FISIOPATOLOGIA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

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442 © 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
PERSPECTIVA GENERAL, 442
PATOGENIA, 442
INSUFICIENCIA CARDÍACA COMO 
UN MODELO PROGRESIVO, 442
Mecanismos neurohormonales, 442
Remodelado del ventrículo 
izquierdo, 450
Reversibilidad del remodelado 
ventricular izquierdo, 459
PERSPECTIVAS FUTURAS, 459
BIBLIOGRAFÍA, 460
Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca
GERD HASENFUSS Y DOUGLAS L. MANN
23
PERSPECTIVA GENERAL
A pesar de los intentos repetidos de descubrir el mecanismo fisiopa-
tológico único que explique de forma precisa el síndrome clínico de 
la insuficiencia cardíaca (IC), ningún paradigma conceptual único ha 
soportado la prueba del tiempo. Mientras que los médicos inicialmente 
consideraban que la IC era un problema de retención excesiva de sal y 
agua debido a alteraciones del flujo sanguíneo renal (el denominado 
modelo cardiorrenal) o de una capacidad anormal de bombeo del 
corazón (modelo cardiocirculatorio o hemodinámico),1 estos modelos 
no explican adecuadamente la implacable progresión de la enfermedad 
que se produce en este síndrome.
Este capítulo se centra en los cambios moleculares y celulares que 
subyacen a la IC con una fracción de eyección reducida (ICFEr), poniendo 
énfasis en el papel de la activación neurohormonal y el remodelado del 
ventrículo izquierdo (VI) como determinantes primarios de la progresión 
de la enfermedad en la IC. Los trastornos hemodinámicos, contráctiles 
y del movimiento de la pared en la IC se exponen en los capítulos sobre 
ecocardiografía (v. capítulo 14), cateterismo cardíaco (v. capítulo 19), 
estudios de imagen con radioisótopos (v. capítulo 16) y evaluación 
clínica de los pacientes con IC (v. capítulo 21). En el capítulo 26 se 
expone la patogenia de la IC con una fracción de eyección conservada.
PATOGENIA
Como se muestra en la figura 23-1A, la IC puede verse como un tras-
torno progresivo que se inicia después de que un acontecimiento índice 
dañe el músculo cardíaco, con la pérdida resultante de los miocitos 
cardíacos funcionantes, o, alternativamente, la pérdida de la capacidad 
del miocardio de generar fuerza, lo que impide que el corazón se 
contraiga con normalidad. Este acontecimiento índice puede tener un 
inicio brusco, como es el caso del infarto de miocardio (IM); puede 
tener un inicio gradual o insidioso, como es el caso de la sobrecarga 
hemodinámica de presión o volumen, o puede ser hereditario, como es 
el caso de muchas miocardiopatías hereditarias. Independientemente 
de la naturaleza del acontecimiento iniciador, lo que es común a todos 
estos acontecimientos iniciadores es que todos ellos producen de alguna 
manera una disminución de la capacidad de bomba del corazón. En la 
mayoría de los casos los pacientes seguirán asintomáticos o con muy 
pocos síntomas tras la reducción inicial de la capacidad de bomba del 
corazón, o presentarán síntomas solo después de que la disfunción haya 
estado presente durante algún tiempo. Aunque las razones precisas por 
las que los pacientes con disfunción del VI permanecen asintomáticos 
no están claras, una posible explicación es que varios mecanismos 
compensadores se activan en el marco de la lesión cardíaca o el gasto 
cardíaco reducido y parecen modular la función del VI dentro de unos 
límites fisiológicos/homeostáticos, de manera que la capacidad funcional 
del paciente se conserva o solo se reduce muy poco. Pero, a medida que 
los pacientes pasan a la IC sintomática, la activación mantenida de los sis-
temas neurohormonal y citocínico lleva a una serie de cambios de órgano 
final dentro del miocardio, a los que se llama, en conjunto, remodelado 
del ventrículo izquierdo. Como se comenta más adelante, el remodelado 
del VI es suficiente para liderar la progresión de la enfermedad en la IC 
independientemente del estado neurohormonal del paciente.
INSUFICIENCIA CARDÍACA 
COMO UN MODELO PROGRESIVO
Mecanismos neurohormonales
Cada vez más datos experimentales y clínicos indican que la IC avanza 
como consecuencia de la sobreexpresión de moléculas biológicamente 
activas que pueden ejercer efectos perjudiciales sobre el corazón y la 
circulación2 (fig. 23-1B). El conjunto de mecanismos compensadores 
que se han descrito hasta ahora son la activación del sistema nervioso 
sistémico adrenérgico y del sistema de la renina y la angiotensina (SRA), 
que son responsables del mantenimiento del gasto cardíaco mediante una 
mayor retención de sal y agua, una vasoconstricción arterial periférica y 
un aumento de la contractilidad, y los mediadores inflamatorios responsa-
bles de la reparación y el remodelado cardíacos. Conviene reseñar que el 
término neurohormona es, en gran medida, un término histórico, reflejo 
de la observación inicial de que muchas de las moléculas elaboradas 
en la insuficiencia cardíaca se producían en el sistema neuroendocrino 
y actuaban sobre el corazón de forma endocrina. Pero se ha hecho 
evidente que muchas de las sustancias conocidas como neurohormonas 
clásicas, como la noradrenalina (NA) y la angiotensina II, son sintetizados 
directamente dentro del miocardio por los miocitos y así actúan de forma 
autocrina y paracrina. No obstante, el concepto unificador importante 
que surge del modelo neurohormonal es que la expresión aumentada de 
grupos de moléculas con actividad biológica contribuye a la progresión de 
la enfermedad en virtud de los efectos perjudiciales que estas moléculas 
ejercen sobre el corazón y la circulación.
Activación del sistema nervioso simpático
La reducción del gasto cardíaco en la IC activa una serie de adaptaciones 
compensadoras que pretenden mantener la homeostasis cardiovascular. 
Una de las adaptaciones más importantes es la activación del sistema 
nervioso simpático (SNS; adrenérgico), que se produce en las primeras 
fases de la IC. La activación del SNS en la IC se acompaña de una 
inhibición concomitante del tono parasimpático (fig. e23-1). Aunque 
estos trastornos en el control autónomo se atribuyeron inicialmente a 
la pérdida de los impulsos inhibidores procedentes de los reflejos de 
los barorreceptores arteriales y cardiopulmonares, cada vez hay más 
pruebas de que los reflejos excitadores también podrían participar en 
el desequilibrio autónomo que aparece en la IC.3 En personas sanas, los 
barorreceptores de «presión alta» del cayado aórtico y del seno carotídeo 
y los mecanorreceptores de «presión baja» cardiopulmonares envían 
señales inhibidoras al sistema nervioso central (SNC) que bloquean el 
flujo simpático al corazón y a la circulación periférica. En circunstancias 
normales, los impulsos inhibidores de los barorreceptores de presión alta 
del cayado aórtico y del seno carotídeo y de los mecanorreceptores de 
presión baja cardiopulmonares son los inhibidores principales del flujo 
simpático, mientras que la descarga de los quimiorreceptores periféricos 
no barorreflejos y de los metaborreceptores son los principales impulsos 
excitadores del flujo simpático. La rama vagal del reflejo barorreceptor 
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de la frecuencia cardíaca también es responsable de los impulsos 
inhibidores aferentes barorreceptores. Los sujetos sanos muestran una 
descarga simpática baja en reposo y muestran una variabilidad alta de 
la frecuencia cardíaca. No obstante, en pacientes con IC, los impulsos 
inhibidores procedentes de barorreceptores y mecanorreceptores dis-
minuyen y los excitadores aumentan, con resultado neto de aumento 
generalizado del tráfico nervioso simpático y atenuación del tráfico 
nervioso parasimpático,con pérdida resultante de la variabilidad del 
ritmo cardíaco y aumento de la resistencia vascular periférica.3
Como resultado del aumento del tono simpático se produce un 
incremento de las concentraciones circulantes de NA, un potente neuro-
transmisor adrenérgico. Las elevadas concentraciones de NA se deben a 
una combinación de aumento de liberación de NA de las terminaciones 
nerviosas adrenérgicas y su consiguiente «liberación» al plasma, así como a 
una menor captación de NA por las terminaciones nerviosas adrenérgicas. 
En los pacientes con una IC avanzada, las concentraciones circulantes de 
NA en pacientes en reposo son dos a tres veces las que se encuentran en 
pacientes normales. De hecho, las concentraciones plasmáticas de NA 
predicen la mortalidad en los pacientes con IC. Mientras que el corazón 
normal suele extraer la NA de la sangre arterial, en los pacientes con IC 
moderada las concentraciones de NA en el seno coronario superan las 
concentraciones arteriales, lo que indica un mayor estímulo adrenérgico 
del corazón. Pero, a medida que la IC progresa, hay una reducción 
significativa de la concentración miocárdica de NA. El mecanismo 
responsable del vaciado cardíaco de NA en la IC grave no está claro y 
podría relacionarse con el fenómeno de «agotamiento» debido al estímulo 
adrenérgico prolongado de los nervios adrenérgicos cardíacos en la IC. 
Además, hay una menor actividad de la tirosina hidroxilasa miocárdica, 
que es la enzima que limita la velocidad de síntesis de la NA. En los 
pacientes que presentan una miocardiopatía, la metayodobencilguanidina 
marcada con yodo 131 (131I) (MIBG), un radiofármaco que captan las 
terminaciones nerviosas adrenérgicas, no se capta normalmente, lo que 
indica que la recaptación de la NA también está deprimida.
El aumento de la activación simpática del receptor β1-adrenérgico 
aumenta la frecuencia cardíaca y la fuerza de la contracción miocárdica, 
con un aumento resultante del gasto cardíaco (v. capítulo 22). Además, 
la actividad aumentada del sistema nervioso adrenérgico conduce 
a una estimulación de los receptores α1-adrenérgicos del miocardio, 
lo que desencadena un débil efecto inótropo positivo, así como una 
vasoconstricción arterial periférica (fig. 23-2). Aunque la NA aumenta 
FIGURA 23-1 Patogenia de la insuficiencia cardíaca (IC). A. La IC comienza des-
pués de que un «acontecimiento índice» provoque una reducción de la capacidad de 
bomba del corazón. B. Tras esta reducción inicial de la capacidad de bomba, se activan 
varios mecanismos compensadores, como el sistema nervioso adrenérgico, el sistema 
renina-angiotensina (SRA) y los sistemas citocínicos. A corto plazo, estos sistemas 
pueden restaurar la función cardiovascular a unos límites homeostáticos normales, 
con el resultado de que el paciente permanece asintomático. Pero, con el tiempo, la 
activación mantenida de estos sistemas puede conducir a una lesión secundaria final 
dentro del ventrículo, con un empeoramiento del remodelado del ventrículo izquierdo 
y la consiguiente descompensación cardíaca. Como resultado de estos cambios, los 
pacientes sufren una transición de la IC asintomática a la sintomática. ANP/BNP, péptido 
natriurético auricular/cerebral; NOS, óxido nítrico sintasa; ROS, especies reactivas del 
oxígeno; SNS, sistema nervioso simpático. (Tomado de Mann DL: Mechanisms and 
models in HF: a combinatorial approach. Circulation 199;100:99; y Kaye DM, Krum H. 
Drug discovery for heart failure: a new era or the end of the pipeline? Nat Rev Drug 
Discov 2007;6:127.)
FIGURA 23-2 Activación del sistema nervioso simpático. El aumento de la actividad del sistema nervioso simpático (SNS) puede contribuir a la fisiopatología de la insuficiencia 
cardíaca congestiva por múltiples mecanismos, en los que está implicado el funcionamiento cardíaco, renal y vascular. En el corazón, el aumento de las diferencias del SNS puede 
producir desensibilización de los receptores β-adrenérgicos (β-AR), hipertrofia de los miocitos, necrosis, apoptosis y fibrosis. En los riñones, el aumento de la activación del SNS 
induce vasoconstricción arterial y venosa, activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), aumento de la retención de sal y agua, y atenuación de la respuesta a 
los factores natriuréticos. En los vasos periféricos, el aumento de la actividad del SNS induce vasoconstricción neurógena e hipertrofia vascular. (Tomado de Nohria A, Cusco JA, 
Creager MA. Neurohormonal, renal and vascular adjustments in heart failure. In Colucci WS, editor. Atlas of Heart Failure. 4th ed. Philadelphia: Current Medicine; 2008, p 106.)
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la contracción y la relajación y mantiene la presión arterial, aumentan 
las necesidades de energía del miocardio, lo que puede intensificar la 
isquemia cuando el transporte de oxígeno (O2) al miocardio está limi-
tado. El impulso adrenérgico aumentado procedente del SNC también 
puede desencadenar una taquicardia ventricular o incluso una muerte 
cardíaca súbita, en particular en presencia de una isquemia miocárdica. 
De este modo la activación del SNS proporciona un apoyo a corto plazo 
que tiene la posibilidad de convertirse en una mala adaptación a largo 
plazo. Por otro lado, son crecientes las evidencias que indican que, 
además de los efectos nocivos de la activación simpática, la inhibición 
parasimpática también contribuye a la patogenia de la IC. La inhibición de 
la estimulación nerviosa parasimpática se ha asociado a reducción 
de las concentraciones de óxido nítrico (NO), aumento de la inflamación, 
aumento de la actividad simpática y deterioro del remodelado del VI. 
Varios estudios clínicos con estimulación del nervio vago no alcanzaron 
el criterio principal de valoración, pero han demostrado tendencias 
prometedoras en varios criterios secundarios de valoración.4
Activación del sistema renina-angiotensina
Al contrario que el SNS, los componentes del sistema renina-angiotensina 
(SRA) se activan más tarde en la IC. Los mecanismos propuestos de 
activación del SRA en la IC son la hipoperfusión renal, la reducción 
del sodio filtrado que alcanza la mácula densa en el túbulo distal y el 
aumento del estímulo simpático del riñón, lo que aumenta la liberación 
de renina en el aparato yuxtaglomerular. Como se muestra en la 
figura 23-3, la renina escinde cuatro aminoácidos del angiotensinógeno 
circulante, que se sintetiza en el hígado, para formar el decapéptido 
desprovisto de actividad biológica angiotensina I. La enzima conversora 
de la angiotensina (ECA) escinde dos aminoácidos de la angiotensina I 
para formar el octapéptido con actividad biológica (1-8) angiotensina II. 
La mayoría (cerca del 90%) de la actividad de la ECA en el cuerpo se 
encuentra en los tejidos; el 10% restante se encuentra en una forma 
soluble (no membranaria) en el intersticio del corazón y la pared de los 
vasos. La importancia de la actividad tisular de la ECA en la IC la indica 
la observación de que el ARN mensajero (ARNm) de ECA, las zonas de 
unión de la ECA y la actividad de la ECA están aumentados en corazones 
humanos explantados.5 La angiotensina II también puede sintetizarse 
por medio de vías independientes de la renina, mediante la conversión 
enzimática del angiotensinógeno en angiotensina I por la calicreína y 
la catepsina G (v. fig. 23-3A). La producción tisular de angiotensina 
II también puede ocurrir por medio de vías independientes de la 
ECA, mediante la activación de la quimasa. Esta vía puede tener gran 
importancia en el miocardio, en particular cuando las concentraciones 
de renina y angiotensina I estén aumentadas por el uso de inhibidores de 
la ECA.La propia angiotensina II puede sufrir una proteólisis adicional 
para generar tres fragmentos con actividad biológica: la angiotensina 
III (2-8), la angiotensina IV (3-8) y la angiotensina 1-7 (v. fig. 23-3B).
La angiotensina II ejerce sus efectos al unirse a dos receptores aco-
plados a las proteínas G (GPCR) denominados angiotensina de tipo 1 
(AT1) y angiotensina de tipo 2 (AT2). El receptor de angiotensina que 
predomina en los vasos es el receptor AT1. Aunque en el miocardio se 
encuentran los dos tipos de receptores AT1 y AT2, predomina este último 
en una relación molar de 2:1. La localización celular del receptor AT1 en 
el corazón es más abundante en los nervios distribuidos en el miocardio, 
mientras que el receptor AT2 se localiza más específicamente en los 
fibroblastos y el intersticio. La activación del receptor AT1 lleva a la 
vasoconstricción, el crecimiento celular, la secreción de aldosterona y 
la liberación de catecolaminas, mientras que la activación del receptor 
AT2 lleva a la vasodilatación, la inhibición del crecimiento celular, la 
natriuresis y la liberación de bradicinina (v. fig. 23-3C). Los estudios 
han demostrado que el receptor AT1 y las concentraciones de ARNm 
están disminuidas en los corazones humanos que tienen insuficiencia, 
mientras que la densidad del receptor AT2 está aumentada o no cambia, 
con lo que el cociente de receptores AT1:AT2 disminuye.6 El receptor MAS 
es un GPCR expresado principalmente en el cerebro y en los testículos 
pero también en el corazón (v. fig. 23-3C).
La angiotensina II tiene varias acciones importantes que son críticas 
para el mantenimiento de la homeostasis circulatoria a corto plazo. Pero 
la expresión mantenida de angiotensina II está mal adaptada y conduce a 
la fibrosis cardíaca, renal y de otros órganos. La angiotensina II también 
puede empeorar la activación neurohormonal al aumentar la liberación 
de NA en las terminaciones nerviosas simpáticas, así como la estimu-
lación de la zona glomerular de la corteza suprarrenal para producir 
aldosterona. Análoga a la angiotensina II, la aldosterona proporciona 
un apoyo a corto plazo a la circulación al favorecer la reabsorción de 
sodio a cambio de potasio en los segmentos distales de la nefrona. Pero la 
expresión mantenida de aldosterona puede ejercer efectos perjudiciales 
al provocar la hipertrofia y fibrosis dentro de los vasos y el miocardio, lo 
que contribuye a reducir la distensibilidad vascular y aumentar la rigidez 
ventricular. Además, la aldosterona provoca una disfunción de la célula 
endotelial, una disfunción de los barorreceptores y una inhibición de 
la captación de NA, que por separado pueden empeorar la IC. En el 
mecanismo de acción de la aldosterona en el sistema cardiovascular 
parece intervenir el estrés oxidativo con la inflamación resultante de los 
tejidos diana. Aunque se desconoce el papel exacto de la angiotensina III 
(2-8), la angiotensina IV (3-8) y la angiotensina 1-7 en la IC, varios estudios 
experimentales indican que la angiotensina 1-7 contrarresta los efectos 
de la angiotensina II y disminuye la remodelación VI.2 Por el contrario, la 
angiotensina III estimula directamente la zona glomerular de las glándulas 
suprarrenales para producir aldosterona,2 que favorece la reabsorción 
de sodio en el conducto colector distal renal. La angiotensina III tiene 
también un papel importante en la liberación cerebral de vasopresina, 
que regula la retención de agua en el conducto colector distal renal. En 
el cerebro, la angiotensina III puede regular también la hiperactividad 
nerviosa cardíaca, así como la remodelación VI después de un IM.2
Estrés oxidativo. Las especies reactivas del oxígeno (ROS) son un pro-
ducto normal del metabolismo aeróbico. En el corazón, las posibles fuentes 
de ROS son las mitocondrias, la xantina oxidasa y la nicotinamida adenina 
dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa (fig. 23-4). Las ROS pueden modular 
la actividad de varias proteínas intracelulares y vías de transmisión de señales 
como proteínas esenciales implicadas en el acoplamiento de la excitación y 
la contracción miocárdicas, como canales iónicos, canales de liberación de 
calcio del retículo sarcoplásmico (RS) y proteínas miofilamentosas, así como 
vías transmisoras de señales ligadas al crecimiento del miocito.7 El «estrés 
oxidativo» se produce cuando la producción de ROS supera la capacidad de 
los sistemas de defensa antioxidantes, lo que lleva a un exceso de ROS dentro 
de la célula. Hay datos importantes que indican que el nivel de agresión 
oxidativa está aumentado tanto a nivel sistémico como en el miocardio de 
pacientes con IC. El estrés oxidativo en el corazón puede deberse a una 
capacidad antioxidante reducida, a un aumento de la producción de ROS 
o ambos, lo que puede dar lugar a una tensión mecánica del miocardio, 
un estímulo neurohormonal (angiotensina II, agonistas α-adrenérgicos, 
endotelina 1 [ET-1]) o citocinas inflamatorias (factor de necrosis tumoral [TNF], 
interleucina [IL] 1). El exceso de ROS mitocondrial en los miocitos cardíacos se 
ha demostrado en modelos experimentales de IC y puede contribuir a la dis-
función contráctil en la IC avanzada. El aumento de la expresión y actividad 
de la xantina oxidasa se ha descrito en la IC inducida con marcapasos 
rápidos en perros y en pacientes con una IC terminal. Además, la mayor 
expresión y actividad de NADPH oxidasas miocárdicas se ha demostrado 
en IC experimentales y humanas.7 En miocitos cardíacos cultivados, las ROS 
estimulan la hipertrofia del miocito, la reexpresión de programas génicos 
fetales y la apoptosis. Las ROS también pueden modular la proliferación de 
los fibroblastos y la síntesis de colágeno y pueden desencadenar una mayor 
abundancia y activación de la metaloproteinasa de la matriz (MMP). Las 
ROS influyen en los vasos periféricos en la IC reduciendo la biodisponibilidad 
de óxido nítrico (NO). Estas y otras observaciones han llevado a señalar el 
posible valor terapéutico en pacientes con IC de las estrategias encaminadas 
a reducir las ROS. Sin embargo, la inhibición de la xantina oxidasa con 
alopurinol para disminuir el estrés oxidativo en pacientes hiperuricémicos 
con IC no mejoró el estado clínico ni la función en un estudio reciente.8
La importancia de la aldosterona, independiente de la angiotensina II, 
se ha demostrado en estudios clínicos (v. capítulo 25) que demuestran 
que las dosis bajas de espironolactona aumentaron la supervivencia de 
los pacientes con IC sistólica de clase II a IV de la New York Heart Asso-
ciation (NYHA) y mejoraron la supervivencia tras el IM, independiente 
de los cambios en el volumen o los electrólitos.9
Alteraciones neurohormonales de la función renal
Un signo de la IC progresiva es el aumento de la retención de sal y agua 
por los riñones. Las teorías tradicionales han adscrito este incremento 
al fracaso «anterógrado», que atribuye la retención de sodio a una 
perfusión renal inadecuada como consecuencia de la reducción 
del gasto cardíaco, o una insuficiencia «retrógrada», que subraya la 
importancia del aumento de la presión venosa en el favorecimiento de 
la trasudación de sal y agua desde el interior del vaso al compartimiento 
extracelular. Estos mecanismos han sido sustituidos en gran medida por 
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la idea del volumen sanguíneo arterial eficaz reducido, que propone 
que a pesar de la expansión del volumen sanguíneo en la IC, el gasto 
cardíaco inadecuado percibido por los barorreceptores del árbol vas-
cular lleva a una serie deadaptaciones neurohormonales que imitan la 
respuesta homeostática a la pérdida aguda de sangre.2 Como se ilustró 
en la figura 23-5, los barorreceptores del VI, el cayado aórtico, el seno 
carotídeo y las arteriolas aferentes renales perciben la disminución del 
gasto cardíaco o la redistribución del volumen sanguíneo circulante. La 
pérdida del impulso inhibidor procedente de los reflejos barorreceptores 
arteriales y cardiopulmonares lleva a una activación mantenida del 
FIGURA 23-3 A. Componentes sistémico y tisular del sistema renina-angiotensina (SRA). 
Varios tejidos, como el miocardio, el riñón y el encéfalo, tienen la capacidad de generar 
angiotensina II con independencia del SRA circulante. La angiotensina II producida en estos 
tejidos puede desempeñar una función importante en la fisiopatología de la insuficiencia 
cardíaca. B. Vías de degradación de angiotensina II. La angiotensina II es degradada por 
la enzima conversora de la angiotensina (ECA) 2 para formar Ang (1-7), que puede ser 
degradada por la ECA para formar Ang (1-5). Otras vías de degradación de la angiotensina II 
son la amniopeptidasa A a Ang (2-8), la dipeptidil-aminopeptidasa I-III a Ang IV, y la neprilisina y 
distintas peptidasas a otros péptidos pequeños. Ang (2-8) y Ang IV pueden intercambiarse 
de modo reversible mediante aminopeptidasa N. C. Acción de los receptores de tipos 1 
(AT1) y 2 (AT2) de la angiotensina II y señalización mediada por MAS. Ang, angiotensina; 
NO, óxido nítrico. (A, modificado de Timmermans PB et al. Angiotensin II receptors and 
angiotensin II receptor antagonists. Pharmacol Rev 1993;45:205; B, modificado de Batlle 
D et al. Angiotensin-converting enzyme 2: enhancing the degradation of angiotensin II as 
a potential therapy for diabetic nephropathy. Kidney Int 2012;81:520-8; C, modificado 
de Iwai M, Horiuchi M. Devil and angel in the renin-angiotensin system. Hypertens Res 
2009;32:533-6.)
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SNS y SRA. Un dispositivo implantable de baroestimulación que activa 
los barorreceptores carotídeos para disminuir la activación simpática 
y aumentar el tono vagal mejoró la calidad de vida y la capacidad 
de ejercicio en pacientes con IC sintomática.4 El estudio en marcha 
Barostim Therapy for Heart Failure (BeAT-HF) determinará si la terapia 
de activación de los barorreceptores tiene un impacto favorable en 
la mortalidad cardiovascular y en la mortalidad por IC al finalizar el 
estudio (criterio de valoración de eficacia) y los episodios adversos 
graves neurológicos y cardiovasculares a los 6 meses.
Hay pocos datos fiables para afirmar que una anomalía renal primaria 
es responsable de la retención inicial de sodio en el corazón; sin embargo, 
hay indicios crecientes de que los cambios renales secundarios con-
tribuyen de manera importante a la sobrecarga de volumen al avanzar la 
IC. La sobrecarga de volumen en la IC es multifactorial y es secundaria, 
al menos en parte, a varios factores que pueden aumentar la reabsorción 
de sodio, como activación del SNS, activación de SRA, descenso de las 
presiones de perfusión renales y disminución de la sensibilidad renal a 
los péptidos natriuréticos. El incremento de la vasoconstricción renal 
mediada por el nervio simpático disminuye el flujo sanguíneo renal y 
aumenta la reabsorción tubular renal de sodio y agua a lo largo de la 
nefrona. La estimulación simpática renal puede causar también liberación 
no osmótica de arginina vasopresina (AVP) por la neurohipófisis, que 
disminuye la excreción de agua libre y contribuye a empeorar la vasocons-
tricción periférica, y aumenta la producción de endotelina (ET).2 El 
incremento de la presión venosa renal puede provocar hipertensión 
intersticial renal, con aparición de lesión tubular y fibrosis renal.
Arginina vasopresina. La AVP es una hormona hipofisaria que 
desempeña una función central en la regulación de la eliminación de 
agua libre y la osmolalidad plasmática (v. fig. 23-5). En circunstancias 
normales, la AVP se libera en respuesta a un aumento de la osmolalidad 
plasmática, lo que lleva a un aumento de la retención de agua en el túbulo 
colector. La AVP circulante está elevada en muchos pacientes con IC, 
incluso después de la corrección en función de la osmolalidad plasmática 
(es decir, liberación no osmótica)2 y puede contribuir a la hiponatremia que 
aparece en la IC. Los efectos celulares de la AVP están mediados sobre todo 
por interacciones con tres tipos de receptores: V1a, V2a y V2. El receptor V2 
es el subtipo más generalizado y se encuentra sobre todo en las células 
musculares lisas vasculares. El receptor V1b tiene una distribución más 
limitada y se localiza sobre todo en el SNC Los 
receptores V2 se encuentran sobre todo en las 
células epiteliales del conducto colector renal 
y la rama ascendente gruesa. Los receptores 
de la AVP son miembros de los GPCR. Los 
receptores V1a median la vasoconstricción, la 
agregación plaquetaria y la estimulación de los 
factores de crecimiento miocárdicos, mientras 
que los V1b modulan la secreción de hormona 
adrenocorticótropa (ACTH) por la hipófisis 
anterior. El receptor V2 media los efectos 
antidiuréticos estimulando la adenilato ciclasa 
para aumentar la inserción de vesículas que 
contienen canales de agua en la membrana 
apical. Como los canales de agua contienen 
canales de agua funcionales preformados, 
denominados acuaporinas, su localización en 
la membrana apical en respuesta al estímulo 
de V2 aumenta la permeabilidad al agua de 
la membrana apical, lo que lleva a retener 
agua. Los «vaptanos», antagonistas de los 
receptores de la vasopresina con selectividad 
V1a (recolvaptán) o V2 (tolvaptán, lixivaptán) o 
actividad V1a/V2 no selectiva (conivaptán), se 
ha demostrado que reducen el peso corporal 
y la hiponatremia en estudios clínicos (v. ca-
pítulos 24 y 25).
El aumento de la actividad simpática 
renal conduce a un aumento de la produc-
ción de renina por los riñones, con una 
activación mantenida resultante del SRA, a 
pesar de un volumen extracelular expandi-
do. La angiotensina II ayuda a retener sodio 
y agua por múltiples mecanismos renales 
como un efecto tubular proximal directo y 
a través de la activación de la aldosterona, 
lo que lleva a un aumento de la retención de sodio en el túbulo distal. 
La angiotensina II también estimula el centro de la sed en el encéfalo y 
provoca la liberación de AVP y aldosterona, lo que puede llevar a una 
alteración de la regulación de la homeostasis del agua y la sal.
Varios sistemas neurohormonales contrarreguladores se activan 
en la IC con el fin de compensar los efectos perjudiciales de las 
neurohormonas vasoconstrictoras (tabla e23-1). Los metabolitos 
de las prostaglandinas vasodilatadoras como la prostaglandina E2 
(PGE2) y la prostaciclina (PGI2) están elevados en los pacientes con 
IC. Además de ser vasodilatadora, la PGE2 potencia la excreción renal 
de sodio y modula la acción antidiurética de la AVP. Entre los sistemas 
neurohormonales contrarreguladores más importantes que se activan 
en la IC están los péptidos natriuréticos como el péptido natriurético 
auricular (ANP) y el péptido natriurético cerebral (BNP de tipo B). En 
condiciones fisiológicas, el ANP y el BNP funcionan como hormonas 
natriuréticas que se liberan en respuesta a un aumento del estiramiento 
auricular y miocárdico, a menudo secundario a una ingestión excesiva 
de sodio. Una vez liberados, estos péptidos cardíacos actúan sobre el 
riñón y la circulación periférica para descargar al corazón, mediante la 
excreción aumentada de sodio y agua, mientras inhiben la liberación de 
renina y aldosterona (fig. 23-6). En el marcode la activación del SRA, la 
liberación de ANP y BNP puede servir de mecanismo contrarregulador 
importante que mantenga la homeostasis del sodio y el agua. Pero, 
por razones que no están del todo claras, los efectos renales de los 
péptidos natriuréticos parecen amortiguados con el avance de la IC, lo 
que deja los efectos del SRA sin oposición.10 Las posibles razones de esta 
amortiguación son la reducción de la presión de perfusión renal, el déficit 
relativo o las formas moleculares alteradas de los péptidos natriuréticos 
o la reducción de las concentraciones de receptores natriuréticos.
Péptidos natriuréticos. El sistema de péptidos natriuréticos consta 
de cinco péptidos con una estructura parecida: ANP, urodilatina (una 
isoforma de ANP), BNP, péptido natriurético de tipo C (CNP) y péptido 
natriurético dendroaspis (DNP) (v. fig. 23-6A).11 ANP, una hormona 
peptídica de 28 aminoácidos, se produce principalmente en las aurículas 
cardíacas, mientras que BNP, un péptido de 32 aminoácidos aislado 
originalmente de encéfalo porcino, se identificó más tarde como una 
hormona que producían principalmente los ventrículos cardíacos.11 ANP 
y BNP se secretan en respuesta al aumento de la tensión de la pared 
FIGURA 23-4 Fuentes celulares de ROS y de transducción de señales mediada por ROS en la hipertrofia cardíaca. Los 
sistemas generadores de ROS se muestran a la izquierda e incluyen xantina oxidasa, NADPH oxidasas (NOX2, NOX4), óxido 
nítrico sintasa (NOS) y complejos mitocondriales. La activación de las ROS tiene múltiples efectos sobre el manejo del calcio, 
el funcionamiento de los miofilamentos, la activación de la matriz, la estimulación de cinasas y fosfatasas, y la regulación 
transcripcional de las metaloproteinasas de la matriz (MMP). Akt, proteína cinasa B; ASK-1, cinasa 1 reguladora de la señal de la 
apoptosis; CCTL, canal del calcio de tipo L; ETR, receptor de endotelina; 5HTMF, 5 hidrotetrametilfolato; MAPK, proteína cinasa 
activada por mitógenos; NF-kB, factor nuclear kB; PI3K, fosfatidilinositol 3 cinasa; PKC, proteína cinasa C; PLB, fosfolambán; 
RyR, receptor de rianodina; SERCA2, Ca2+-ATPasa del retículo sarcoendoplásmico. (Modificado de McKinsey TA, Kass DA. 
Small-molecule therapies for cardiac hypertrophy: moving beneath the cell surface. Nat Rev Drug Discov 2007;6:617.)
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cardíaca; pero otros factores como las neurohormonas (p. ej., angiotensina 
II, ET-1, catecolaminas) o factores fisiológicos (p. ej., edad, sexo, función 
renal) pueden intervenir también en su regulación. La biosíntesis, secre-
ción y eliminación de BNP difiere de ANP, lo que hace pensar que estos dos 
péptidos natriuréticos tienen funciones fisiológicas y fisiopatológicas 
distintas. Mientras que ANP se secreta en brotes cortos en respuesta a 
cambios agudos en la presión auricular, la activación de BNP está regulada 
a nivel de la transcripción en respuesta a aumentos mantenidos de la 
presión auricular/ventricular. ANP y BNP se sintetizan inicialmente como 
prohormonas que después son escindidas por proteólisis por corina 
y furina, respectivamente, para dar lugar a fragmentos N terminales 
(NT-ANP y NT-BNP) y péptidos más pequeños con actividad biológica (es 
decir, ANP y BNP). ANP tiene una semivida relativamente corta de unos 
3 min, mientras que BNP tiene una semivida plasmática de unos 20 min. 
CNP, que se localiza sobre todo en los vasos, también se libera en forma 
de prohormona que es escindida en una forma sin actividad biológica 
(NT-CNP) y en una forma de 22 aminoácidos activa (es decir, CNP).
La figura 23-6B ilustra la vía de transmisión de señales del sistema de 
péptidos natriuréticos. Los péptidos natriuréticos estimulan la producción 
del segundo mensajero intracelular monofosfato de guanosina cíclico 
(GMPc) a través de la unión al receptor A del péptido natriurético (NPR-A), 
que se une de forma preferente a ANP y BNP, y al receptor B del péptido 
natriurético (NPR-B), que se une preferentemente a CNP. NPR-A y NPR-B 
se acoplan a la guanilato ciclasa particulada. La activación de NPR-A y 
NPR-B da lugar a natriuresis, relajación vascular, inhibición de la renina 
y la aldosterona, inhibición de la fibrosis y aumento de la lusitropía. El 
receptor C del péptido natriurético (NPR-C) no está ligado al GMPc y sirve 
de receptor de eliminación para los péptidos natriuréticos.
Los tres péptidos natriuréticos son degradados 
por dos mecanismos principales: internalización 
mediada por NPR-C, seguida de degrada-
ción lisosómica y degradación enzimática por 
endopeptidasa neutra (NEP) 24.11 (neprilisina), 
expresada ampliamente en diversos tejidos, 
donde se colocaliza a menudo con ECA. Tanto 
la ECA como la NEP son metaloproteinasas que 
contienen cinc unidas a la membrana implicadas 
en el metabolismo de diversos péptidos 
biológicos12 (v. fig. 23-6C). La NEP escinde 
preferencialmente péptidos pequeños en el lado 
N-terminal de los residuos hidrófobos. Tiene una 
distribución tisular amplia, en endotelio vascu-
lar, células musculares lisas, miocitos, fibroblastos, 
células tubulares renales y células nerviosas. La 
NEP degrada numerosos péptidos, como pépti-
dos natriuréticos (v. fig. 23-6D), angiotensina I, 
angiotensina II, ET-I, adrenomedulina, opioides, 
bradicinina, péptidos quimiotácticos, encefalinas 
y péptido amiloide β (Aβ). La inhibición por 
la NEP de la degradación de los péptidos 
natriuréticos provoca vasorrelajación, natriuresis, 
inhibición de la hipertrofia y fibrosis. Por el con-
trario, la inhibición de la degradación de otros 
péptidos vasoactivos, como angiotensina II, 
angiotensina 1-7 y ET, se opone a los efectos 
vasodilatadores de los péptidos natriuréticos. 
Por tanto, la inhibición NEP tiene efectos diversos 
en la presión arterial. La inhibición de la NEP 
aumenta la concentración urinaria de cinina, que 
puede contribuir a sus efectos natriuréticos. La 
NEP tiene un papel importante en la eliminación 
de péptidos amiloides en el cerebro. En concreto, 
la NEP es muy importante para degradar los 
péptidos Aβ, que tienen un papel relevante en la 
neurotoxicidad, y la formación de placas amiloi-
des de agregados de Aβ en complejos con otras 
proteínas es una característica distintiva de la 
enfermedad de Alzheimer. La sobreexpresión de 
neprilisina mejoró la evolución de la enfermedad 
de Alzheimer, y la alteración del gen neprilisina 
causa disfunción cognitiva en un modelo de 
enfermedad de Alzheimer en ratones. Debido 
a los posibles efectos favorables de los péptidos 
natriuréticos en la IC, se ha evaluado la inhibición 
de la NEP como tratamiento lógico de la IC. El 
uso temprano de omapatrilat, un inhibidor 
vasopeptidasa doble que inhibe la ECA y la NEP, 
no fue más efectivo que solo la inhibición de la 
ECA en pacientes con IC.12 Sin embargo, el uso 
combinado de un antagonista del receptor AT1 y 
un inhibidor de neprilisina (valsartán/sacubitrilo, LCZ696) tuvo un impacto 
favorable en el pronóstico de la IC, tanto en la calidad de vida como en 
la capacidad de ejercicio y, más importante aún, en los ingresos y en la 
mortalidad total por IC en el estudio PARADIGM-HF (v. capítulo 25).
La importancia biológica de los péptidos natriuréticos en el manejo 
renal del sodio se ha demostrado recientemente en múltiples estudios 
que emplean antagonistas del NPR, así como en la expresión elevada 
de ANP y BNP. En modelos experimentales de IC, el bloqueo agudo 
de NPR-A y NPR-B o el bloqueo génico crónico del NPR-A amortiguan 
la respuesta natriurética renal a la expansiónaguda del volumen, lo 
que demuestra la acción renal protectora de la activación del péptido 
natriurético. La infusión de ANP y BNP recombinante humano ejerce 
efectos hemodinámicos beneficiosos que se caracterizan por descensos 
en las presiones arterial y venosa, un aumento del gasto cardíaco y una 
supresión de la activación neurohormonal en seres humanos, dando lugar 
a su desarrollo clínico como sustancias terapéuticas para la IC humana 
(v. capítulo 24). Además de su importante función biológica, los péptidos 
natriuréticos han proporcionado importante información diagnóstica y 
pronóstica en la IC (v. capítulo 21).
Alteraciones neurohormonales en los vasos periféricos
En los pacientes con IC, las interacciones complejas entre el sistema 
nervioso autónomo y los mecanismos reguladores locales tienden a 
conservar la circulación al encéfalo y el corazón mientras reducen el flujo 
sanguíneo a la piel, los músculos esqueléticos, los órganos esplácnicos 
y los riñones. Esta vasoconstricción visceral intensa durante el ejercicio 
ayuda a dividir el gasto cardíaco limitado al músculo en el ejercicio, pero 
FIGURA 23-5 La descarga de los barorreceptores de presión alta (círculos) en el ventrículo izquierdo, el seno carotídeo 
y el cayado aórtico genera señales aferentes que estimulan los centros cardiorreguladores en el encéfalo, lo que activa 
las vías eferentes en el sistema nervioso simpático. El sistema nervioso simpático (SNS) parece un integrador primario 
de la respuesta vasoconstrictora neurohormonal al llenado arterial bajo. La activación de los nervios simpáticos renales 
estimula la liberación de arginina vasopresina (AVP). La activación simpática también provoca una vasoconstricción 
renal y periférica, como la angiotensina II. La angiotensina II constriñe los vasos sanguíneos y estimula la liberación de 
aldosterona a partir de la glándula suprarrenal, y también aumenta la reabsorción tubular de sodio e induce el 
remodelado de los miocitos cardíacos. La aldosterona también puede tener efectos cardíacos directos, además de 
aumentar la reabsorción de sodio y la secreción de potasio (K+) e iones hidrógeno (H+) en el túbulo colector. Las flechas 
negras señalan las hormonas circulantes. (Modificado de Schrier RW, Abraham WT. Hormones and hemodynamics in 
heart failure. N Engl J Med 1999;341:577.)
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contribuye a la hipoperfusión del intestino y los riñones. El estímulo más 
poderoso para la vasoconstricción periférica es la activación simpática, 
que libera el potente vasoconstrictor NA. Otros vasoconstrictores que 
contribuyen a mantener la homeostasis circulatoria son la angiotensina II, 
la ET, el neuropéptido Y, la urotensina II, el tromboxano A2 y la AVP 
(v. tabla e23-1). El mayor estímulo adrenérgico simpático de las arterias 
periféricas y las mayores concentraciones de vasoconstrictores circulan-
tes contribuyen a la vasoconstricción arteriolar y al mantenimiento de 
la presión arterial. La estimulación simpática de las venas contribuye a 
un aumento del tono venoso, lo que ayuda a mantener el retorno venoso 
y el llenado ventricular y a apoyar el rendimiento cardíaco según la ley 
de Starling del corazón (v. capítulo 22). Puede consultar contenido 
adicional sobre esta cuestión en el suplemento en línea de este capítulo 
(«Vasoconstricting Peptides in Heart Failure»).
Como se dijo, las neurohormonas vasoconstrictoras contrarregulan 
las respuestas vasodilatadoras como la liberación de péptidos 
natriuréticos, NO, bradicinina, adrenomedulina, apelina y las PGI2 y 
PGE2 vasodilatadoras (v. tabla e23-1). En circunstancias normales, la 
liberación continua de NO (factor relajante derivado del endotelio) por 
el endotelio contrarresta los factores vasoconstrictores y permite res-
puestas vasodilatadoras adecuadas durante el ejercicio. Pero a medida 
que la IC avanza, hay una pérdida de la reactividad vasodilatadora 
mediada por el endotelio, lo que contribuye a la vasoconstricción arterial 
periférica excesiva que es emblemática de la IC avanzada. La respuesta 
vasodilatadora puede restaurarse mediante la administración de 
l-arginina, un precursor del NO derivado del endotelio, lo que es un 
dato interesante.
Óxido nítrico
El radical libre gaseoso NO lo producen tres isoformas de óxido 
nítrico sintasa (NOS). Las tres isoformas están presentes en el corazón, 
incluidas NOS1 (NOS neuronal [nNOS]), NOS2 (NOS inducible [iNOS]) 
y NOS3 (denominado NOS endotelial constitutiva [eNOS]). La NOS1 
se ha detectado en el tejido de conducción cardíaco, las neuronas 
intracardíacas y el RS de los miocitos cardíacos; la NOS2 es una 
isoforma inducible que se expresa normalmente en el miocardio, 
pero se sintetiza de nuevo en casi todas las células del corazón en 
respuesta a citocinas inflamatorias, mientras que la NOS3 se expresa en 
el endotelio coronario, el endocardio y en el sarcolema y los túbulos T de 
los miocitos cardíacos. La NOS1 y la NOS3 pueden activarse por el calcio 
o la calmodulina, mientras que la inducción de la NOS2 no depende 
del calcio. El NO activa la guanilato ciclasa soluble (fig. e23-2A). En 
circunstancias normales, la liberación continua de NO (factor relajante 
derivado del endotelio) desde el endotelio contrarresta el efecto de 
los factores vasoconstrictores y permite una respuesta vasodilatadora 
adecuada durante el ejercicio. Esta activación conduce a la producción 
de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), que a su vez activa a la 
proteína cinasa G (PKG) y a una cascada de diferentes acontecimientos 
transmisores de señales. En los sujetos normales, el NO liberado por las 
células endoteliales media la vasodilatación en los vasos periféricos 
FIGURA 23-6 Péptidos natriuréticos. A. Anillos disulfuro de 17 aminoácidos similares en los péptidos natriuréticos A, B, C y D. Las secuencias de aminoácidos idénticas están 
marcadas en púrpura. B. Acción y eliminación de los péptidos natriuréticos. C. Degradación enzimática extracelular de los péptidos natriuréticos por endopeptidasa neutra (NEP) 
24.11 (neprilisina) o intracelular mediante la enzima de degradación de insulina (IDE). D. Las endopeptidasas neutras (NEP) degradan diversos péptidos. ANP, péptido natriurético 
auricular; BNP, péptido natriurético de tipo B; CNP, péptido natriurético de tipo C; DNP, péptido natriurético dendroaspis; GTP, trifosfato de guanosina; NPR, receptor de péptidos 
natriuréticos; SRAA, sistema renina-angiotensina-aldosterona. (B, modificado de Gardner RS, Chong KS, McDonagh TA. B-type natriuretic peptides in heart failure. Biomark Med 
2007;1:243; C, modificado de Volpe M, Carnovali M, Mastromarino V. The natriuretic peptides system in the pathophysiology of heart failure: from molecular basis to treatment. 
Clin Sci (Lond) 2016;130:57.)
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a través de una relajación mediada por GMPc del músculo liso vas-
cular. En los pacientes con IC, la dilatación dependiente del endotelio 
y mediada por el NO de los vasos periféricos está amortiguada, lo que 
se ha atribuido a una reducción en la expresión y actividad de NOS3.
Las acciones del NO sobre el miocardio son complejas y comprenden 
alteraciones a corto plazo en la función, la energíay efectos a largo 
plazo sobre la estructura. El NO modula la actividad de varios canales 
del calcio clave implicados en el acoplamiento entre la excitación y la 
contracción, así como en los complejos respiratorios mitocondriales. 
Este tipo de regulación se consigue mediante la localización espacial 
de diferentes formas de NOS en diferentes microdominios celulares 
implicados en el acoplamiento entre la excitación y la contracción. En 
concreto, la NOS1 se localiza en el RS cerca del receptor de rianodina 
(RyR) y de la trifosfatasa calcio-adenosina del retículo sacoendoplás-
mico (SR Ca2+-ATPasa, SERCA2a), y NOS3 en las vesículas sarcolémicas 
compartimentadas con receptores de superficie celular y el canal del 
Ca2+ de tipo L (fig. e23-2B). El NO también participa en la respiración 
mitocondrial, el proceso que alimenta el acoplamiento entre la excita-
ción y la contracción. Las diferentes isoformas de NOS también pueden 
participar en el proceso del remodelado cardíaco. El remodelado del VI 
se redujo y la supervivencia mejoró tras un IM en los ratones transgénicos 
que carecían de NOS2.13 Por el contrario, la expresión aumentada de 
NOS3 mejoró el remodelado tras el IM. Estos efectos enfrentados de 
la NOS2 y la NOS3 pueden reflejar las diferencias en la cantidad del 
NO producido, que es mucho mayor con la NOS2. Cada vez más datos 
indican que existe desequilibrio entre la producción de radicales libres 
y la generación de NO en la IC, lo que se ha denominado «desequilibrio 
nitroso-redox».13 El desacoplamiento de la NOS secundario a deficiencia 
de tetrahidrobiopterina puede estar implicado en este desequilibrio,13 
que, probablemente, contribuye a la progresión de la enfermedad en la 
IC inducida por aumento del estrés oxidativo, así como a la pérdida de 
los efectos vasodilatadores periféricos del NO.
Bradicinina. Las cininas son vasodilatadores que se liberan a partir 
de precursores proteínicos (cininógenos) a través de la acción de enzimas 
proteolíticas llamadas calicreínas. Las acciones biológicas de las cininas 
están mediadas por la unión a los receptores B1 y B2. La mayoría de las 
acciones cardiovasculares las inicia el receptor B2, que se distribuye de 
forma amplia en los tejidos, donde se une a la bradicinina y la calidina. La 
estimulación del receptor B2 lleva a la vasodilatación, que está mediada 
por la activación de la NOS3, la fosfolipasa A2 y la adenilato ciclasa. Los 
estudios señalan que la bradicinina desempeña una función importante 
en la regulación del tono vascular en la IC.14 La degradación de bradicinina 
está catalizada por ECA y neprilisina, por lo que estas enzimas no solo 
conducen a la formación de un vasoconstrictor potente (angiotensina II) 
sino que además intervienen en la degradación de un vasodilatador 
(bradicinina). El incremento de la concentración de bradicinina contribuye 
probablemente a las acciones favorables de los inhibidores de la ECA y de 
los inhibidores de la NEP (v. capítulo 25).
Adrenomedulina. La adrenomedulina es un péptido vasodilatador 
de 52 aminoácidos que se descubrió en tejido de feocromocitoma 
humano. Después se descubrieron concentraciones altas de sustancias 
con reactividad cruzada con la adrenomedulina en la aurícula cardíaca y en 
las glándulas suprarrenal e hipófisis.15 La adrenomedulina se une a varios 
GPCR como el receptor similar al receptor de la calcitonina y uno específico 
del péptido adrenomedulina. Los receptores de la adrenomedulina están 
en múltiples lechos tisulares, así como en las células musculares lisas 
vasculares y endoteliales. Las concentraciones circulantes de adrenome-
dulina están elevadas en las enfermedades cardiovasculares y en la IC en 
proporción a la gravedad del deterioro cardíaco y hemodinámico. Hay cada 
vez más pruebas que indican que la adrenomedulina podría intervenir en 
la IC compensando los efectos perjudiciales de la excesiva vasoconstricción 
periférica. En la insuficiencia cardíaca crónica, las concentraciones plas-
máticas de adrenomedulina están elevadas en respuesta a la gravedad de 
la afectación. En el ensayo Biomarkers in Acute Heart Failure (BACH),16 se 
ha demostrado que los inmunoanálisis que detectan la prohormona de 
la adrenomedulina predicen la muerte relacionada con IC.
Apelina. La apelina es un péptido vasoactivo que es un ligando 
endógeno de GPCR APJ. El gen APJ codifica un receptor más parecido 
al receptor de angiotensina AT1. Sin embargo, el receptor APJ no se 
une a angiotensina II. En el sistema cardiovascular, la apelina provoca 
una relajación vascular dependiente del endotelio y mediada por el NO 
y reduce la presión arterial. Además, la apelina muestra una potente 
actividad inótropa sin una hipertrofia concomitante del miocito cardíaco. 
La apelina también produce diuresis por inhibición de la actividad de la 
AVP. En animales experimentales, las concentraciones de apelina están 
significativamente reducidas en los corazones en insuficiencia y aumentan 
tras el tratamiento con un antagonista del receptor de angiotensina. 
Además, las concentraciones de apelina están significativamente reducidas 
en los pacientes con IC cuando se comparan con los controles y signi-
ficativamente aumentadas tras la resincronización cardíaca. El receptor 
APJ, es un GPCR bifuncional que transmite señales citoprotectoras tras la 
estimulación de ligandos endógenos y actúa, también, como mecanosen-
sor para delimitar la hipertrofia cardíaca después de una sobrecarga de 
presión hemodinámica.17 CLR325 es un agonista del receptor apelina en 
fase II de evaluación clínica en la actualidad en pacientes con IC crónica.
Adipocinas. Aunque en otro tiempo se consideraba que el tejido 
adiposo era únicamente un depósito de grasa, actualmente se sabe 
que sintetiza y segrega una familia de proteínas denominadas, en 
conjunto, adipocinas (fig. e23-3). Entre ellas están la adiponectina, el 
TNF, el inhibidor del activador del plasminógeno de tipo 1 (PAI-1), el factor 
transformador del crecimiento-β y la resistina. La leptina es una hormona 
proteínica de 16 kDa que desempeña un papel esencial en la regulación 
de la ingesta y el gasto de energía. Producto del gen ob, la leptina se 
sintetiza y segrega predominantemente en los adipocitos, aunque también 
es sintetizada en el corazón. Inicialmente se pensaba que la función de 
la leptina era reducir el apetito por estimulación del hipotálamo y, en 
consecuencia, regulando la ingesta de alimento. Sin embargo, las concen-
traciones circulantes elevadas de leptina, que actúa a través de una familia 
de isoformas de un receptor (ob.R), parecen desempeñar una función 
importante en la hipertensión, la hipertrofia y la IC.18 La leptina influye en 
el funcionamiento miocárdico, mediante sus efectos periféricos directos 
o a través de respuestas secundarias mediadas por el SNC. La ausencia 
de leptina y la resistencia a ella pueden producir acumulación de lípidos 
en tejidos periféricos no adiposos y diversos efectos «lipotóxicos», como 
apoptosis de los miocitos cardíacos. En ciertos estudios se ha observado 
que la leptina induce directamente hipertrofia de los miocitos cardíacos, 
tanto de seres humanos como de roedores.18
La adiponectina es un polipéptido de 224 aminoácidos que modula 
numerosos procesos metabólicos, como la regulación de la glucosa y 
la oxidación de ácidos grasos. Aunque al principio se pensaba que se 
producía exclusivamente en el tejido adiposo, estudios recientes han 
constatado expresión de adiponectina en el corazón. Estudios en ratones 
con carencia de adiponectina mostraron que había remodelado cardíaco 
progresivo después de una sobrecarga de presión hemodinámica, mientras 
que la administración de adiponectina reducía el tamaño del infarto, la 
apoptosis y la producción de TNF inducidos por isquemia-reperfusión 
miocárdica, tanto en ratones naturales como en ratones con carencia 
de adiponectina. Numerosos estudios correlacionaron la disminución de 
las concentraciones de adiponectina con la apariciónde IC ligada a la 
obesidad. Por tanto, se ha planteado la hipótesis de que esta hormona sea 
un posible biomarcador de IC y una diana terapéutica en su tratamiento.18
Mediadores de la inflamación. El corazón adulto responde a la lesión 
tisular sintetizando una serie de proteínas que favorecen la homeostasis, 
activando los mecanismos que facilitan la reparación de los tejidos o, 
alternativamente, regulando al alza los que fomentan las respuestas 
citoprotectoras cardíacas.19 Un conjunto de citocinas proinflamatorias, 
como TNF, IL-1β e IL-6, actúan como «efectores» anterógrados del sistema 
inmunitario innato, facilitando la reparación del tejido del corazón. Lo 
que hasta hace poco no se sabía con precisión era el modo en el que 
estas respuestas inmunitarias innatas del miocardio se coordinan tras una 
lesión tisular. El descubrimiento, relativamente reciente, de una familia de 
receptores, denominados receptores de tipo toll (TLR) y receptores de tipo 
NOD (NLR), ha incrementado sensiblemente nuestros conocimientos sobre 
los componentes moleculares «anterógrados» que regulan la respuesta 
inmunitaria innata.20 Aunque la principal función de estas moléculas 
es iniciar la reparación del miocardio lesionado, cuando se expresan 
durante períodos prolongados o en concentraciones elevadas, estas 
moléculas son suficientes para resumir prácticamente todos los aspectos 
del fenotipo de la IC, induciendo cambios perjudiciales en los miocitos 
cardíacos y en células distintas a los miocitos, además de modificaciones 
de la matriz extracelular miocárdica (resumidas en la tabla 23-1).19 
Además, en modelos experimentales hay una importante interacción entre 
las citocinas proinflamatorias y el SRA, de modo que la angiotensina II 
activa la expresión del TNF por medio de una vía dependiente del factor 
nuclear kB (NF-kB), y la expresión de los mediadores inflamatorios da 
lugar a una activación del SRA mediada por un aumento de la activación 
de la ECA y la quimasa miocárdicas. En pacientes con IC, se registra 
aumento de las concentraciones circulantes de citocinas proinflamatorias 
(p. ej., TNF, IL-6), que se correlaciona con pronóstico desfavorable de los 
pacientes.20 Por el contrario, en pacientes con IC, se aprecia reducción de 
la concentración plasmática de citocinas antiinflamatorias (p.ej., IL-10) y 
esta reducción guarda una relación más directa con el grado de gravedad 
de la enfermedad, lo que indica que el desequilibrio entre la expresión 
de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias puede contribuir a la 
progresión del proceso patológico.
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Remodelado del ventrículo izquierdo
Aunque el concepto neurohormonal explica muchos aspectos de la pro-
gresión de la enfermedad del corazón que se está haciendo insuficiente, 
cada vez hay más datos clínicos que indican que nuestros modelos 
neurohormonales actuales no explican por completo la progresión de la 
enfermedad en la IC. Es decir, aunque los antagonistas neurohormonales 
estabilizan la IC y en algunos casos revierten algunos aspectos del 
proceso patogénico, la IC seguirá avanzando en la inmensa mayoría de 
los pacientes, aunque con una velocidad menor. Se ha propuesto que el 
proceso de remodelado del VI se relaciona directamente con el futuro 
deterioro del rendimiento de VI y con una evolución clínica menos 
favorable en pacientes con IC (es decir, «modelo biomecánico»). El remo-
delado del VI es influido por factores hemodinámicos, neurohormonales, 
epigenéticos21 y genéticos (fig. e23-4), así como por enfermedades 
concomitantes. Aunque tradicionalmente los complejos cambios que se 
producen en el corazón durante el remodelado del VI se han descrito 
en relación con la anatomía, el proceso de remodelado del VI también 
afecta mucho a la biología del miocito cardíaco, a las modificaciones en 
el volumen de los componentes miocítico y no miocítico del miocardio, 
y la geometría y la arquitectura de la cavidad del VI (tabla 23-2).
Alteraciones en la biología del miocito cardíaco
Numerosos estudios han indicado que los miocitos cardíacos humanos 
en insuficiencia sufren diversos cambios importantes que es de esperar 
lleven a una pérdida progresiva de la función contráctil. Entre ellos 
están una reducción de la expresión del gen de la cadena pesada de la 
miosina α con un aumento concomitante en la expresión de la cadena 
pesada de la miosina β, alteraciones en las proteínas del citoesqueleto, 
alteraciones en el acoplamiento entre la excitación y la contracción y 
en el metabolismo energético, y una desensibilización de la transmisión 
de señales β-adrenérgicas (v. tabla 23-2).
Hipertrofia del miocito cardíaco
Se producen dos patrones básicos de hipertrofia del miocito cardíaco 
en respuesta a la sobrecarga hemodinámica (fig. 23-7). En la hiper-
trofia por sobrecarga de presión (p. ej., con una estenosis aórtica o 
una hipertensión), el aumento de la sobrecarga en la pared sistólica 
conduce a la adición de sarcómeros en paralelo, un aumento del área 
transversal del miocito y un incremento del espesor de la pared del VI. 
Este patrón de remodelado se conoce como hipertrofia «concéntrica» 
(v. fig. 23-7A) y se ha asociado a alteraciones de señalización dependien-
te de la proteína cinasa II, a su vez dependiente de Ca2+/calmodulina22 
(fig. 23-8). Por el contrario, la hipertrofia por sobrecarga de volumen 
(p. ej., con insuficiencia aórtica o mitral), el incremento de la sobrecarga 
diastólica de la pared conduce a un aumento de la longitud del miocito 
con la adición de sarcómeros en serie, lo que engendra una dilatación 
del VI. Este patrón de remodelado se ha denominado hipertrofia «excén-
trica» (por la posición del corazón en el tórax), o fenotipo «dilatado» 
(v. fig. 23-7A) y se ha asociado a la activación de la proteína cinasa B22 
(Akt) (v. fig. 23-8). Los pacientes con IC presentan habitualmente un 
VI dilatado con o sin un adelgazamiento de la pared del mismo. Los 
miocitos de estos ventrículos en insuficiencia tienen un aspecto alargado 
que es característico de los miocitos obtenidos de corazones sometidos 
a una sobrecarga continua de volumen.
La hipertrofia de los miocitos cardíacos también lleva a un cambio 
en el fenotipo biológico del miocito secundario a la reactivación de 
un grupo de genes que normalmente no se expresan después del 
nacimiento. La reactivación de estos genes fetales, el también conocido 
como programa génico fetal, también se acompaña de una reducción en 
la expresión de varios genes que se expresan normalmente en el corazón 
adulto. Como se comenta más adelante, la activación del programa 
génico fetal puede contribuir a la disfunción contráctil que aparece en 
el miocito en fracaso. Como se muestra en la figura 23-8, los estímulos 
para la reprogramación génica del miocito son el estiramiento/tensión 
mecánica del miocito, las neurohormonas (p. ej., NA, angiotensina II), 
las citocinas inflamatorias (p. ej., TNF, IL-6), otros péptidos y factores de 
crecimiento (p. ej., ET) y ROS (p. ej., superóxido, NO). Estos estímulos 
aparecen tanto dentro del miocardio, donde ejercen efectos autocrinos/
paracrinos, como a nivel sistémico, donde ejercen efectos endocrinos.
La primera fase de la hipertrofia del miocito cardíaco se caracteriza por 
un aumento en el número de miofibrillas y mitocondrias, así como por un 
aumento de tamaño de las mitocondrias y los núcleos. En esta fase los 
miocitos cardíacos son más grandes de lo normal y tienen conservada su 
organización celular. A medida que la hipertrofia progresa, hay un aumento 
del número de mitocondrias, así como la adición de nuevos elementos 
contráctiles en zonas localizadasde la célula. Las células sometidas a una 
hipertrofia prolongada muestran rupturas más obvias de la organización 
celular, como un aumento de tamaño acentuado de los núcleos con 
membranas muy lobuladas, acompañado de un desplazamiento de las 
miofibrillas adyacentes con pérdida del registro normal de las bandas Z. La 
última fase de la hipertrofia se caracteriza por una pérdida de los elementos 
contráctiles (miocitólisis) con una ruptura acentuada de las bandas Z y 
una ruptura intensa de la disposición paralela normal de los sarcómeros, 
acompañada de una dilatación y aumento de la tortuosidad de los túbulos T.
Alteraciones en el acoplamiento entre la excitación 
y la contracción
Como se expuso en el capítulo 22, el acoplamiento entre la excitación 
y la contracción se refiere a la cascada de acontecimientos biológicos 
que comienza con el potencial de acción cardíaco y termina con la 
contracción y relajación del miocito (v. fig. 22-1). La alteración de la con-
tracción y la relajación del corazón con insuficiencia es más pronunciada 
cuando la frecuencia cardíaca es elevada, lo que determina depresión 
de la relación fuerza-frecuencia. Ello se ha verificado tanto en tiras de 
miocardio humano aisladas como en observaciones clínicas de pacientes 
(fig. 23-9). Normalmente, una mayor frecuencia de contracción aumenta 
el rendimiento cardíaco, por los incrementos transitorios, dependientes 
de la frecuencia, del Ca2+ intracelular. En cambio, con insuficiencia 
TABLA 23-1 Efecto de los mediadores inflamatorios 
sobre el remodelado del ventrículo izquierdo
Alteraciones de la biología de los miocitos
Hipertrofia de los miocitos
Expresión de genes fetales
Efectos inotrópicos negativos
Aumento de la agresión oxidativa
Alteraciones de la biología de células distintas a miocitos
Conversión de fibroblastos y miofibroblastos
Activación de receptores AT1 de fibroblastos
Aumento de la secreción de MMP por fibroblastos
Alteraciones de la matriz extracelular
Degradación de la matriz
Fibrosis miocárdica
Pérdida progresiva de miocitos
Necrosis
Apoptosis
TABLA 23-2 Perspectiva general del remodelado 
del ventrículo izquierdo (VI)
Alteraciones en la biología del miocito
Acoplamiento entre la excitación y la contracción
Expresión de genes (fetales) de cadena pesada de la miosina
Desensibilización β-adrenérgica
Hipertrofia
Miocitólisis
Proteínas del citoesqueleto
Cambios miocárdicos
Pérdida de miocitos
 Necrosis
 Apoptosis
 Autofagia
Alteraciones en la matriz extracelular
 Degradación de la matriz
 Fibrosis miocárdica
Alteraciones en la geometría de la cámara del VI
Dilatación del VI
Aumento de la esfericidad del VI
Adelgazamiento de la pared del VI
Incompetencia de la válvula mitral
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cardíaca, en el miocardio se observa disminución en la generación 
de fuerza con frecuencias cardíacas más elevadas, secundaria a una 
disminución de la amplitud del Ca2+ intracelular, reducción prolongada 
del aumento transitorio de Ca2+ e incremento de la concentración del 
calcio diastólico. El menor aumento transitorio del Ca2+ intracelular es 
subsiguiente al agotamiento del Ca2+ del RS, resultado de tres defectos 
principales en el ciclo del calcio que se producen en la insuficiencia 
cardíaca: 1) aumento de la pérdida de Ca2+ a través de los receptores 
de la rianodina (RyR); 2) deterioro de la captación de Ca2+ del retículo 
sarcoplásmico (RS) por disminución de la concentración y la función 
de las proteínas SERCA2a (bomba de calcio del RS), y 3) aumento de la 
expresión y la función del intercambiador Na+/Ca2+ (NCX) del sarcolema.
Aumento de la pérdida de Ca2+
El Ca2+ penetra en la célula durante el potencial de acción a través de los 
canales del calcio de tipo L, y genera la liberación de una cantidad bas-
tante mayor de calcio procedente del RS por medio de los RyR. Aunque 
existe cierta controversia sobre los niveles de expresión de los RyR en 
la IC, así como sobre el acoplamiento de los canales RyR a los canales 
de Ca2+ de tipo L, hay, en cambio, acuerdo generalizado en lo que res-
pecta a que la pérdida de Ca2+ diastólico en la IC es consecuencia de la 
apertura de los RyR durante la diástole.23 La pauta con la que se produce 
la consiguiente liberación de calcio del RS se designa como de «chispas 
de Ca2+». El mecanismo fisiopatológico que subyace a la pérdida de 
Ca2+ diastólico en la IC se ha atribuido a un aumento de la fosforilación 
del RyR, por acción de la proteína cinasa A (PKA), la proteína cinasa II 
dependiente de Ca2+/calmodulina (CaMKII) y la disminución de la unión 
a la proteína estabilizadora del RyR calstabina (FKBP12.6). Estudios 
experimentales indican que la fosforilación dependiente de PKA del RyR 
puede provocar pérdida de Ca2+ por desestabilización de la asociación 
entre calstabina y FKB (v. capítulo 22). Es interesante reseñar que los 
bloqueantes β-adrenérgicos evitan el desarrollo de pérdida de Ca2+ en 
perros, restableciendo la estabilización del RyR mediante FKBP12.6.24 
Esta observación condujo al planteamiento de la hipótesis de que el 
incremento de la función contráctil tras un tratamiento con β-bloqueantes 
es secundaria a la estabilización del RyR. La función del exceso de fos-
forilación del RyR dependiente de PKA en la etiología de la IC parece, en 
cierto modo, paradójica, por el hecho de que el β-receptor es regulado a 
la baja en la IC. Una propuesta reciente es que hay microdominios muy 
próximos a RyR donde está aumentada la fosforilación PKA y hay más 
actividad de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y menos actividad 
de la fosfodiesterasa 4 (PDE4D3).25 Además de su contribución a disminuir 
el contenido RS de Ca2+, el aumento de la fuga puede ser relevante para 
las arritmias en la IC. Esto es consecuencia de la activación de NCX: 
una fuga de Ca2+ fuera del RS activa NCX para extraer Ca2+ del citosol 
en intercambio con Na+. Dado que NCX es electrógeno (3 Na+ frente 
a 1 Ca2+), esto provoca una corriente de entrada neta que genera las 
denominadas posdespolarizaciones tardías (PDT) como desencadenante 
de las arritmias. Los fármacos con capacidad de unión y estabilización de 
RyR (denominados RYCALS), como el JTV 519, un derivado del diltiacem, 
disminuyen las arritmias y la IC experimental24 y están investigándose 
en la actualidad como clase farmacológica novedosa para tratar la IC.
Recaptación de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico 
y eliminación de Ca2+ en el sarcolema
La relajación de las proteínas contráctiles se produce tras la disociación 
del Ca2+ a partir de la troponina C y la eliminación de Ca2+ del citosol. En 
el corazón humano hay dos mecanismos principales responsables de la 
eliminación de Ca2+ citosólico: captación de Ca2+ en el RS por la bomba 
de calcio de SERCA2a, y eliminación de Ca2+ transarcolémico por medio 
del NCX. En condiciones normales, aproximadamente el 75% del Ca2+ es 
captado por el RS y el 25% es extruido de la célula a través del NCX. En 
la IC hay una reducción de la captación de Ca2+ por el RS, secundaria a 
disminución de las concentraciones de proteína SERCA2a y de su función. 
Además, en el corazón con insuficiencia, la fosforilación de fosfolambán 
(PLB) está reducida, lo que da lugar a una mayor inhibición de la bomba 
de Ca2+ del RS dependiente de PLB.24 La reducción de la captación de Ca2+ 
del SR en el corazón con insuficiencia determina un incremento relativo 
de la eliminación de Ca2+ transarcolémico por el NCX, probablemente 
inducido por un aumento de la expresión de la proteína del NCX.
La recuperación de SERCA2a deficientemediante transferencia 
génica puede mejorar la función contráctil y restablecer la estabilidad 
eléctrica experimentalmente. Sin embargo, el estudio reciente CUPID 
no halló un efecto clínico de la transferencia génica de SERCA2a en 
pacientes con IC, aunque la técnica de transferencia génica puede ser 
segura.26 Aunque el aumento de la actividad de NCX induce una mayor 
eliminación de Ca2+ del miocito, preservando las concentraciones de 
calcio diastólico y evitando la disfunción diastólica cuando la captación 
de calcio del RS se reduce, el incremento de la actividad del NCX 
puede, por su parte, reducir la acumulación/contenido de Ca2+ del RS y 
disminuir así la activación del Ca2+ de las proteínas contráctiles.24 Como 
se ha señalado, la actividad NCX electrógena causa DAD y arritmias.
FIGURA 23-7 El patrón de remodelado cardíaco que se produce en respuesta a la 
sobrecarga hemodinámica depende de la naturaleza del estímulo incitador. A. Cuando 
la sobrecarga se debe sobre todo a un aumento de la presión (p. ej., en la hipertensión 
sistémica o la estenosis aórtica), el aumento de la presión sistólica en la pared conduce 
a la adición paralela de sarcómeros y al ensanchamiento de los miocitos cardíacos, lo 
que da lugar a una hipertrofia cardíaca concéntrica. Cuando la sobrecarga se debe 
predominantemente a un aumento del volumen ventricular, el aumento de la presión dias-
tólica en la pared lleva a la adición en serie de sarcómeros, el alargamiento de los miocitos 
cardíacos y la dilatación del ventrículo izquierdo, lo que se denomina hipertrofia cameral 
«excéntrica». B. Se producen cambios fenotípicos diferentes en la forma de los miocitos en 
respuesta al tipo de sobrecarga hemodinámica que se les impone. Cuando la sobrecarga 
se debe predominantemente a un aumento de la presión, el aumento de la tensión en la 
pared sistólica lleva a la adición paralela de sarcómeros y al ensanchamiento de los miocitos 
cardíacos. Cuando la sobrecarga hemodinámica se debe predominantemente al aumento 
del volumen ventricular, el aumento de la presión diastólica en la pared lleva a la adición en 
serie de sarcómeros y, así, al alargamiento de los miocitos cardíacos. La expresión de genes 
embrionarios de mala adaptación aumenta en la hipertrofia excéntrica y concéntrica, pero 
no en la hipertrofia fisiológica del miocito que se produce con el ejercicio (v. tabla 23-2). 
(A, tomado de Colucci WS, editor. Heart Failure: Cardiac Function and Dysfunction. 2nd 
ed. Philadelphia: Current Medicine; 1999, p 4.2. B, modificado de Hunter JJ, Chien KR. 
Signaling pathways for cardiac hypertrophy and failure. N Engl J Med 1999;341:1276.)
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Duración del potencial de acción y manejo del sodio
Son varios los factores que contribuyen a la prolongación de la duración 
del potencial de acción, hallazgo recurrente en la insuficiencia cardíaca.27 
La corriente de potasio de salida transitoria (Ito) y la corriente de potasio 
rectificadora de entrada (Ik1) están ambas reducidas en la IC. Además, 
la corriente de Na+ de entrada, aumentada por el NCX, y la actividad 
persistente del canal del sodio también contribuyen a la prolongación del 
potencial de acción. Este último mecanismo, conocido como corriente 
de sodio tardía, puede ser importante en la patogenia de las arritmias 
en la IC. Como se indica en el capítulo 22, los canales de Na+ regulados 
por voltaje son activados por despolarización de la membrana celular, 
originando un inmediato flujo de entrada de Na+, responsable de la 
rápida elevación del potencial de acción (fig. e23-5). En condiciones 
normales, los canales del Na+ se inactivan pocos milisegundos después 
de la despolarización. Sin embargo, en la actualidad se sabe que ciertos 
canales del Na+ permanecen abiertos (o son reabiertos), lo que causa 
un pequeño, aunque persistente, flujo de Na+ a lo largo de la meseta 
del potencial de acción, lo que genera una corriente de sodio «tardía» 
(INa).28 La INa tardía es suficiente para generar un sustancial flujo de 
entrada de Na+ en las células con IC, con la consiguiente prolongación 
del potencial y las posdespolarizaciones precoces (PDP), posible causa 
significativa de aumento de las arritmias en la IC. Las concentraciones 
altas de Na+ intracelular también inducen acidosis celular secundaria a 
incremento del intercambio de sodio/protones. La mayor abundancia 
de Na+ intracelular influye, asimismo, en las fuerzas impulsoras del NCX, 
por lo que se reduce la extrusión de Ca2+ a través del modo anterógrado 
del NCX, lo que, combinado con la menor actividad de la bomba de 
SERCA2a, es causa de mayores concentraciones de calcio citosólico dias-
tólico y de trastorno de la función diastólica en la IC. La inhibición de la 
corriente de Na+ tardía mediante el inhibidor ranolacina mejora la función 
diastólica alterada en el miocardio aislado de corazones humanos con 
insuficiencia, y se relaciona también con propiedades antiarrítmicas.29 
Es reseñable el hecho de que las diferentes contribuciones al manejo 
alterado del Ca2+ varían de forma significativa de paciente a paciente, 
lo que explica la heterogeneidad de los distintos fenotipos de IC. Si la 
expresión de SERCA2a disminuye y el sodio intracelular está elevado, 
tanto la función sistólica como la diastólica se ven afectadas. En cambio, 
la expresión incrementada de NCX, con Na+ intracelular moderadamente 
elevado, da lugar a exceso de eliminación de calcio transarcolémico, 
con lo que la función diastólica tiende a conservarse. No obstante, ello 
puede asociarse a aumento de arritmias secundarias a incremento de 
la actividad del NCX.24
Anomalías en las proteínas contráctiles y reguladoras
Los primeros estudios demostraron que la actividad de la ATPasa miofi-
brilar estaba reducida en los corazones de los pacientes que fallecían de 
FIGURA 23-8 Vías de transducción de señales en la hipertrofia cardíaca miocítica. Muchas vías de transducción de señales pueden regular el crecimiento de las células cardíacas 
mediante su acción a través de una red cada vez más compleja de cadenas de transducción de señales intracelulares. Los agonistas de los receptores α-adrenérgicos, la angiotensina 
y la endotelina (ET) se acoplan con la fosfolipasa C (PLC) y los canales de entrada de calcio (CC) gracias a las proteínas G. La activación de la PLC da lugar a la generación de dos 
segundos mensajeros, trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 da lugar a la liberación de calcio desde los depósitos intercelulares, y el DAG activa la proteína cinasa C 
(PKC). Los cambios de los depósitos intracelulares de calcio pueden activar las cinasas dependientes de Ca2+/calmodulina (CaCMKII), así como la calcineurina, lo que puede afectar 
a la expresión génica de múltiples formas. La PKC y las proteínas G pueden afectar a la expresión génica mediante la activación de cadenas en las que participa la proteína cinasa 
activada por mitógenos (MAPK). Los complejos de histona desacetilasa (HDAC) se están convirtiendo en importantes reguladores negativos de los genes implicados en la hipertrofia 
cardíaca. Las citocinas y los factores de crecimiento peptídicos, como el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), pueden ser elaborados por diversas células cardíacas y actuar 
de forma autocrina o paracrina. Estos factores de crecimiento activan los receptores celulares, que suelen presentar actividad de tirosina cinasa receptora (RTK), y están acoplados 
a una cascada de proteína cinasa. La deformación mecánica de miocitos cardíacos por interacciones matriz-integrina puede provocar activación o modulación de varias vías de 
señalización, al menos en