose a niveles muy bajos en coordinación con la división celular, pero no unida al ADN de la 
célula. 
 
Es decir, a medida que la célula va madurando y va migrando desde la capa basal hacia el estrato 
espinoso del epitelio, el virus se va a ir replicando al mismo tiempo, pero a un nivel muy bajo, es 
decir, que la diferenciación celular va a estimular la replicación del virus. 
 
Una vez que esto va sucediendo, hay una acumulaciónde viriones dentro del núcleo de esa célula 
que está infectada. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Los genes tempranos se evidencian en todas estas etapas de diferenciación de la célula (se explica 
en la imagen anterior). 
 
Los genes tardíos se van a observar únicamente en los queratinocitos, es decir, cuando las células 
ya están totalmente diferenciadas los estratos más superficiales, donde también va a ocurrir el 
ensamblado de las cápsides virales que dan lugar a la formación de los viriones completos. 
 
5 Maria José Chaurio 
Los virus de papiloma humanos no presentan una fase lítica, por lo tanto, se van a valer de las 
características propias de las células que los albergan para propagar su progenie. Lo hacen cuando 
estas células terminales son liberadas del estrato córneo y son descamadas. 
 
Entonces, a pesar de que es un virus desnudo no se vale de la lisis celular para propagarse, sino que 
espera que el estrato de la piel descame por si sola esa célula, para entonces poder llegar a otros 
lugares. 
 
¿En qué etapa se puede producir o desencadenar el desarrollo de lesiones tipo NIC o de cáncer 
de cuello uterino? desde las etapas tempranas del ciclo viral. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Patogénesis 
 
- Es altamente contagioso, se da por contacto directo  con las escamas de la exfoliación de 
la piel o contacto sexual. 
- El sitio de ingreso y el serotipo de virus involucrado determinarán el tipo de lesión  
transmisión vertical (por el contacto directo del neonato con el virus en el área cervical o 
vaginal). 
- La piel es resistente, son necesarios traumatismos para que ingrese el virus  los sitios más 
afectados en el caso de los cutáneos son los dedos de las manos, plantas, rodillas, codos y 
las partes externas de los genitales. En mucosas, son oral y del cuello uterino. 
- Las lesiones en laringe y orofaringe son raras  provocan diversos cánceres. 
 
La mayoría de las mujeres infectadas con el virus se van a negativizar a los dos años siguientes de la 
infección, gracias a que el sistema inmunológico va a ser capaz de resolver esa infección, pero las 
que presentan persistencia de la infección y es un serotipo de alto riesgo está en mayor probabilidad 
de desarrollar un cáncer cervical. 
 
 
 
6 Maria José Chaurio 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Inmunidad 
 
El sistema inmune puede ayudar combatir la infección y lograr que se resuelva, pero la resolución 
se da en diferentes tiempos, eso va a depender del paciente. 
 
Por otro lado, se desconoce si las infecciones persistentes por el VPH se caracterizan por una 
detección continua del virus o por un estado de latencia viral durante el cual el virus no se detecta 
y para lo cual puede reaparecer más tarde. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
¿Por qué en algunas personas se negativiza rápidamente en dos años y en otras persiste? 
generalmente, las infecciones por VPH deberían ser tan transitorias y el sistema inmunológico 
debería eliminarlas lo más pronto posible, pero, van a existir factores que pueden incrementar que 
haya esa persistencia. 
 
 
7 Maria José Chaurio 
Patogenia y patología (resumen) 
 
Recientemente se ha encontrado que el VPH tipo 18 es el más oncogénico, incluso más oncogénico 
que el tipo 16 (aunque este último es más prevalente a nivel mundial). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Contacto con el virus
Se une a los receptores 
celulares y comienza el 
ciclo de replicación
Se establece una 
infección lítica en las 
células queratinizadas
Puede permanecer en 
estado de latencia en 
las capas más 
profundas
Se integra el ADN viral 
al ADN de las células 
infectadas
Transformación 
oncogénica en aquellas 
células que no pueden 
mantener un ciclo lítico
Se activan los genes 
virales E6 y E7 que 
producen daño al gen 
p53
O hay daño del virus al 
gen RB quien controla y 
regula la reproducción 
celular
Y la producción de una 
proteína que forma el 
complejo p105-RB en la 
célula huésped
 
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Diagnóstico 
 
- Biología molecular 
- Biopsia 
- Citología 
- Colposcopia 
Existen técnicas como, por ejemplo 
- Inmunoperoxidasa la hibridación in situ. 
- Hibridación in situ con fluorescencia. 
- Southern Blot. 
- Reacción en cadena de polimerasa. 
- Prueba de captura híbrida: no solamente va a medir la carga viral, sino que también va a 
detectar y diferenciar entre virus oncogénicos y no oncogénicos 
 
El cáncer cervicouterino es el segundo cáncer más 
frecuente en las mujeres en todo el mundo y la 
principal muerte por cáncer en los países 
subdesarrollados, evoluciona lentamente. Se cree 
que numerosos factores participan en la evolución 
maligna; sin embargo, un componente necesario 
para este proceso es la infección persistente por un 
VPH de alto riesgo (por ejemplo, los VPH 16 o 18). 
 
9 Maria José Chaurio 
Un estudio que se realizó en EE.UU. en el año 2003 probaron una variante de una prueba de captura 
híbrida para pesquisar a mujeres de menores de 30 años de edad junto con la citología, esta prueba 
tenía un fuerte poder predictivo negativo pero el número de falsos positivos fue realmente muy 
alto, entonces, la alta incidencia de infección antes de esa edad y que no siempre iba a estar previsto 
el desarrollo de una lesión pre-maligna o de cáncer de cuello sugirió que se debería posponer la 
detección del pesquisaje primario hasta después de los 30 años. 
 
Estas pruebas no pueden identificar si el VPH episomal o si ya se encuentre integrado al genoma del 
huésped, por lo que se han diseñado diferentes protocolos para hacer esta distinción. 
 
Entre otras pruebas recientes se encuentra la tecnología invader, que también se basa en la 
hibridación de una sonda de ADN viral diana. 
 
Entre las pruebas de sospecha de infección viral estarían: 
- Citología orgánica del cuello uterino. 
- Inspección visual del cuello con ácido acético al 5%. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
La citología es IMPORTANTE para hacer despistajes de VPH, ya que el VPH realiza cambios 
importantes en la morfología celular, por ejemplo, histopatológicos importantes como la formación 
de una amplia vacuola perinuclear, el núcleo se va a ver agrandado, irregular e hipercrómico, es 
decir, más coloreado de lo común, además de ser posible encontrar binucleación (dos núcleos en 
vez de uno)  células con esas características son los COILOCITOS (consideradas la huella digital del 
VPH). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Malignización del epitelio cervical uterino 
 
La infección por el VPH es necesaria para que haya el desencadenamiento de las lesiones cervicales 
de mayor severidad no es totalmente lo único, esto quiere decir que existen factores que van jugar 
un papel fundamental en el desarrollo del cáncer, por ejemplo, todas aquellas características del 
hospedero: genética inmunodepresión y la presencia de otros co-carcinógenos. 
 
¿Cómo actúa el virus? 
 
Las proteínas E6 y E7 son responsables de la transformación células a la malignidad. 
 
- Se unen a la molécula p53, la cual es clave en la regulación de la replicación celular, es el 
principal represor de tumores en el ser humano, induce a la degradación de células que 
tengan algún signo de malignidad (reparación de errores), e induce la destrucción de células 
por apoptosis, el RB regula la división celular. 
- La molécula p53 es capaz de detectar los cambios sufridos por el ADN en cualquier célula 
del organismo, por lo tanto, es una pieza fundamental para que se pueda mantener la 
homeostasis y la normalidad en el epitelio. 
- Si el daño ocurre antes de la replicación del ADN, la p53 envía una señal para que el ciclo 
celular se detenga y el daño sea reparado, por lo que la célula podrá continuar su ciclo 
normal. 
- Cuando el daño ocurre después de la replicación del ADN, la p53 detiene el ciclo celular y 
como no se pueden reparar loserrores, la señal producida será para que ocurra apoptosis. 
 
De esta manera el organismo evita que los daños causados al ADN no sean transmitidos a células 
hijas que puedan eventualmente ser el origen de un tumor maligno, es así como nuestro organismo 
se defiende (mecanismo para de protección)  SUCEDE EN CONDICIONES NORMALES. 
 
Entonces, ¿por qué se forman los tumores? 
 
- En el cáncer cervical el gen que codifica la proteína p53 está en perfecto estado, pero la 
proteína está ausente, ya que la E6 viral elimina a la p53, de esa manera garantiza que la 
célula quede desprotegida y se puedan formar los tumores. 
- La E7 se une al producto del gen represor de tumores llamado RB (es otro factor que regula 
el ciclo celular), se une directamente al factor transcripcional E2F, induciendo la 
transcripción de elementos del virus. Impiden que el RB mantenga controlado el factor 
transcripcional E2F como siempre lo hace y éste queda libre, por ello, la replicación celular 
queda continua ‘’no hay freno’’ 
- Mientras la replicación del virus se da, hay una infección viral productiva, pero una vez que 
el VPH se integra al ADN de las células comienza la transformación maligna. 
En resumen, el ciclo de infección viral depende del programa de diferenciación del queratinocito y 
el intervalo de tiempo entre infección y liberación de las nuevas partículas víricas, varia pero dura 
de 4 a 6 semanas, en caso de la infección del epitelio cervical por VPH tipo 16 el intervalo es de 3 a 
4 meses. 
 
¿Cuánto tiempo tiene que pasar para que una lesión pase de NIC1 a NIC2, por ejemplo? ¿o de NIC 
2 a NIC 3? puede tardar unos 4 años, para que llegue a carcinoma invasor puede inclusive tardar 
hasta 14 años. 
 
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Se ha estimado un promedio para la transformación de NIC 3 hasta carcinoma invasor de 8.1 a 12.6 
años según lo que ha establecido el colegio americano de obstetricia y ginecología. 
 
Epidemiología 
 
El cáncer cérvico-uterino es el segundo cáncer más frecuente en las mujeres en todo el mundo y es 
la principal causa de muerte por cáncer en los países subdesarrollados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
VPH y cáncer cervical, cofactores de riesgo: 
- Exógenos: anticonceptivos, tabaco, paridad, otras ITS. 
- Víricos: serotipos, coinfección y carga viral. 
- Endógenos: hormonales, genéticos, inmunodepresión. 
 
La infección por VPH puede ser asintomática e inofensiva. 
Los serotipos de VPH encontrados en un 99.7% se han encontrado en neoplasias cervicales 
 
Prevalencia del virus del VPH en Venezuela 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Tratamiento 
 
Las lesiones verrugosas producidas por VPH o de condiloma plano como se llamó en un tiempo van 
a radicar en la extirpación de la lesión, esto se puede hacer mediante varios métodos que pueden 
por hacerse a nivel ambulatorio con o sin anestesia. Las técnicas más utilizadas son: 
 
- La criocirugía: permite destruir mediante congelación el tejido cervical anormal. 
- La radiocirugía: cuando se usa esta técnica, es importante el examen de los bordes 
quirúrgicos para predecir la remanencia de lesiones y la recurrencia de la enfermedad. 
- Uso de Inmunomoduladores inespecíficos 
 
Si hay signos de cáncer de cuello uterino, las opciones disponibles para atajar un cáncer invasivo son 
la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia. 
 
En esta infección NO HAY VIREMIA, por ello, algunos autores pues piensan que no es necesario el 
uso de antivirales sistémicos, sin embargo, se han hecho algunos estudios algunas pruebas con 
antivirales, por ejemplo, el Aciclovir en combinación con la criocirugía y se ha encontrado una 
efectividad en un 80% de las mujeres tratadas. 
 
Profilaxis 
 
- Recomendar el lavado de manos, uso de antioxidantes y educación sexual: 
 El uso de métodos de barrera como el condón, por ejemplo, no son 100% efectivos. 
Porque solamente protege en un 70%, ya que, la mayoría de las personas no lo usan 
de una forma adecuada, sino solamente cuando van a eyacular (el resto del acto 
están sin protección). Además, se debe tomar en cuenta que las lesiones infectantes 
pueden estar en otras áreas. 
 Se debe tener cuidado y mucha higiene con los objetos de uso íntimo, se ha visto 
que no solamente se puede contagiarse del VPH a través de relaciones sexuales, 
sino también con el uso íntimo de objetos como por ejemplo la ropa interior, 
juguetes sexuales, etc. 
 El uso de antioxidantes, ya que estudios han demostrado que personas con bajos 
niveles de antioxidantes les favorece la falla del sistema inmune, esto hace que la 
infección sea menos controlada, entonces será más fácil para el virus ingresar y 
realizar todos sus ciclos. 
- Evitar promiscuidad y embarazos precoces. 
- Vacunación: existen dos tipos de vacunas que son las vacunas profilácticas y las vacunas 
terapéuticas, sin embargo, aquí en Venezuela no se dispone de estas vacunas. 
 Vacuna profiláctica: son hechas con sus unidades de pseudocápsides virales, es 
decir, hechas con ingeniería genética, simulan la proteína L1 de los tipos VPH-16, 18 
(oncógenos) 6 y 11 (condilomatosos). Estos son los más frecuentes. 
 
A estas vacunas le agregan sustancias estimuladoras del sistema inmunitario, para que puedan 
producir una mejor respuesta o sea sustancias que sean inmunógenas, entonces el organismo una 
vez que es vacunado genera anticuerpos que son neutralizantes. 
 
 
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Como en esta infección no hay viremia, se cree entonces que las y IgG que se producen van a actuar 
a nivel de la superficie del epitelio, neutralizando al virus e incluso se habla de que pudieran 
neutralizar de forma intracelular. 
 
 Vacunas terapéuticas: inducen respuesta inmune dependiendo de la acción de los 
linfocitos TCD4, éstos redundan en la formación de células citotóxicas que van a ser 
específicas, es decir, los tipos CD8. Es como una manera de reforzar el sistema 
inmunológico, para que sea el mismo sistema inmunológico el que termine 
eliminando a esta infección. 
 
Según los expertos la vacunación debería comenzar entre los 9 y 13 años de edad, con el objetivo 
de prevenir la aparición del cáncer invasor del cuello uterino en las mujeres. 
La vacuna ha sido efectiva en mujeres sanas, no en infectadas con el VPH (se debe usar la 
terapéutica). 
La vacuna no protege con genotipos distintos, sino solamente para los cuales fueron diseñadas. 
No existe evidencia de protección por más de cinco años en pacientes vacunadas, pero esto es 
porque realmente los estudios que se han realizado no han ido más allá de los cinco años. 
Hasta ahora las vacunas del VPH han sido bien toleradas y han tenido pocos efectos adversos. No 
hay estudios que avalen la seguridad de la vacunación durante el embarazo, ni durante la lactancia. 
por lo tanto, no se recomienda su uso en esas etapas. Tampoco está aprobada su seguridad en ser 
administrada en conjunto con otras vacunas. 
Los beneficios de la vacuna se pueden ver a largo plazo con la reducción de la incidencia de lesiones 
premalignas e invasivas. 
Las vacunas no han sido aprobadas por MPPS en Venezuela, son 3 dosis de 0.5ml vía IM 0 meses 1 
mes y 6 meses.