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do el número de divisiones mitóticas es superior a la veloci-
dad de la muerte celular. Por el contrario, cuando la muerte
celular no se compensa por un número equivalente de divi-
siones celulares, las estructuras implicadas experimentan una
regresión y pueden llegar a desaparecer. Esta involución
puede darse en condiciones normales, como el envejecimien-
to o en algunas etapas del desarrollo embrionario, durante el
que se forman algunas estructuras que, posteriormente, sufren
procesos de regresión hasta desaparecer en el adulto. También
se da en situaciones patológicas. Por tanto, para comprender
el desarrollo y el mantenimiento de un organismo es tan
importante estudiar los mecanismos que regulan el creci-
miento como los que dirigen la muerte celular.
Se han descrito dos tipos básicos de muerte celular, que
se diferencian por su regulación, por los mecanismos bioquí-
micos implicados y por criterios morfológicos. La apoptosis
es un tipo de muerte celular controlado y dirigido genética-
mente, que normalmente tiene una función biológica precisa.
Se denomina también muerte celular programada y es una
parte esencial del desarrollo. Por contraposición, la necrosis
es normalmente un proceso accidental originado por causas
externas a la célula, como agresiones físicas o químicas gra-
ves. La necrosis no parece cumplir ninguna función fisioló-
gica y, normalmente, afecta a masas celulares dentro de un
tejido, más que a células individuales. Normalmente, las cau-
sas que determinan la apoptosis o la necrosis celular son
diferentes, aunque en algunos casos, como el estrés oxidati-
vo, el mismo tipo de estímulo nocivo puede conducir a los
dos tipos de muerte celular, dependiendo de su intensidad
(Recuadro 27-2).
Los cambios morfológicos característicos de la apoptosis
incluyen pérdida de la asimetría y de la capacidad de adhe-
sión de la membrana plasmática, condensación del citoplas-
ma y del núcleo, y rotura internucleosomal del ADN. Las
alteraciones en la membrana plasmática son uno de los acon-
tecimientos más tempranos y parecen relacionarse con una
translocación del fosfolípido fosfatidilserina (PS) desde la
cara interna de la bicapa lipídica hasta la externa. El aumen-
to de la PS expuesta al medio extracelular determina una
mayor unión de anexina V, una proteína ligante de fosfolípi-
dos con alta afinidad por PS. La unión de anexina V precede
a la pérdida de integridad de la membrana, que se produce en
las etapas finales del proceso. Entonces, la célula se frag-
menta dando lugar a los denominados cuerpos apoptóticos,
que son rápidamente fagocitados por células vecinas o por
macrófagos, sin que se produzca inflamación ni daño de las
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Recuadro 27-2.
EL ESTRÉS OXIDATIVO Y 
LA MUERTE CELULAR
La apoptosis y la necrosis suelen consi-
derarse procesos mutuamente excluyen-
tes, pero en la práctica puede resultar
difícil distinguirlas, ya que es posible
encontrar simultáneamente células apop-
tóticas y necróticas en un mismo tejido.
Además, en algunos casos, un mismo
tipo de estímulo nocivo puede desen-
cadenar uno u otro tipo de muerte celu-
lar, en función de su intensidad. Un
ejemplo es el daño oxidativo debido a
la producción de especies de oxígeno
reactivas en las mitocondrias. Cuando
este tipo de estrés oxidativo es intenso,
la célula afectada puede morir por
necrosis, mientras que un nivel de daño
más moderado suele inducir preferen-
temente la apoptosis, por activación de
caspasas. Sin embargo, las caspasas
son cisteína proteasas y, como tales,
dependen del estado de oxidación de
los residuos críticos de cisteína. Por
ello, condiciones oxidantes como las
que pueden aparecer como consecuen-
cia de un estrés oxidativo alto, pueden
inhibir, paradójicamente, las mismas
caspasas que se activarían por un
estrés más moderado. La inactivación
de las caspasas produce un bloqueo de
la apoptosis, lo que favorece la muerte
celular por necrosis.
Uno de los mediadores posibles de
esta «elección» entre muerte celular por
necrosis o por apoptosis es la poli(ADP-
ribosa) polimerasa (PARP). Esta enzi-
ma participa en procesos de reparación
del ADN y en la regulación de la trans-
cripción. Al parecer, estas funciones
dependen de su capacidad de disminuir
el grado de condensación de la cromati-
na. La apertura de la cromatina facilita-
ría el acceso de enzimas reparadoras y
de la maquinaria transcripcional. La
PARP se activa por estrés oxidativo, y
su actividad consume grandes cantida-
des de NAD+. Lógicamente, la célula
responde intentando reponer el NAD+
consumido, lo que supone un gasto
energético muy elevado, que compro-
mete las reservas de ATP intracelular.
En condiciones de estrés oxidativo
moderado, la PARP se activa inicial-
mente, pero recordemos que esta enzi-
ma es uno de los sustratos intracelulares
de caspasas. Por eso, la activación sub-
siguiente de la cascada proteolítica de
las caspasas acaba por reducir la activi-
dad PARP, lo que a su vez evita la deple-
ción del ATP o, mejor dicho, posibilita el
uso del ATP remanente para ejecutar el
programa apoptótico, que es dependien-
te de energía. Sin embargo, cuando el
estrés oxidativo es lo suficientemente
elevado, las caspasas resultan inhibidas,
por lo que no llegan a revertir la activa-
ción de PARP. La apoptosis no puede
producirse, y la consecuencia del consu-
mo rápido e intenso de ATP, que acaba
por agotar las reservas de energía celula-
res, no puede ser otra que la muerte por
necrosis.
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