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a. Pérdida de uno o varios de los genes que codifican las cadenas de hemoglobina. b. Mutación en alguno de los genes, lo que da lugar a una cadena acortada o no funcional. c. Mutación, fuera de las regiones codificadoras, que ori- gine un bloqueo de la transcripción o un inadecuado procesamiento del ARNm. Las α-talasemias homocigóticas, dada la deficiencia de las cadenas alfa, originan problemas sobre todas las hemoglobi- nas normales que se han descrito (A, A2 y F). Se compensa, en parte, por la formación de tetrámeros β4 (hemoglobina H) y tetrámeros γ4 (hemoglobina de Bart). Estos tetrámeros unen y transportan oxígeno, pero carecen de cooperatividad y no experimentan el efecto Bohr. En el síndrome de hidro- pesía fetal, sólo existe Hb de Bart y algo de HbH. Los indi- viduos afectados mueren antes de nacer, a las 34 semanas aproximadamente, aunque algunos consiguen nacer, pero mueren a las pocas horas. En la β-talasemia homocigótica, el déficit en la síntesis de las cadenas β hace que, para compensar, persista la síntesis de cadenas γ, y haya hemoglobina F en etapas de la vida pos- teriores al nacimiento. Estos enfermos suelen fallecer antes de llegar a la madurez. El exceso de cadenas a origina su precipi- tación en el interior del eritrocito, lo que produce una madura- ción anormal del eritrocito y hemólisis, con la anemia subsi- guiente. La talasemia β+ es más leve. En ella, la transcripción de los genes β está inhibida parcialmente, por lo que la pro- ducción de β-globina no está bloqueada por completo. Un tipo de talasemia relacionada, descrita en Grecia y en individuos de raza negra, cursa con ausencia de cadenas δ y β y se compensa adecuadamente por la síntesis de cadenas γ durante la vida adulta. La afección no es grave y los pacientes no presentan cuadros anémicos. Esta alteración leve se deno- mina persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal (HPFH). 30.6 METABOLISMO DEL GRUPO HEMO 30.6.1 Biosíntesis del hemo El grupo hemo es un representante típico de una estructura porfirínica. Estas moléculas están formadas por cuatro ani- llos pentagonales nitrogenados, llamados pirrólicos, unidos por puentes metilideno (grupos —— CH—) en las posiciones 2 y 5 para formar una estructura cíclica. A su vez, los grupos pirrólicos tienen sustituyentes en sus posiciones 3 y 4, que dan lugar a muchas porfirinas diferentes. Las porfirinas sue- len unir un ion metálico en su interior, y son parte esencial de gran cantidad de proteínas. Tenemos varios ejemplos: a) en el Reino vegetal, la clorofila, esencial para la fotosíntesis, contiene uno de estos grupos con Mg(II) en su interior y, b) en los animales, todo el metabolismo aerobio depende de proteínas como la hemoglobina o los citocromos, que con- tienen un grupo porfirínico con un átomo de Fe(II) en su interior, el grupo hemo. La Figura 30-2 muestra la estructu- ra del grupo hemo de la hemoglobina, formado por la proto- porfirina IX y un ion ferroso, Fe(II). Por tanto, el metabolismo del grupo hemo está relaciona- do con la hemoglobina, pero, también, con otras sustancias, como la mioglobina, los citocromos, la peroxidasa, la cata- lasa, las clorofilas o el anillo corrina de la vitamina B12, que derivan metabólicamente de la glicina y el succinato. El 95% del peso seco de los eritrocitos maduros humanos es hemoglobina no recambiable, por lo que los destinos de la hemoglobina y del grupo hemo siguen caminos paralelos a los de los eritrocitos en los que se encuentran. Ello supone la nece- sidad de una síntesis de hemoglobina simultánea a la forma- ción de nuevos eritrocitos. A continuación, se describe la sín- tesis del grupo hemo. La biosíntesis comienza y finaliza en el interior de la mito- condria, aunque sus transformaciones intermedias tienen lugar en el citoplasma (Fig. 30-7). El primer paso lo cataliza la enzi- ma δ-aminolevulinato sintasa (Fig. 30-8), de vida media corta, dependiente de fosfato de piridoxal, que es inhibida y reprimi- da por el grupo hemo y algunos de sus derivados. Una vez que el ácido δ-aminolevulínico (ALA), formado en el interior de la mitocondria, pasa al citoplasma, la condensación, con deshi- dratación, de dos moléculas del mismo, catalizada por la por- fobilinógeno sintasa, conduce a una ciclación, con la forma- ción del anillo heterocíclico del porfobilinógeno (PBG), en una transformación inhibible por metabolitos hemínicos. El plomo inactiva la enzima, lo que explica algunos de sus efec- tos perjudiciales. Posteriormente, la uroporfirinógeno I sinta- sa cataliza la condensación desaminativa de 4 anillos de PBG, formando una superestructura cíclica con cuatro anillos pirró- licos: el uroporfirinógeno I, o urógeno I. La enzima urógeno III cosintasa consigue que el cuarto anillo pirrólico se con- dense girado 180° respecto a los tres anillos acompañantes, formando el uroporfirinógeno III, o urógeno III (Fig. 30-9). En las moléculas de urógeno III (fisiológicas) o urógeno I (anormales, al no ser precursoras de estructuras ferroporfiríni- cas), unas descarboxilasas específicas actúan sobre sus susti- tuyentes —CH2—COO – y los convierten en metilos. Las moléculas de coprógeno citoplásmicas así resultantes se intro- ducen en las mitocondrias, donde la enzima coprógeno oxida- sa consigue la transformación del coprógeno III en protopor- firinógeno o protógeno III, en una reacción que consume oxígeno y supone la descarboxilación y deshidrogenación de dos sustituyentes —CH2—CH2—COO – en dos anillos pirróli- cos adyacentes, convirtiéndolos en grupos vinilos. La proto- porfirinógeno oxidasa, situada en la membrana interna mito- condrial, finaliza el resto de las deshidrogenaciones necesarias Bioquímica de la sangre | 529 30 Capitulo 30 8/4/05 12:17 Página 529 BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR (...) CONTENIDO PARTE III EL NIVEL MOLECULAR EN BIOMEDICINA 30 BIOQUÍMICA DE LA SANGRE 30.6 METABOLISMO DEL GRUPO HEMO 30.6.1 Biosíntesis del hemo
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