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tirlo de forma hereditaria a su descendencia (ratones trans-
génicos). 
Una de las vías más utilizadas para crear ratones transgé-
nicos es la microinyección del ADN en el pronúcleo mascu-
lino del embrión de una única célula o cigoto (obtenido del
oviducto de un ratón hembra apareada con un macho). La
célula cigoto es reintroducida en el oviducto de una madre
adoptiva para que se desarrolle y dé lugar a un nuevo indivi-
duo (Fig. 25-6). En un porcentaje variable, los embriones
inyectados son viables, aunque de éstos sólo una pequeña
proporción (menor al 10%) integra el transgén y es realmen-
te transgénica. La inserción del transgén se produce al azar,
por lo que cada ratón transgénico fundador tendrá el gen
foráneo integrado en un lugar cromosómico único, que será
diferente en cada transgénico fundador. En consecuencia, los
descendientes de cada ratón transgénico fundador forman
líneas transgénicas específicas. 
Aunque existen otras técnicas para obtener animales
transgénicos, como la manipulación de células madre
embrionarias indiferenciadas (por microinyección o median-
te vectores virales) o la transferencia de núcleos diploides
desde células somáticas a cigotos enucleados, la mayor parte
de los animales transgénicos existentes actualmente se ha
obtenido por microinyección pronuclear. Aunque el ratón es
el animal más utilizado para la formación de transgénicos,
también se han podido obtener ratas, conejos, ovejas y cerdos
transgénicos.
Los ratones transgénicos, aparte de servir para el estudio
de la regulación de la expresión genética, están siendo utili-
zados como modelos de enfermedades genéticas; un ejemplo
son los denominados mutantes knock-out o «noqueados», en
los que se ha conseguido la inactivación selectiva de ciertos
genes mediante recombinación homóloga. Además, la intro-
ducción de genes en estirpes de ratones que son portadoras
de alteraciones genéticas, hace que estos modelos animales
puedan utilizarse en los experimentos preliminares de terapia
génica. En este sentido se ha logrado corregir, por ejemplo, la
deficiencia en la producción de hormona del crecimiento en
ratones enanos mediante la transferencia del gen de la hor-
mona del crecimiento, y el hipogonadismo mediante la
introducción del gen de la hormona liberadora de gonadotro-
pinas (GnRH).
25.5.3 Terapia génica ex vivo e in vivo
Actualmente, en el ser humano, sólo la terapia génica de célu-
las somáticas está siendo abordada por diferentes equipos de
investigación. La terapia génica de células germinales, que
posiblemente no sólo haría que las enfermedades genéticas se
pudieran curar en el paciente tratado, sino que evitaría la trans-
misión de las mismas a su descendencia, no ha sido abordada
todavía, no sólo por los problemas técnicos que conlleva, sino,
fundamentalmente, por razones de índole ética.
Las enfermedades monogénicas, ocasionadas por la alte-
ración de un gen que origina un déficit funcional de la pro-
teína correspondiente, se podrían corregir mediante la adi-
ción de un gen funcional o la sustitución del gen alterado por
el gen normal. En aquellas enfermedades relacionadas con la
sobreexpresión anormal de ciertos genes, como ocurre en
muchos tipos de cáncer, se podría intentar el bloqueo de la
acción de estos genes mediante la introducción de moléculas
de ácido nucleico apropiadas que anularían la acción de
dichos genes (terapia antisentido).
No todas las enfermedades hereditarias son, por el
momento, susceptibles de ser tratadas con genes. Para poder
440 | Genoma, patología molecular y terapia génica
Figura 25-6. Obtención de ratones transgénicos. Tras cruzar
ratones se obtienen los óvulos fecundados en un estadío en el
que todavía son visibles los pronúcleos que contienen la infor-
mación genética del óvulo y del espermatozoide. Mediante
microinyección se puede introducir una disolución de ADN que
contenga el transgén en uno de los dos pronúcleos (este ADN
puede integrarse en el genoma del embrión dando lugar a un
animal transgénico). Varios embriones microinyectados son
transferidos al aparato reproductor de una hembra seudoges-
tante para su gestación. Tras el nacimiento hay que identificar
los miembros de la camada que son transgénicos, mediante el
análisis de una pequeña muestra de ADN de los recién nacidos.
Sólo una pequeña proporción de los embriones microinyectados
da lugar a ratones transgénicos.
1) Microinyección del ADN
 en el huevo
2) Implantación en
 madre adoptiva
3) Selección del ratón
 transgénico
25 Capitulo 25 8/4/05 11:49 Página 440
	BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR (...)
	CONTENIDO
	PARTE II: BIOLOGÍA Y PATOLOGÍA MOLECULAR
	SECCIÓN V GENOMA, PATOLOGÍA MOLECULAR Y TERAPIA GÉNICA
	25 PATOLOGÍA MOLECULAR Y TERAPIA GÉNICA
	25.5 TERAPIA GÉNICA
	25.5.3 Terapia génica ex vivo e in vivo