LA NATURALEZA DEL GEN Y EL GENOMA

Vista previa del material en texto

LA GENÓMICA DEVIENE PERSONAL
En el invierno de 2003, nació una niña que se convirtió en un 
símbolo para el campo emergente de la genómica personaliza-
da. Bea Rienhoff era, básicamente, una bebé sana, pero mos-
tró una constelación de rasgos inusuales, que incluyeron ojos 
ampliamente separados, manos y pies curvados, y tono muscu-
lar pobre. Su padre, Hugh Rienhoff, quien había sido entrenado 
como genetista, reconoció que estos eran marcadores poten-
ciales para un trastorno genético. Después de dos años y nu-
merosas visitas a especialistas médicos en busca de un diag-
nóstico, los padres de Bea se quedaron sin ayuda. Frustrado, 
Rienhoff construyó un laboratorio genético improvisado en su 
casa y comenzó un proyecto personal, que eventualmente se 
llamaría “El Proyecto Bea”, para identificar la mutación que, es-
taba seguro, existía en el genoma de su hija.
Según los síntomas de Bea, algunos de los cuales pare-
cían similares a otras enfermedades genéticas conocidas, 
Rienhoff sospechaba que la mutación existía en algún lugar de 
la vía TGF-beta. Envió el DNA de Bea para tener miembros 
clave de la vía secuenciados y comparó las secuencias de-
vueltas con aquellas en el genoma humano recientemente pu-
blicado. Al no hallar nada, amplió su búsqueda, reclutando la 
ayuda de expertos de la academia y la industria.
En 2009, Rienhoff recurrió a una compañía llamada Illumina, la 
cual estaba probando nuevos métodos que permitirían la secuen-
ciación de la parte del genoma que codifica las proteínas (llamada 
el exoma). Convenció a la compañía para secuenciar los exomas 
de Bea y de miembros de la familia inmediata, como un caso de 
C
A
P
Í
T
U
L
O
10
B O S Q U E J O D E L C A P Í T U L O
 10.1 Concepto de gen como una uni-
dad de herencia
 10.2 El descubrimiento de cromoso-
mas
 10.3 Cromosomas como portadores 
de información genética
 10.4 Análisis genético en la 
Drosophila
 10.5 Estructura del DNA
 10.6 VÍAS EXPERIMENTALES:
 Naturaleza química del gen
 10.7 DNA superenrollado
 10.8 Complejidad del genoma
 10.9 PERSPECTIVA HUMANA:
 Enfermedades que resultan de 
la expansión de las repeticiones 
de trinucleótidos
 10.10 Estabilidad del genoma: duplica-
ción
 10.11 Naturaleza dinámica del geno-
ma: “genes saltarines”
 10.12 Secuenciación de genomas: 
huellas de la evolución biológica
 10.13 Genómica comparada: “si se 
conserva, debe ser importante”
 10.14 Base genética del “ser humano”
 10.15 Variación genética dentro de la 
población de la especie humana 
 10.16 PERSPECTIVA HUMANA:
 Aplicación de análisis genómi-
cos a la medicina
La naturaleza del gen 
y el genoma
FUENTE: Cortesía de Leah Fasten Photography
(continúa)
10
.1 
C
o
n
c
e
p
to
 d
e
 g
e
n
 c
o
m
o
 u
n
a
 u
n
id
a
d
 d
e
 h
e
re
n
c
ia
367prueba. Después de analizar los datos, se encontró un único punto 
mutante en un solo gen que codificaba la proteína TGF-beta3 en el 
exoma de Bea, pero no en el de ninguno de los otros miembros de 
la familia. A partir de experimentos en cultivo celular, los investiga-
dores encontraron que la mutación puntual da como resultado una 
proteína no funcional que reduce la señalización global a través 
de la vía TGF-beta. Así que, hasta ahora, Bea Rienhoff es la única 
10.1 Concepto de gen como 
una unidad de herencia
El concepto del gen ha experimentado una evolución notable a 
medida que los biólogos han aprendido más y más sobre la natu-
raleza de la herencia. Los primeros estudios revelaron que los 
genes son factores discretos que se retuvieron durante la vida de 
un organismo y luego se transmitieron a su progenie. Durante el 
siglo siguiente, se mostró que estos factores hereditarios residen 
en los cromosomas y están formados por DNA, una macromolé-
cula con propiedades extraordinarias. En la FIGURA 10-1 se pro-
porciona una panorámica general de algunos de los primeros 
acontecimientos fundamentales, a lo largo de este notable viaje 
de descubrimiento, que finaliza con la descripción de la estructu-
ra doble helicoidal del DNA en 1953. En las décadas siguientes 
a este punto de inflexión, una rama importante de la biología 
molecular comenzó a centrarse en el genoma, que es el cuerpo 
colectivo de la información genética que está presente en una 
especie. Un genoma contiene todos los genes necesarios para 
“construir” un organismo en particular. Durante la última década 
más o menos, mediante colaboraciones entre los laboratorios de 
todo el mundo, se han descubierto las secuencias de nucleótidos 
completas de muchos genomas diferentes, incluidos el de nuestra 
propia especie y el del chimpancé, nuestro pariente vivo más cer-
cano. Por primera vez en la historia de la humanidad, se tienen 
los medios para reconstruir la ruta genética de la evolución huma-
na, comparando regiones correspondientes del genoma en orga-
nismos relacionados. Se pueden aprender cuáles regiones de 
nuestro genoma se han duplicado y cuáles se han perdido desde 
nuestra división a partir de un ancestro común; se pueden obser-
var cuáles nucleótidos en un gen particular o región reguladora 
han sufrido cambios y cuáles han permanecido constantes; lo 
más importante, se puede inferir qué partes de nuestro genoma 
han estado sujetas a la selección natural y cuáles han estado libres 
para desviarse de manera aleatoria, a medida que pasa el tiempo. 
También se comenzó a usar esta información para conocer más 
sobre nuestra historia como especie: cuándo y dónde surgimos, 
cómo nos relacionamos entre nosotros y cómo llegamos a ocupar 
las regiones de la Tierra que habitamos.
La ciencia de la genética comenzó en la década de 1860 con 
el trabajo de Gregor Mendel, un fraile de la abadía de Santo 
Tomás, ubicada en la hoy República Checa. El laboratorio de 
Mendel era una pequeña parcela de jardín en los terrenos de la 
abadía. No se sabe exactamente qué motivó a Mendel a comenzar 
sus estudios, pero es evidente que tenía un claro plan experimen-
tal en mente: su objetivo era aparear, o cruzar, plantas de guisan-
tes que tenían diferentes características hereditarias y determinar 
el patrón por el cual estas características eran transmitidas a la 
descendencia. Mendel eligió el guisante de jardín por varias razo-
persona en el mundo que tiene esta mutación y el síndrome acom-
pañante, aún sin nombrar. En la actualidad, se están realizando es-
tudios para crear modelos animales, con el objetivo de comprobar 
si la mutación puede tener algún impacto a largo plazo en la salud, 
y el padre de Bea tiene la esperanza de que, finalmente, encontra-
rá a otras personas con la misma mutación, que han llevado vidas 
largas y saludables.
Década de 1880 
Descubrimiento 
de los cromosomas 
1911-1913 
Descubrimiento de 
que los genes pueden 
mapearse en orden a 
lo largo de la longitud 
de los cromosomas
1953 
Descubrimiento 
de la estructura 
del DNA
1865 Descubrimiento 
de unidades discretas 
de herencia
1903 
Descubrimiento de 
cromosomas homólogos
1909-1911 
Descubrimiento 
del entrecruzamiento 1944-1952 
Descubrimiento 
del DNA como 
material genético
FIGURA 10-1 Descripción que muestra varios de los descubrimientos tempranos más importantes sobre la naturaleza del gen. Cada uno de estos 
descubrimientos se discute en el presente capítulo.
C
A
P
ÍT
U
L
O
 10
 
L
a
 n
a
tu
ra
le
z
a
 d
e
l g
e
n
 y
 e
l g
e
n
o
m
a
368
nes prácticas, una de ellas era que podía comprar una variedad de 
semillas que daría lugar a plantas con características distintas. 
Mendel eligió enfocarse en siete rasgos visiblemente definibles, 
que incluyeron la altura de la planta y el color de la flor, cada uno 
de los cuales se produjo en dos formas alternativas e identifica-
bles con claridad (tabla 10.1). Mendel cruzó plantas a través de 
varias generaciones y contó el número de individuos que tenían 
varias características. Después de varios años de investigación, 
Mendel extrajo las siguientes conclusiones, que se expresan en la 
terminología genéticamoderna.
1. Las características de las plantas se rigen por distintos factores 
(o unidades) de herencia, que más tarde se denominaron ge-
nes. Una planta individual posee dos copias de un gen que 
controla el desarrollo de cada rasgo, uno derivado de cada 
padre. Las dos copias pueden ser idénticas entre sí o no. Las 
formas alternativas de un gen se llaman alelos. Para cada uno 
de los siete rasgos estudiados, uno de los dos alelos es domi-
nante sobre el otro. Cuando ambos están presentes juntos en 
la misma planta, la existencia del alelo recesivo es enmascara-
da por la del dominante.
2. Cada célula reproductiva (o gameto) producida por una planta 
contiene sólo una copia de un gen para cada rasgo. Un game-
to particular puede tener el alelo recesivo o el dominante para 
un rasgo dado, pero no ambos. Cada planta surge por la 
unión de un gameto macho y uno hembra. En consecuencia, 
uno de los alelos que rigen cada rasgo en una planta fue here-
dado de la progenitora y el otro alelo fue heredado del proge-
nitor.
3. Aunque el par de alelos que gobierna un rasgo permanece 
junto a lo largo de la vida de una planta individual, se separan 
(o segregan) el uno del otro durante la formación de los game-
tos. Este hallazgo formó la base de la ley de segregación de 
Mendel.
4. La segregación del par de alelos para un rasgo no tiene nin-
gún efecto sobre la segregación de alelos para otro rasgo. Un 
gameto particular, por ejemplo, puede recibir un gen paterno 
que rige el color de la semilla y un gen materno que rige la 
forma de la semilla. Este hallazgo formó la base de la ley de la 
distribución independiente de Mendel.
Mendel presentó los resultados de su trabajo a los miembros 
de la Sociedad de Historia Natural de Brünn; el acta de la reunión 
no registra la discusión de su presentación. Los experimentos de 
Mendel se publicaron en el diario de la sociedad Brünn en 1866, 
pero no generaron interés en absoluto hasta 1900, 16 años des-
pués de su muerte. En ese año, tres botánicos europeos llegaron 
a las mismas conclusiones de forma independiente, y los tres redes-
cubrieron el artículo de Mendel, que había estado en los estantes 
de numerosas bibliotecas de toda Europa por 35 años.
10.2 El descubrimiento de cromosomas
Aunque Mendel proporcionó evidencia convincente de que los 
rasgos hereditarios son gobernados por factores discretos, o ge-
nes, sus estudios no tuvieron en cuenta en lo absoluto la natura-
leza física de estos elementos o su ubicación dentro del organis-
mo. Durante el tiempo transcurrido entre el trabajo de Mendel y 
su redescubrimiento, varios biólogos se preocuparon de este otro 
aspecto de la herencia, su base física dentro de la célula.
En la década de 1880, varios biólogos europeos estaban si-
guiendo de cerca las actividades de las células y utilizando la 
rápida evolución de los microscopios ópticos para observar es-
tructuras celulares recientemente discernibles. Ninguno de esos 
científicos conocía el trabajo de Mendel, sin embargo, entendie-
ron que lo que fuera que gobernaba las características heredita-
rias, tendría que pasar de una célula a otra y de generación en 
generación. Esto, en sí mismo, fue una conclusión crucial; toda la 
información genética necesaria para construir y mantener una 
planta o animal complejo tenía que caber dentro de los límites de 
una sola célula. Las observaciones de la división celular realiza-
das por el biólogo alemán Walther Flemming, a principios de la 
década de 1880, revelaron que los contenidos citoplasmáticos 
eran enviados a una célula hija u otra por una cuestión de suerte, 
según el plano a través del cual el surco casualmente dividió la 
célula. Por el contrario, la célula parecía hacer todo lo posible 
para dividir los contenidos nucleares de manera equitativa entre 
las hijas. Durante la división celular, el material del núcleo se or-
ganizó en “filamentos” visibles, que fueron denominados cromo-
somas, lo que significa “cuerpo que se tiñe”.
Alrededor de esa época, se observó el proceso de fertilización 
y se describieron las funciones de los dos gametos —el esperma y 
el óvulo— (FIGURA 10-2). Aunque el esperma es una célula peque-
ña, se supo que era tan importante genéticamente como el óvulo, 
mucho más grande. ¿Qué era lo que dos células muy diferentes 
tenían en común? La característica más visible fue el núcleo y sus 
cromosomas. La importancia de los cromosomas aportados por el 
macho se hizo evidente en un estudio realizado por el biólogo 
alemán Theodore Boveri en huevos de erizo de mar que habían 
sido fertilizados por dos espermatozoides en lugar de sólo uno, 
como suele ser el caso. Esta condición, conocida como polisper-
mia, se caracteriza por divisiones celulares disruptivas y la muerte 
temprana del embrión. ¿Por qué debería la presencia de un nú-
cleo de esperma extremadamente pequeño dentro de un óvulo 
muy grande, tener drásticas consecuencias? El segundo esperma 
dona un conjunto adicional de cromosomas y un centriolo extra 
(sección 9.5). Estos componentes adicionales conducen a divisio-
nes celulares anormales en el embrión, durante las cuales las 
células hijas reciben números variables de cromosomas. Boveri 
concluyó que el proceso ordenado de desarrollo normal es “de-
pendiente de una particular combinación de cromosomas; y esto 
sólo puede significar que los cromosomas individuales deben po-
seer cualidades diferentes.” Esta fue la primera evidencia de una 
diferencia cualitativa entre los cromosomas.
Los eventos que ocurrieron después de la fertilización fueron 
seguidos más de cerca en la lombriz Ascaris, cuyos pocos cromo-
somas son grandes, y fueron observados tan fácilmente en el si-
glo XIX Como en los laboratorios introductorios de biología de hoy. 
En 1883, el biólogo belga Edouard van Beneden notó que las cé-
lulas del cuerpo del gusano tenían cuatro grandes cromosomas, 
pero que los núcleos masculinos y femeninos presentes en el óvu-
lo, justo después de la fertilización (antes de que los dos núcleos 
TABLA 10-1 Siete rasgos de las plantas de guisantes de Mendel
Rasgo Alelo dominante Alelo recesivo
Altura Alto Enano
Color de semilla Amarillo Verde
Forma de la semilla Redonda Angular (arrugada)
Color de la flor Púrpura Blanco
Posición de la flor A lo largo del 
tallo
En las puntas del 
tallo
Color de la vaina Verde Amarillo
Forma de la vaina Inflada Restringida
(Consúltese www.mendelweb.org para una discusión sobre el trabajo de 
Mendel.)
REPASO
1. ¿Qué es un alelo y cuál es su relación con un gen?
2. Describa la ley de la distribución independiente de Mendel.
369
10
.3
 
C
ro
m
o
s
o
m
a
s
 c
o
m
o
 p
o
rta
d
o
re
s
 d
e
 in
fo
rm
a
c
ió
n
 g
e
n
é
tic
a
se fusionaran entre sí), sólo tenían dos cromosomas cada uno 
(figura 10-2). Por este mismo tiempo, se describió el proceso de la 
meiosis, y en 1887 el biólogo alemán August Weismann propuso 
que la meiosis incluye una “división de reducción”, durante la 
cual el número de cromosomas se reduce a la mitad, antes de la 
formación de los gametos. Si no ocurriera una división de reduc-
ción, y cada gameto contuviera el mismo número de cromosomas 
como una célula adulta, entonces la unión de dos gametos dupli-
caría el número de cromosomas en las células de la progenie. La 
cantidad de cromosomas se duplicaría con todas y cada una de las 
generaciones, lo que obviamente no ocurre y no puede ocurrir.1
publicó un artículo que señaló directamente a los cromosomas 
como los portadores físicos de los factores genéticos de Mendel. 
Sutton siguió el desarrollo de las células de espermatozoides en 
el saltamontes, que como Ascaris, tiene cromosomas grandes, ob-
servables con facilidad. Las células que dan lugar a los esperma-
tozoides se denominan espermatogonias, y pueden sufrir dos ti-
pos muy diferentes de división celular. Una espermatogonia 
puede dividirse por mitosis para producir más espermatogonias, 
o bien dividirse por meiosis para producir células que se diferen-
cian en esperma (véase figura14-41a). En el examen de las etapas 
mitóticas de las espermatogonias de los saltamontes, Sutton con-
tó 23 cromosomas. Un cuidadoso examen de las formas y tama-
ños de los 23 cromosomas sugirió que estaban presentes en pares 
“parecidos”. Once pares de cromosomas se pueden distinguir 
junto con un cromosoma adicional denominado cromosoma acce-
sorio (que luego se mostró que era un cromosoma X determinan-
te del sexo) que no era parte de un par obvio. Sutton se dio cuen-
ta de que la presencia en cada célula de pares de cromosomas, o 
cromosomas homólogos, como fueron pronto denominados, 
se correlaciona perfectamente con los pares de factores heredita-
rios descubiertos por Mendel.
Cuando Sutton examinó los cromosomas en las células recién 
comenzada la meiosis, descubrió que los miembros de cada par 
de cromosomas estaban asociados entre sí, formando un comple-
jo denominado bivalente. Once bivalentes eran visibles, cada uno 
mostrando una hendidura a lo largo de su longitud, donde los dos 
cromosomas homólogos se asociaron (FIGURA 10-3). La primera 
división meiótica subsiguiente separó los dos cromosomas homó-
logos en células separadas. Esta fue la división de reducción pro-
puesta 15 años antes por Weismann sobre bases teóricas. Aquí 
también estaba la base física para van la propuesta de Mendel, de 
que existen factores hereditarios en pares que permanecen juntos 
a lo largo de la vida de un individuo y luego se separan unos de 
otros al formarse los gametos. La división de reducción observada 
1 Cuerpo polar 2
4
65
Pronúcleo femenino
Pronúcleo masculino
Pronúcleo femenino
Pronúcleo masculino
Pronúcleo 
femenino
Pronúcleo 
masculino
Pronúcleo 
derretido
Comienza la 
división 
del núcleo
División celular 
(comienza la 
división celular)
3
FIGURA 10-2 Eventos que ocurren en la lombriz 
Ascaris después de la fertilización, como se infor-
maron en una investigación clásica del siglo XIX. 
Se observa que tanto el gameto masculino como el 
femenino contienen dos cromosomas. La fusión de 
los núcleos de espermatozoides y de óvulos (lla-
mados pronúcleos) en el citoplasma del óvulo (en-
tre e y f) produce un cigoto que contiene cuatro 
cromosomas. El segundo cuerpo polar que se 
muestra en a es un producto de la meiosis previa, 
como se describe en la sección 14.13.
FUENTE: De T. Boveri, Jenaische Zeit 1888;22:685.
REPASO
1. ¿Qué evidencia llevó a los primeros microscopistas a creer 
que los cromosomas contenían la información genética de la 
célula?
1 Los lectores que han olvidado los eventos que ocurren durante la meiosis 
pudieran leer la sección 14.12, en la que se analiza este evento fundamental 
en el ciclo de vida de los organismos eucariotas.
10.3 Cromosomas como portadores 
de información genética
El redescubrimiento del trabajo de Mendel y su confirmación tu-
vo una influencia inmediata en la investigación sobre biología 
celular. Cualquiera que sea su naturaleza física, los portadores de 
las unidades hereditarias tendrían que comportarse de manera 
consistente con los principios mendelianos. En 1903, Walter 
Sutton, un estudiante graduado en la Universidad de Columbia, 
C
A
P
ÍT
U
L
O
 10
 
L
a
 n
a
tu
ra
le
z
a
 d
e
l g
e
n
 y
 e
l g
e
n
o
m
a
370
por Sutton explicó varios de los otros hallazgos de Mendel: los 
gametos sólo podían contener una versión (alelo) de cada gen; la 
cantidad de gametos que contenía un alelo era igual al número 
que contenía el otro alelo; y la unión de dos gametos en la fertili-
zación produciría un individuo con dos alelos para cada rasgo. 
Pero muchas preguntas quedaron sin respuesta. Por ejemplo, ¿có-
mo fueron organizados los genes dentro de los cromosomas?, 
¿podía determinarse la ubicación de los genes específicos?
Con la misma claridad con que Sutton vio la relación entre el 
comportamiento de los cromosomas y los alelos de Mendel, notó 
un problema evidente. Mendel había examinado la herencia de 
siete rasgos y había encontrado que cada uno fue heredado inde-
pendientemente de los demás. Esta observación formó la base de 
la ley de distribución independiente de Mendel. Pero, si los genes 
son empacados juntos en los cromosomas, como cuentas en una 
cadena, entonces los genes deben pasar de los padres a sus des-
cendientes en paquetes, al igual que los cromosomas intactos pa-
san a la próxima generación. Los genes en el mismo cromosoma 
deberían actuar como si estuvieran relacionados entre sí; es decir, 
deben ser parte del mismo grupo de relación.
¿Cómo es que los siete rasgos de Mendel están distribuidos de 
forma independiente? ¿Estaban todos en diferentes grupos de 
relación, es decir, diferentes cromosomas? Como sucede, el gui-
sante de jardín tiene siete pares de cromosomas homólogos. Los 
genes que gobiernan cada uno de los rasgos de Mendel se produ-
cen en cromosomas diferentes o están tan separados entre sí en 
el mismo cromosoma que actúan de forma independiente. La 
profecía de Sutton sobre los grupos de relación pronto fue confir-
mada. En un par de años, los genes para dos rasgos en los guisan-
tes dulces (color de la flor y forma del polen) se mostraron liga-
dos; otra evidencia rápidamente acumulada de la relación de los 
cromosomas.
10.4 Análisis genético en la Drosophila
La investigación en genética pronto se enfocó en un organismo 
en particular, la mosca de la fruta, Drosophila (FIGURA 10-4). Las 
moscas de la fruta tienen un tiempo de generación (desde el hue-
vo hasta el adulto sexualmente maduro) de alrededor de 10 días 
y pueden producir hasta 1 000 huevos durante su vida. Además, 
las moscas de la fruta son muy pequeñas, por lo que se podría 
disponer de un gran número, son fáciles de albergar y criar, y 
muy económicas de mantener. En 1909, la mosca de la fruta pa-
recía el organismo ideal para Thomas Hunt Morgan de la 
Universidad de Columbia. Así comenzó lo que iba a ser el inicio 
de una nueva era en la investigación genética. Hubo una gran 
desventaja en comenzar a trabajar con este insecto, sólo había 
una “cepa” de mosca disponible, el tipo salvaje. Mientras que 
Mendel simplemente había comprado variedades de semillas de 
guisantes, Morgan tuvo que generar sus propias variedades de 
moscas de la fruta. Morgan esperaba que apareciesen variantes 
del tipo salvaje si criaba suficientes moscas. En un año —después 
de observar miles de moscas— encontró su primer mutante, es 
decir, un individuo con una característica heredable que lo distin-
guía del tipo salvaje. El mutante tenía ojos blancos en lugar de los 
normales de color rojo (figura 10-4).
En 1915, Morgan y sus alumnos habían encontrado 85 dife-
rentes mutantes con una amplia variedad de estructuras afecta-
das. Era evidente que, en raras ocasiones, se produce un cambio 
espontáneo o mutación dentro de un gen, alterándolo perma-
nentemente, de forma que el rasgo alterado se transmite de gene-
ración en generación. La demostración de una alteración heredi-
taria de forma espontánea en un gen tuvo consecuencias mucho 
más allá del estudio de la genética de la Drosophila. Sugirió un 
mecanismo para el origen de la variación que existe dentro de las 
poblaciones, evidencia de un enlace vital en la teoría de la evolu-
ción. Si pudieran surgir variantes de genes de modo espontáneo, 
las poblaciones aisladas podrían volverse genéticamente diferen-
tes entre sí y, en última instancia, dar lugar a nuevas especies.
Mientras que las mutaciones son una ocurrencia necesaria 
para la evolución, para los genetistas constituyen una herramien-
ta, porque proporcionan una diferencia a la condición de tipo 
salvaje. Al estar aislados, los mutantes de Drosophila se criaron, 
cruzaron y mantuvieron como reservas dentro del laboratorio. 
Como se esperaba, las 85 mutaciones no se agruparon todas in-
dependientemente; en cambio, Morgan encontró que pertene-
cían a cuatro grupos de relación diferentes, uno de los cuales 
a
b
c
d
e
f
g
h
i
j
k
x
FIGURA 10-3 Cromosomas homólogos. Dibujo de Sutton de los cromo-
somas homólogos del saltamontesmacho que se han asociado durante la 
profase meiótica para formar bivalentes. Se observaron once pares de 
cromosomas (a-k) homólogos y un cromosoma X no apareado.
FUENTE: WS Sutton. Biol Bulletin 1902;4:24. Biological Bulletin by Marine 
Biological Laboratory (Woods Hole, Mass.) Copyright 1902. Reproducido 
con permiso de Marine Biological Laboratory en el formato Textbook a tra-
vés de Copyright Clearance Center.
FIGURA 10-4 La mosca de la fruta Drosophila melanogaster. Fotografía 
de una mosca de la fruta femenina de tipo salvaje y un macho mutante 
que tiene una mutación que causa los ojos blancos.
FUENTE: Cortesía de Stanley JP Iyadurai.
REPASO
1. ¿Qué es un grupo de relación? ¿Cuál es su relación con 
un cromosoma? ¿Cómo se puede determinar el número 
de grupos de relación en una especie?
371
10
.4
 
A
n
á
lis
is
 g
e
n
é
tic
o
 e
n
 la
 D
rosophila
contenía muy pocos genes mutantes (sólo dos en 1915). Este ha-
llazgo se correlacionó de manera adecuada con la observación de 
que las células de Drosophila tienen cuatro pares de cromosomas 
homólogos, uno de los cuales es muy pequeño (FIGURA 10-5). 
Quedó poca duda de que los genes residen en cromosomas.
Entrecruzamiento y recombinación
A pesar de que se confirmó la asociación de genes en los grupos 
de relación, se encontró que la relación entre los alelos en el mis-
mo cromosoma era incompleta. En otras palabras, los alelos de dos 
genes diferentes, como alas cortas y cuerpo negro (como en la fi-
gura 10-7), que originalmente estaban presentes juntos en un cro-
mosoma dado, no siempre permanecieron juntos durante la pro-
ducción de gametos. Por tanto, las características mateRNA y 
pateRNA que fueron heredadas por un individuo en cromosomas 
homólogos separados podrían reorganizarse de modo que termi-
nen en el mismo cromosoma de un gameto. Por el contrario, dos 
características que se heredaron juntas en el mismo cromosoma 
podrían separarse una de la otra y terminar en gametos separados.
En 1911, Morgan ofreció una explicación para la “ruptura” en 
el ligamiento. Dos años antes, F. A. Janssens había observado que 
los cromosomas homólogos de bivalentes se envolvieron uno 
alrededor del otro durante la meiosis (FIGURA 10-6). Janssens ha-
bía propuesto que esta interacción entre los cromosomas mater-
nos y paternos dio lugar a la ruptura e intercambio de piezas. 
Aprovechando esta propuesta, Morgan sugirió que este fenóme-
no, que denominó entrecruzamiento (o recombinación genéti-
ca), podría explicar la apariencia de descendientes (recombinantes) 
que tienen combinaciones inesperadas de rasgos genéticos. Un 
ejemplo del entrecruzamiento se muestra en la FIGURA 10-7.
El análisis de la descendencia de un gran número de cruza-
mientos entre adultos portadores de una variedad de alelos en el 
mismo cromosoma indicó que 1) el porcentaje de recombinación 
entre un par de genes dado en un cromosoma, como el color de 
los ojos y la longitud del ala, era esencialmente constante de un 
experimento a otro; y 2) los porcentajes de recombinación entre 
diferentes pares de genes, tales como entre el color de los ojos y 
la longitud del ala versus el color de los ojos y el color del cuerpo, 
podría ser muy diferente.
El hecho de que un par dado de genes proporcionara la mis-
ma frecuencia aproximada de recombinación en cada cruce sugi-
rió de manera marcada que las posiciones de los genes a lo largo 
del cromosoma (sus loci) eran fijas y no variaban de una mosca a 
otra. Si el locus de cada gen es fijo, entonces la frecuencia de re-
combinación entre dos genes provee una medida de la distancia 
que separa a los dos genes. Cuanto más espacio exista entre dos 
sitios en un cromosoma para que ocurra la rotura, más probable 
es que se produzca una rotura entre esos dos sitios y, por tanto, 
mayor será la frecuencia de recombinación. En 1911, un estudian-
te universitario no graduado de la Universidad de Columbia, 
Alfred Sturtevant, quien estaba trabajando en el laboratorio de 
Morgan, concibió la idea de que las frecuencias de recombinación 
podrían utilizarse para mapear las posiciones relativas de genes 
individuales a lo largo de un determinado cromosoma. Un ejem-
plo de los principios subyacentes de este procedimiento de ma-
peo se ilustra en la figura 10-7. En dicho ejemplo, los genes para 
la longitud del ala y el color del cuerpo de la Drosophila están si-
tuados a una distancia considerable unos de otros en el cromoso-
ma y, por consiguiente, es probable que queden desligados por 
una ruptura y un cruce intermedios. Por el contrario, los genes 
para el color de los ojos y el color del cuerpo se encuentran muy 
cerca unos de otros en el cromosoma y, como consecuencia, son 
menos propensos a desligarse. Con el uso de frecuencias de re-
combinación, Sturtevant, quien se convirtió en uno de los gene-
tistas más prominentes del siglo, comenzó a construir mapas 
detallados del orden seriado de los genes a lo largo de cada uno 
de los cuatro cromosomas de la mosca de la fruta. Desde enton-
ces, las frecuencias de recombinación se han utilizado para pre-
parar mapas cromosómicos a partir de virus y bacterias, así como 
de una gran variedad de especies eucariotas.
Mutagénesis y cromosomas gigantes
Durante el periodo inicial de la genética, la búsqueda de mutan-
tes fue un procedimiento lento y tedioso, dependiente de la apa-
rición espontánea de genes alterados. En 1927, se utilizó una varie-
dad especial de moscas de la fruta diseñada para revelar la 
presencia de alelos recesivos. H. J. Muller descubrió que las mos-
cas sometidas a una dosis subletal de rayos X mostraron más de 
100 veces la tasa de mutación espontánea exhibida por controles 
no irradiados. Este hallazgo tuvo consecuencias importantes. 
Desde el punto de vista práctico, el uso de agentes mutagénicos, 
como rayos X y radiación ultravioleta, aumentó en gran medida 
la cantidad de mutantes disponibles para la investigación genéti-
ca. El hallazgo también señaló el peligro del creciente uso de la 
X
#3
#4
#2
Y
FIGURA 10-5 Las moscas de la fruta tienen cuatro pares de cromosomas 
homólogos, uno de los cuales es muy pequeño. Los dos homólogos disí-
miles son los cromosomas que determinan el sexo. Al igual que en los se-
res humanos, las moscas de la fruta macho son XY y las hembras son XX.
FIGURA 10-6 Visualización de los sitios de entrecruzamiento. 
Cromosomas homólogos se envuelven mutuamente durante la meiosis, 
como se observa en esta micrografía de una célula meiótica de un lirio. 
Los puntos en los que se cruzan los homólogos se denominan quiasma 
(flechas) y (como se discute en el capítulo 14) son sitios en los cuales el 
entrecruzamiento se había producido en una etapa anterior.
FUENTE: De AH Sparrow. Annals of the Nueva York Academy de Sciences, 
1508, 1951. Este material se usa con el permiso de John Wiley & Sons.
C
A
P
ÍT
U
L
O
 10
 
L
a
 n
a
tu
ra
le
z
a
 d
e
l g
e
n
 y
 e
l g
e
n
o
m
a
372
radiación en el campo de la industria y la medicina. En la actua-
lidad, las mutaciones en la Drosophila se generan con mayor fre-
cuencia al agregar un mutágeno químico (metanosulfonato de 
etilo) al alimento de los insectos.
El redescubrimiento en 1933 de cromosomas gigantes en cier-
tas células de insectos por Theophilus Painter, de la Universidad 
de Texas, ilustra un principio básico en biología. Existe una varia-
bilidad tan notable entre organismos, no sólo en los niveles ma-
croscópicos obvios, sino también en los niveles celulares y subce-
lulares, que a menudo un tipo particular de célula puede ser 
mucho más adecuado para un tipo particular de investigación 
que otro. Las células de la glándula salival larval de la Drosophila 
contienen cromosomas que son, aproximadamente, 100 veces 
más gruesos que los cromosomas encontrados en la mayoría de 
las otras células del organismo (FIGURA 10-8a). Durante el desa-
Par de cromosomas homólogos (BbWw) 
(antes de la meiosis)
Cuerpo gris
Cuerpo negro
Alas largas
Alas cortas
Replicación yentrecruzamiento
Gameto parental
(bw)
Gameto parental
(BW)
Pareja de 
moscas
con moscas
recesivas
homocigóticas
(bbww)
BbWw bbWw bbww Bbww
Par de cromosomas homólogos en formación de tétrada
Gameto cruzado
(Bw)
Gameto cruzado
(bW)
b)
a)
B
b
b
b
B
B
W
w
B wb wb WWB
w
w
W
W
FIGURA 10-7 El entrecruzamiento proporciona el mecanismo para reor-
ganizar a los alelos entre cromosomas maternos y paternos. a) Repre- 
sentación simplificada de un solo cruce en un heterocigoto de Drosophila 
(BbWw) en el cromosoma número 2 y los gametos resultantes. Si cualquie-
ra de los gametos que se cruzan participa en la fertilización, la descenden-
cia tendrá un cromosoma con una combinación de alelos que no estaba 
presente en un solo cromosoma en las células de cualquiera de los pa-
dres. b) Formación bivalente (tétrada) durante la meiosis, que muestra tres 
intersecciones cruzadas (quiasma, indicado por las flechas negras).
FIGURA 10-8 Cromosomas politénicos gigantes de insectos larvarios. a) 
Estos cromosomas politénicos gigantes de la glándula salival de una larva 
de una mosca de la fruta muestran varios miles de bandas distintas y os-
curas. Las bandas han sido identificadas como los loci de genes particula-
res. En el recuadro se detalla cómo los cromosomas politénicos consisten 
en varias moléculas de DNA individuales. Las bandas teñidas en los cro-
mosomas corresponden a los sitios donde el DNA está más compacto. b) 
Microfotografía electrónica de barrido de un cromosoma politénico gigan-
te de una larva de Chironomus que muestra cómo los sitios específicos se 
expanden para formar una “protuberancia”. Las protuberancias cromosó-
micas son sitios donde el DNA se transcribe activamente.
FUENTE: a) Andrew Syred/Photo Researchers, Inc. Reproducido con permi-
so de Company of Biologists, Ltd.; b) Tomada de Terry Allen y Claus 
Pelling, J Cell Science, cubierta del vol. 93, parte 4, 1989. Reproducida 
con el permiso de Company of Biologists, Ltd.
b)
Molécula de DNA individual
Bandaa)
10
.5
 
E
s
tru
c
tu
ra
 d
e
l D
N
A
373rrollo larval, estas células dejan de dividirse, pero se mantienen 
creciendo. La replicación de DNA continúa proporcionando el 
material genético adicional necesario para soportar el alto nivel 
de actividad secretora de estas enormes células. Las cadenas de 
DNA duplicadas permanecen unidas entre sí, en perfecta alinea-
ción lado a lado (recuadro de figura 10-8a), produciendo cromo-
somas gigantes con hasta 1 024 veces el número de cadenas de 
DNA de cromosomas normales.
Estos inusuales cromosomas politénicos, como se les deno-
mina, son ricos en detalles visuales, mostrando alrededor de 
5 000 bandas cuando se tiñen y se examinan de forma microscó-
pica. El patrón de bandas es en esencia constante de un individuo 
a otro, pero se observan diferencias considerables entre los cro-
mosomas de las moscas de diferentes especies del género Dro-
sophila. Painter pronto encontró que las bandas individuales 
podrían correlacionarse con genes específicos. Las posiciones re-
lativas de estos genes en los cromosomas gigantes concuerdan 
con aquellas predichas sobre la base de mapas genéticos prepara-
dos a partir de las frecuencias de recombinación, lo que propor-
ciona una confirmación visual de la validez de todo el procedi-
miento de mapeo.
Los cromosomas de insectos gigantes han sido útiles de otras 
maneras. Las comparaciones de patrones de bandas entre cromo-
somas politénicos de diferentes especies han proporcionado una 
oportunidad sin precedentes para la investigación de cambios 
evolutivos a nivel cromosómico. Además, estos cromosomas no 
son objetos celulares inertes, sino estructuras dinámicas en las 
que ciertas regiones se “hinchan” en etapas particulares de desa-
rrollo (figura 10-8b). Estas protuberancias de los cromosomas son 
sitios donde el DNA se transcribe a un nivel muy alto, brindando 
uno de los mejores sistemas disponibles para la visualización di-
recta de la expresión génica.
DNA, vamos a reflexionar sobre los hechos disponibles en ese 
momento. 
Se conocía que el bloque de construcción básico del DNA era 
un nucleótido (FIGURA 10-10a,b), que consiste en el azúcar 
desoxirribosa de cinco carbonos, para la cual un fosfato se esterifi-
ca en la posición 5’ del anillo de azúcar y una base nitrogenada se 
une en el sitio 1’.2 Dos tipos de bases nitrogenadas están presen-
tes en un ácido nucleico: las pirimidinas, que contienen un solo 
anillo, y las purinas, que contienen dos anillos (figura 10-10c). El 
DNA contiene dos pirimidinas diferentes, la timina (T) y la citosi-
na (C), así como dos purinas diferentes, la guanina (G) y la adenina 
(A). Los nucleótidos están unidos de manera covalente entre sí 
para formar un polímero lineal, o cadena, con un esqueleto com-
puesto de grupos alternados de azúcar y fosfato unidos por enla-
ces fosfodiéster 3’- 5’ (figura 10-10c). Se pensó que las bases unidas 
a cada azúcar se proyectaban desde el esqueleto como una colum-
na de estantes apilados.
REPASO
1. ¿Cómo ayudan las mutaciones genéticas a mapear la ubica-
ción de los genes en un cromosoma?
2. ¿Qué se entiende por ligamiento incompleto? ¿Qué tiene que 
ver esto con el emparejamiento de cromosomas homólogos 
durante la meiosis?
3. ¿Cómo difieren los cromosomas politénicos de un insecto de 
los cromosomas normales?
10.5 Estructura del DNA
Los genetistas clásicos descubrieron las reglas que rigen la trans-
misión de las características genéticas y la relación entre los ge-
nes y los cromosomas. En su discurso de aceptación del Premio 
Nobel en 1934, T. H. Morgan declaró: “en el nivel en que se en-
cuentran los experimentos genéticos, no hace la más mínima 
diferencia si el gen es una unidad hipotética o si el gen es una 
partícula material.” Sin embargo, en la década de 1940, se tomó 
en consideración un nuevo conjunto de preguntas, de las cuales 
la principal fue: “¿cuál es la naturaleza química del gen?” Los 
experimentos que responden a esta pregunta se describen en 
“Vías Experimentales” (sección 10.6). Una vez que se hizo evi-
dente que los genes están hechos de DNA, los biólogos se en-
frentaron a una serie de nuevas interrogantes. Estas se aborda-
rán en el resto del capítulo.
Para comprender el funcionamiento de una macromolécula 
compleja —ya sea una proteína, un polisacárido, un lípido o un 
ácido nucleico— es esencial conocer cómo se construye esa molé-
cula. El misterio de la estructura del DNA fue objeto de investiga-
ción en varios laboratorios en Estados Unidos e Inglaterra a prin-
cipios de la década de 1950, y fue resuelto por James Watson y 
Francis Crick en la Universidad de Cambridge en 1953 (FIGU- 
RA 10-9). Antes de describir su propuesta de la estructura del 
FIGURA 10-9 Modelo de DNA construido por James Watson y Francis 
Crick en la Universidad de Cambridge, 1953.
FUENTE: Ciencia y Sociedad/SuperStock.
2 Es útil introducir un poco de terminología en este punto. Una molécula que 
consiste simplemente en una de las cuatro bases nitrogenadas de la figura 
10-10 unida a un resto de azúcar pentosa, se conoce como nucleósido. Si el 
azúcar es desoxirribosa, el nucleósido es un desoxirribonucleósido. Existen 
cuatro desoxirribonucleósidos principales que se distinguen por su base 
unida: desoxiadenosina, desoxiguanosina, desoxitimidina y desoxicitidina. 
Si el nucleósido tiene uno o más grupos fosfato unidos (generalmente en la 
posición 5, pero de forma alternativa en la posición 3), la molécula es un 
nucleótido. Hay nucleósidos 5�-monofosfatos, nucleósidos 5�-difosfatos y 
nucleósidos 5�-trifosfatos, en dependencia del número de fosfatos en la 
molécula. Los ejemplos de cada uno son 5�-monofosfato de desoxiadenosina 
(dAMP, deoxyadenosine 5monophosphate), 5�-difosfato de desoxiguanosina 
(dGDP, deoxyguanosine 5diphosphate) y 5�-trifosfato de desoxicitidina (dCTP, 
deoxycytidine 5triphosphate). Un conjunto similar de nucleósidos y nucleótidos 
involucrados en el metabolismo de RNA contiene el azúcar ribosa en lugarde la desoxirribosa. Los nucleótidos empleados en el metabolismo energético, 
como el trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate), son moléculas 
que contienen ribosa.
C
A
P
ÍT
U
L
O
 10
 
L
a
 n
a
tu
ra
le
z
a
 d
e
l g
e
n
 y
 e
l g
e
n
o
m
a
374 Un nucleótido tiene una estructura polarizada: un extremo, 
donde se encuentra el fosfato, se llama 5’ terminal (pronunciado 
“cinco prima terminal”), mientras que el otro extremo es el 3’ 
terminal (figura 10-10b). Debido a que los nucleótidos apilados 
en una cadena miran en la misma dirección, la cadena entera 
tiene una dirección (figura 10-10c). El análisis de la difracción de 
rayos X indicó que la distancia entre los nucleótidos de la pila era 
3.4 Å (0.34 nm), lo que sugirió la presencia de una gran repeti-
ción estructural cada 3.4 nm.
Como se discutió en la sección 10.6, durante muchos años se 
pensó que el DNA consistía en una simple repetición de tetranu-
cleótidos (p. ej. —ATGCATGCATGC—), lo que hacía poco proba-
ble que sirviera como macromolécula informativa. En 1950, 
Erwin Chargaff, de la Universidad de Columbia, informó un ha-
llazgo importante que dio el golpe final a la teoría de los tetranu-
cleótidos y proporcionó información vital sobre la estructura del 
DNA. Chargaff, creyendo que la secuencia de nucleótidos de la 
molécula de DNA tenía la clave de su importancia, determinó las 
cantidades relativas de cada base en varias muestras de DNA, es 
decir, la composición de base de las muestras. El análisis de la 
composición de base de una muestra de DNA se realizó median-
te la hidrolización de las bases de sus azúcares unidos, la separa-
ción de las bases en el hidrolizado mediante cromatografía en 
papel, y la determinación de la cantidad de material en cada uno 
de los cuatro puntos a los que migraron las bases.
Si la teoría de los tetranucleótidos fuera correcta, cada una de 
las cuatro bases en una muestra de DNA estaría presente como 
en un 25% del número total. Chargaff descubrió que las relacio-
nes de las cuatro bases componentes eran bastante variables de 
un tipo de organismo a otro, siendo a menudo muy diferente de 
la relación 1:1:1:1 predicha por la teoría del tetranucleótido. Por 
ejemplo, la relación A:G del DNA de un bacilo tuberculoso fue de 
0.4, mientras que la relación A:G del DNA humano fue de 1.56. 
No hizo ninguna diferencia qué tejido vegetal o animal se utilizó 
como fuente de DNA; la composición de base se mantuvo cons-
tante para esa especie. En medio de esta gran variabilidad en la 
composición de base de DNA de diferentes especies, se descubrió 
una relación numérica importante. Los números de purinas siem-
pre igualaron el número de pirimidinas en una muestra dada de 
DNA. Más específicamente, la cantidad de adeninas siempre 
igualó a la de timinas, y el número de guaninas siempre equiparó 
a la cantidad de citosinas. En otras palabras, Chargaff descubrió 
las siguientes reglas de composición de base de DNA:
[A] = [T],[G] = [C],[A] + [T] ≠ [G] + [C]
Los hallazgos de Chargaff ponen a la molécula de DNA bajo una 
nueva luz, dándole especificidad e individualidad de un organis-
mo a otro. Sin embargo, el significado de las equivalencias de 
base permaneció oscuro.
La propuesta de Watson-Crick
Cuando se discutió la estructura de la proteína en el capítulo 2, se 
enfatizó en la importancia de las estructuras secundaria y tercia-
ria como determinantes de la actividad de la proteína. De manera 
FIGURA 10-10 Estructura química del DNA. a) Modelo de nucleótido de 
DNA que contiene la base timina; la molécula es 5�-monofosfato de 
desoxitimidina (dTMP, deoxythymidine 5�-monophosphate). La jaula de red 
representa la densidad electrónica de los átomos que componen la molé-
cula. b) Estructura química de nucleótido de DNA que contiene la base 
adenosina; la molécula es 5�-monofosfato de desoxiadenosina (dAMP, 
deoxyadenosine 5-monophosphate). Un nucleótido se compone de un 
nucleósido unido a un fosfato; la porción de nucleósido de la molécula (es 
decir, desoxiadenosina) está encerrada por la línea de puntos. c) 
Estructura química de un pequeño segmento de una cadena única de 
DNA que muestra los cuatro nucleótidos.
FUENTE: a) Tomada de Arnon Lavie, et al. Nature Str Biol 1997;4:604, Fig. 
2a. Reproducido con permiso de Macmillan Publishers Limited.
O
H
O
H
O
H
O
H
O
O
CH2
1'4'
5'
6
1
23
4
5
7
8
9
2'3'
H
H
H
H H
N
N N
HH
H
H
N
N
OH
Fosfato
Nucleósido
(desoxiadenosina)
Azúcar
Esqueleto de
fosfato de azúcar
5' terminal
3' terminal
Base
A
P
O O–
O–
O
O
CH
2
H
H
H
H
H
N
N
N
H
H
H
H
N N
A
P
O
O
O–
O
O
CH
2
H
H
H
H
H N
N
H
N
N N
G
P
O
O
O–
H
O
HH
O
O
CH
2
H
H
H
H
H
N
H
H
O
H
H
N N
C
P
O
O
O–
O
O
CH
2
CH
3
H
H
H
H
H
O
OH
N N
H
T
P
O
O
O–
b)
c)
a)
Timina
Desoxi-
rribosa
Fosfato
10
.5
 
E
s
tru
c
tu
ra
 d
e
l D
N
A
375similar, se necesitaba información sobre la organización tridi-
mensional del DNA, si se quería entender su actividad biológica. 
Con el uso de datos de difracción de rayos X (obtenidos por 
Rosalind Franklin y Maurice Wilkins en el King’s College de 
Londres) y modelos construidos a partir de cortes de los cuatro 
tipos de nucleótidos, Watson y Crick propusieron una estructura 
de DNA que incluía los siguientes elementos (figura 10-10):
 1. La molécula está compuesta de dos cadenas de nucleótidos. 
Esta conclusión pisó los talones de una propuesta errónea de 
Linus Pauling, quien había sugerido que el DNA estaba com-
puesto por tres cadenas de nucleótidos.
 2. Las dos cadenas giran una alrededor de la otra para formar 
un par de hélices a la derecha. En una hélice a la derecha, un 
observador que mira por el eje central de la molécula vería 
que cada cadena sigue un camino en el sentido de las agujas 
del reloj, a medida que se aleja del observador. La naturaleza 
helicoidal del DNA se reveló en el patrón de manchas pro-
ducido por la imagen de difracción de rayos X de Franklin, 
que se mostró a Watson durante una visita al King’s College.
 3. Las dos cadenas que comprenden una doble hélice corren en 
direcciones opuestas; es decir, son antiparalelas. Por tanto, si 
una cadena está alineada en la dirección 5�y 3�, su compa-
ñera debe estar alineada en la dirección 3� y 5�.
 4. El esqueleto de azúcar-fosfato-azúcar-fosfato de cada cadena 
se encuentra en el exterior de la molécula con los dos con-
juntos de bases que se proyectan hacia el centro. Los grupos 
de fosfato proporcionan a la molécula una gran carga nega-
tiva (FIGURA 10-11a).
 5. Las bases ocupan planos que son aproximadamente perpen-
diculares al largo eje de la molécula y, por tanto, están apila-
dos uno encima de otro como un montón de platos. Las 
interacciones hidrofóbicas y las fuerzas de van der Waals 
(página 36) entre las bases apiladas y planas proporcionan 
estabilidad para toda la molécula del DNA. Juntos, los giros 
helicoidales y los pares de bases planas causan que la molé-
cula se parezca a una escalera de caracol. Esta forma de cons-
trucción es evidente en la fotografía de la figura 10-9, que 
muestra el modelo original de Watson-Crick.
 6. Las dos cadenas se mantienen juntas por enlaces de hidró-
geno entre cada base de una cadena y una base asociada en 
la otra cadena. Debido a que los enlaces de hidrógeno indi-
viduales son débiles y se rompen con facilidad, las cadenas 
de DNA pueden separarse durante varias actividades. Pero 
se añade la fortaleza de las uniones de los enlaces de hidró-
geno, y la gran cantidad de enlaces de hidrógeno que tienen 
las cadenas juntas hacen que la doble hélice sea una estruc-
tura estable.
 7. La distancia desde el átomo de fósforo del esqueleto al cen-
tro del eje es de 1 nm (por tanto, el ancho de la doble hélice 
es de 2 nm).
 8. Una pirimidina en una cadena siempre se combina con una 
purina en la otra cadena. Esta disposición produce una mo-
lécula que tiene 2 nm de ancho en toda su longitud.
 9. Los átomos de nitrógeno unidosal carbono 4 de la citosina y 
al carbono 6 de la adenina se encuentran de forma predomi-
nante en la configuración amino (NH2) (figura 10-10c), en 
lugar de en la forma imino (NH). Del mismo modo, los áto-
mos de oxígeno unidos al carbono 6 de guanina y al carbono 
4 de timina tienen preponderancia en una configuración 
ceto (C“O), en vez de en la forma enol (C¬OH). Estas res-
tricciones estructurales en las configuraciones de las bases 
sugirieron que la adenina era la única purina estructural-
mente capaz de unirse a la timina, y que la guanina era la 
única purina capaz de unirse a la citosina. Por tanto, los úni-
cos pares posibles fueron A-T y G-C (figura 11-11c). Esto se 
ajusta de manera perfecta con el análisis de la composición 
de base llevado a cabo por Chargaff, cuyos resultados fueron 
comunicados a Watson y Crick durante una reunión de los 
tres científicos en Cambridge en 1952. Debido a que un par 
de bases A-T y G-C tenía la misma geometría (figura 10-11c), 
no hubo restricciones en la secuencia de bases; una molécu-
la de DNA podría tener cualquiera de una variedad ilimitada 
de secuencias de nucleótidos.
 10. Los espacios entre giros adyacentes de la hélice forman dos 
surcos de diferente ancho —un surco mayor más ancho y un 
surco menor más estrecho— esa espiral alrededor de la super-
ficie externa de la doble hélice (figura 10-11a,b). Las proteí-
nas que se unen al DNA a menudo contienen dominios que 
encajan en estos surcos. En muchos casos, una proteína uni-
da en un surco es capaz de leer la secuencia de nucleótidos 
a lo largo del DNA sin tener que separar las cadenas.
 11. La doble hélice hace un giro completo cada 10 residuos (3.4 
nm) o 150 vueltas por millón de daltons de masa molecular.
 12. Debido a que una A en una cadena siempre está unida a una 
T en la otra cadena, y una G siempre está unida a una C, las 
secuencias de nucleótidos de las dos cadenas siempre están 
fijas en relación unas con otras. Debido a esta relación, se 
dice que las dos cadenas de doble hélice son complementa-
rias entre sí. Por ejemplo, A es complementaria a T, 5�-AGC-
3� es complementaria a 3�-TCG-5�, y una cadena completa es 
complementaria a la otra. Como se observará, la comple-
mentariedad es de primordial importancia en casi todas las 
actividades y mecanismos en los que están involucrados los 
ácidos nucleicos.
Importancia de la propuesta 
de Watson-Crick 
Desde el momento en que los biólogos consideraron por primera 
vez el DNA como el material genético, se esperó que cumpliera 
tres funciones principales (FIGURA 10-12): 
1. Almacenamiento de información genética. Como material ge-
nético, el DNA debe contener un registro almacenado de ins-
trucciones que determinen todas las características heredita-
rias que exhibe un organismo. En términos moleculares, el 
DNA debe contener la información necesaria para ensamblar 
todas las proteínas que se sintetizan en un organismo (figura 
10-12a). 
2. Replicación y herencia. El DNA debe contener la información 
para la síntesis de nuevas cadenas de DNA (replicación). La 
replicación del DNA permite que las instrucciones genéticas 
se transmitan de una célula a sus células hijas y de un indivi-
duo a su descendencia (figura 10-12b). 
3. Expresión del mensaje genético. El DNA es más que un centro 
de almacenamiento, también es un director de la actividad 
celular. En consecuencia, la información codificada en el 
DNA debe expresarse de alguna forma que pueda tomar par-
te en los eventos que tienen lugar dentro de la célula. De for-
ma más específica, la información en el DNA debe usarse 
para dirigir el orden por el cual los aminoácidos específicos se 
incorporan a la cadena del polipéptido (figura 10-12c). 
El modelo de estructura del DNA de Watson-Crick sugirió una 
forma en la cual las dos primeras de estas tres funciones genéticas 
podrían lograrse. El modelo apoyó firmemente la sospecha de que 
el contenido de información del DNA residía en la secuencia li-
neal de sus bases. Un segmento dado de DNA correspondería a 
cada gen. La secuencia específica de nucleótidos en ese segmento 
dictaría la secuencia de aminoácidos en un polipéptido correspon-
diente. Un cambio en la secuencia lineal de nucleótidos dentro de 
ese segmento equivaldría a una mutación hereditaria en ese gen. 
Se supuso que las diferencias en la secuencia del nucleótido for-
man la base de la variación genética, ya sea entre individuos de 
una especie o entre especies. Como se estudiará en el próximo 
C
A
P
ÍT
U
L
O
 10
 
L
a
 n
a
tu
ra
le
z
a
 d
e
l g
e
n
 y
 e
l g
e
n
o
m
a
376
d)
C
G
A
T
T
G
G
A
A
C
C
C
C
C
T
T
G
G
G
G
G
G
G
A
C
C
C
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
20 A
34 A
Surco
menor
Surco mayor
3.4 A
G
G
G
T
A
Fosfato
Base
Azúcar
C
C
a)
C
51.5°
51.5°
A T
CG
10.85 Å
10.85 Å
Surco mayor
Surco menor
65
4
3
2
1
7
8
9
4 5
6
3
2
1
7
8
9
6
5
4
3
2
1
4
5
6
3
2
1
Surco menor
Surco mayor
51.5°
51.5°
CH3
c)
b)
FIGURA 10-11 La doble hélice. a) Representación esquemática de la doble hélice del DNA. b) Modelo de relleno de espacio de la forma B del DNA. c) 
Pares de bases Watson-Crick. El modelo original mostró pares A-T y G-C con dos enlaces de hidrógeno; el tercer enlace de hidrógeno en el par G-C fue 
identificado posteriormente por Linus Pauling. d) Micrografía electrónica de DNA que se libera de la cabeza de un bacteriófago T2. Esta molécula de DNA 
lineal (nótese los dos extremos libres) mide 68 μm de longitud, cerca de 60 veces más que la cabeza del fago en la que está contenida.
FUENTE: b) Cortesía de Nelson Max, Laboratorio Nacional Lawrence Livermore y el Departamento de Energía; c) Figura 28-6 en la página 854 de Voet y 
Voet, Biochemistry 2e; copyright 1995, John Wiley & Sons, Inc. Este material se reproduce con el permiso de John Wiley & Sons, Inc.; d) tomada de AK 
Kleinschmidt, et al. Biochim Biophys Acta 1962;61:861, con el permiso de Elsevier.
377
10
.6
 
V
ía
s
 e
x
p
e
rim
e
n
ta
le
s
capítulo, pasaría otra década antes de que los biólogos pudieran 
aprender el mecanismo por el cual una secuencia de aminoácidos 
está codificada por una secuencia de nucleótidos de DNA.
En cuanto a la segunda función, la publicación inicial de 
Watson y Crick de la estructura del DNA incluía una propuesta 
sobre cómo dicha molécula podría replicarse. Esta pudo haber 
sido la primera vez que un estudio de estructura molecular con-
dujo de forma directa a una hipótesis sobre un mecanismo mole-
cular básico. Watson y Crick plantearon que durante la replica-
ción, los enlaces de hidrógeno que contienen las dos cadenas de 
la hélice de DNA se rompen de manera secuencial, causando la 
separación gradual de las cadenas, de forma parecida a la separa-
ción de dos mitades de una cremallera. Cada una de las cadenas 
separadas, con sus bases nitrogenadas expuestas, servirían en-
tonces como una plantilla que dirige el orden, en el cual los nu-
cleótidos complementarios se ensamblan para formar la cadena 
complementaria. Una vez completo, el proceso generaría dos mo-
léculas de DNA de cadena doble que son 1) idénticas entre sí, y 
2) idénticas a la molécula del DNA original. De acuerdo con la 
propuesta de Watson-Crick, cada doble hélice del DNA conten-
dría una cadena de la molécula de DNA original y una recién 
sintetizada (véase figura 13-1). Como se analizará en el capítulo 
13, la propuesta de Watson-Crick fue bastante buena para prede-
cir el mecanismo de replicación del DNA. De las tres funciones 
principales enumeradas con anterioridad, sólo el mecanismo por 
el cual el DNA rige el ensamblaje de una proteína específica se 
mantuvo en un misterio total.
No sólo fue importante la elucidación de la estructura del 
DNA por derecho propio, también lo fue el que se estimulara la 
investigaciónde todas las actividades en las que debía participar 
el material genético. Una vez que el modelo para su estructura fue 
aceptado, cualquier teoría acerca de un código genético, síntesis 
de DNA o transferencia de información tenía que ser coherente 
con esa estructura.
DNA
Núcleo
Núcleo
Citoplasma
Gen para el color 
de los ojos 
Gen para la enzima 
fosforilasa
Gen para 
el colágeno
Polipéptido siendo 
sintetizado
a)
b)
c)
FIGURA 10-12 Tres funciones requeridas del material genético. a) El 
DNA debe contener la información que codifica los rasgos hereditarios. b) 
El DNA debe contener la información que dirige su propia duplicación. c) 
El DNA debe contener la información que dirige el ensamblaje de proteí-
nas específicas.
REPASO
1. ¿Qué se entiende al decir que una cadena de DNA tiene pola-
ridad, que las dos cadenas son antiparalelas, que la molécula 
tiene un surco mayor y un surco menor, que las cadenas son 
complementarias unas con otras?
2. ¿Cuál es la relación entre el análisis de Chargaff de la compo-
sición de base del DNA y la estructura de la doble hélice?
10.6 VÍAS EXPERIMENTALES
Naturaleza química del gen 
Tres años después de que Gregor Mendel presentara los resulta-
dos de su trabajo sobre la herencia en las plantas de guisantes, 
Friedrich Miescher se graduó de una escuela de medicina suiza 
y viajó a Tübingen, Alemania, a pasar un año estudiando con 
Ernst Hoppe-Seyler, quien fuera uno de los mejores químicos (y 
posiblemente el primer bioquímico) del periodo. Miescher estaba 
interesado en el contenido químico del núcleo celular. Para aislar 
el material de los núcleos celulares con un mínimo de contamina-
ción de los componentes citoplasmáticos, Miescher necesitaba 
células que tuvieran núcleos grandes y fueran fáciles de obtener 
en cantidad. Eligió a los glóbulos blancos, que obtuvo del pus de 
vendas quirúrgicas tiradas por una clínica local. Miescher trató las 
células con ácido clorhídrico diluido, al que agregó un extracto 
del estómago de cerdo que eliminó las proteínas (el extracto de 
estómago contenía la enzima proteolítica pepsina). El residuo de 
este tratamiento estaba compuesto, principalmente, de núcleos 
de células aisladas que se depositaron en el fondo del vaso. 
Miescher luego extrajo los núcleos con álcali diluido. El material 
soluble en álcali se purificó aún más por precipitación con ácido 
diluido y reextracción con álcali diluido. Miescher descubrió que 
el extracto alcalino contenía una sustancia que tenía propieda-
des diferentes a las descubiertas previamente: la molécula era 
muy grande, ácida y rica en fósforo. Denominaron al material “nu-
cleína”. Un año después, Miescher regresó a su casa en Suiza, 
mientras que Hoppe-Seyler, quien era cauteloso sobre los hallaz-
gos, repitió el trabajo. Con los resultados confirmados, Miescher 
publicó el descubrimiento en 1871.
1
De vuelta en Suiza, Miescher continuó sus estudios sobre la 
química del núcleo celular. Como vivía cerca del río Rin, Miescher 
tenía acceso fácil al salmón que había nadado aguas arriba y 
(continúa)
C
A
P
ÍT
U
L
O
 10
 
L
a
 n
a
tu
ra
le
z
a
 d
e
l g
e
n
 y
 e
l g
e
n
o
m
a
378
C
A
P
ÍT
U
L
O
 10
 
L
a
 n
a
tu
ra
le
z
a
 d
e
l g
e
n
 y
 e
l g
e
n
o
m
a
378 que estaba maduro con huevos o esperma. Los espermatozoi-
des fueron las células ideales para estudiar los núcleos. Al igual 
que los glóbulos blancos, podrían obtenerse en grandes canti-
dades y 90% de su volumen estaba ocupado por núcleos. Las 
preparaciones de nucleína de Miescher a partir de células de 
esperma contenían un mayor porcentaje de fósforo (casi 10% por 
peso) que las de los glóbulos blancos, lo que indicaba que tenían 
menos proteínas contaminantes. De hecho, fueron las primeras 
preparaciones de DNA relativamente puras. El término ácido nu-
cleico fue acuñado en 1889 por Richard Altmann, uno de los estu-
diantes de Miescher, que resolvió los métodos de purificación de 
DNA libre de proteínas de varios tejidos de animales y levadura.
2
Durante las últimas dos décadas del siglo XIX, numerosos 
biólogos se centraron en los cromosomas y describieron su 
comportamiento durante y entre la división celular (sección 10.2). 
Una forma de observar los cromosomas era manchar estas es-
tructuras celulares con tintes. Un botánico llamado E. Zacharias 
descubrió que las mismas tinciones que hacían visibles a los 
cromosomas, también teñían una preparación de nucleína que 
se había extraído utilizando el procedimiento de Miescher de la 
digestión con pepsina en un medio de HCl. Además, cuando las 
células extraídas con pepsina-HCl se extrajeron posteriormente 
con álcali diluido, un procedimiento conocido por eliminar la nu-
cleína, el residuo celular (que incluía los restos cromosómicos) ya 
no contenía material que se pudiera teñir. Estos y otros resulta-
dos apuntaron con fuerza a la nucleína como un componente de 
los cromosomas. En una propuesta de una clarividencia notable, 
Otto Hertwig, quien había estado estudiando el comportamien-
to de los cromosomas durante la fertilización, declaró en 1884: 
“Creo que con lo que he hecho, al menos es muy probable que 
la nucleína sea la sustancia responsable, no sólo de la fertiliza-
ción, sino también de la transmisión de las características he-
reditarias.”
3
 Irónicamente, a medida que se aprendía más sobre 
las propiedades de la nucleína, menos se consideraba como un 
candidato para el material genético.
Durante los 50 años que siguieron al descubrimiento de 
Miescher del DNA, se describieron la química de la molécula y la 
naturaleza de sus componentes. Algunas de las contribuciones 
más importantes en esta búsqueda fueron hechas por Phoebus 
Aaron Levene, quien emigró de Rusia a Estados Unidos en 1891, 
para establecerse eventualmente en un puesto en el Instituto 
Rockefeller de Nueva York. Fue Levene quien, finalmente, resol-
vió uno de los problemas más resistentes de la química del DNA, 
cuando determinó en 1929 que el azúcar de los nucleótidos era 
2-desoxirribosa.
4
 Para aislar el azúcar, Levene y E. S. London co-
locaron el DNA en el estómago de un perro a través de una aber-
tura quirúrgica, y luego recogieron la muestra del intestino del 
animal. A medida que pasaba por el estómago e intestino, varias 
enzimas del tracto digestivo del animal actuaron sobre el DNA, 
separando los nucleótidos en sus partes componentes, las que 
pudieron ser aisladas y analizadas. Levene resumió el estado 
del conocimiento sobre los ácidos nucleicos en una monografía 
publicada en 1931.
5
 
Mientras Levene recibió el crédito por su trabajo en la deter-
minación de la estructura de los componentes del DNA, también 
se le atribuyó haber sido el principal obstáculo en la búsqueda 
de la naturaleza química del gen. A lo largo de este periodo, se 
hizo cada vez más evidente que las proteínas eran muy comple-
jas y exhibían una gran especificidad para catalizar una notable 
variedad de reacciones químicas.
Por otro lado, se pensó que el DNA estaba compuesto por 
una repetición monótona de sus cuatro bloques de construcción 
de nucleótidos. El principal defensor de esta visión del DNA, que 
se llamó teoría tetranucleótido, fue Phoebus Levene. Debido a 
que los cromosomas consisten en sólo dos componentes, DNA 
y proteína, existía poca duda en ese momento acerca de que la 
proteína era material genético.
Mientras se resolvía la estructura del DNA, una línea de in-
vestigación aparentemente independiente se estaba llevando 
a cabo en el campo de la bacteriología. Durante la década de 
1920, se descubrió que varias especies de bacterias patógenas 
podían cultivarse en laboratorio de dos formas diferentes. Las 
bacterias virulentas, es decir, células bacterianas capaces de 
causar enfermedades, crearon colonias lisas, con forma de domo 
y regulares. Por el contrario, las células bacterianas no virulentas 
crecieron en colonias rugosas, planase irregulares (FIGURA 1).6 
El microbiólogo británico J. A. Arkwright presentó los términos 
suave (S, smooth) y rugoso (R, rough) para describir estos dos 
tipos. Bajo el microscopio, se observó que las células que for-
maban colonias S estaban rodeadas por una cápsula gelatinosa, 
mientras que la cápsula estaba ausente de las células en las co-
lonias R. La cápsula bacteriana ayuda a proteger una bacteria de 
las defensas de su anfitrión, lo que explica por qué las células R, 
que carecían de estas estructuras, no pudieron causar infeccio-
nes en los animales de laboratorio.
Debido a su impacto generalizado en la salud humana, la 
bacteria responsable de causar neumonía (Streptococcus pneu-
moniae, o simplemente neumococo) ha sido durante mucho 
tiempo un foco de atención entre los microbiólogos. En 1923, 
Frederick Griffith, un funcionario médico del Ministerio de Salud 
británico, demostró que el neumococo también crecía como co-
lonias S o R y, además, que las dos formas eran interconvertibles, 
es decir, en ocasiones una bacteria R podría volverse una forma 
S, o viceversa.
7
 Griffith encontró, por ejemplo, que si inyectaba 
cantidades excepcionalmente grandes de bacterias R en un ra-
tón, el animal desarrollaba con frecuencia neumonía y producía 
bacterias que formaron colonias de la forma S.
Se había demostrado antes que el neumococo aparecía de 
varios tipos (tipos I, II y III) que podrían distinguirse el uno del 
otro inmunológicamente. En otras palabras, se podían obtener 
anticuerpos de animales infectados que reaccionarían con sólo 
uno de los tres tipos. Por otra parte, una bacteria de un tipo nun-
ca dio lugar a células de otro tipo. Cada uno de los tres tipos de 
neumococos podrían aparecer como la forma R o S.
En 1928, Griffith hizo un descubrimiento sorprendente mien-
tras inyectaba varias preparaciones bacterianas en ratones. Las 
inyecciones de grandes cantidades de bacterias S muertas por 
calor o pequeñas cantidades de bacterias vivas R, por sí solas, 
eran inofensivas para el ratón. Sin embargo, al inyectar ambas 
preparaciones juntas en el mismo ratón, este contrajo neumo-
nía y murió. Las bacterias virulentas podían aislarse del ratón y 
cultivarse. Para extender los descubrimientos, inyectó combina-
ciones de bacterias de diferentes tipos (FIGURA 2). En un inicio, 
ocho ratones fueron inyectados con bacterias S tipo I muertas 
por calor, junto con una pequeña inoculación de una cepa R viva, 
tipo II. Dos de los ocho animales contrajeron neumonía, y Griffith 
FIGURA 1 Las grandes colonias brillantes a la derecha son neumoco-
cos tipo S virulentos, mientras que las colonias más pequeñas de la 
izquierda son neumococos tipo R no virulentos. Como se analiza a 
continuación, las células en estas colonias S particulares son el resulta-
do de la transformación de bacterias R por DNA a partir de neumococos 
S muertos por el calor.
FUENTE: Tomada de OT Avery, CM Macleod y M Mccarty, J Exp Medicina 
1944;79:153. Reproducida con permiso de The Rockefeller University 
Press.
379
10
.6
 
V
ía
s
 e
x
p
e
rim
e
n
ta
le
s
379
10
.6
 
V
ía
s
 e
x
p
e
rim
e
n
ta
le
s
fue capaz de aislar y cultivar células bacterianas virulentas S tipo 
I, de los ratones infectados. Debido a que no había posibilidad 
de que las bacterias muertas hubiesen vuelto a vivir, Griffith con-
cluyó que las células muertas de tipo I habían proporcionado 
algo a las células vivas de tipo II, no encapsuladas, que las trans-
formaron en una forma encapsulada de tipo I. Las bacterias trans-
formadas continuaron produciendo células tipo I mientras cre-
cían en un cultivo, por tanto, el cambio fue estable y permanente.
El descubrimiento de la transformación por parte de Griffith 
fue confirmado con rapidez por varios laboratorios en todo el 
mundo, incluido el de Oswald Avery, un inmunólogo del Instituto 
Rockefeller, la misma institución donde Levene estaba trabajan-
do. Avery se había mostrado, inicialmente, escéptico ante la idea 
de que una sustancia liberada por una célula muerta pudiera al-
terar la apariencia de una célula viva, pero se convenció cuando 
Martin Dawson, un joven asociado en su laboratorio, confirmó los 
resultados. Dawson pasó a demostrar que esa transformación no 
necesitaba ocurrir dentro de un animal vivo anfitrión. Un extracto 
crudo de las bacterias S muertas, mezclado en un cultivo bac-
teriano con un pequeño número de células no virulentas (R) en 
presencia de suero anti-R, fue capaz de convertir las células R en 
la forma S virulenta. Las células transformadas siempre eran del 
tipo característico de las células S muertas (I, II o III).
10
El siguiente gran paso lo dio J. Lionel Alloway, otro miembro 
del laboratorio de Avery, quien fue capaz de solubilizar el agente 
transformante. Esto se logró congelando y descongelando rápi-
damente células muertas del donante, luego se calentaron las 
células rotas, se centrifugó la suspensión y se forzó el sobrena-
dante a través de un filtro de porcelana cuyos poros bloquearon 
el paso de bacterias. El extracto soluble filtrado tenía la misma 
capacidad de transformación que las células originales destrui-
das por el calor.
11
Durante la próxima década, Avery y sus colegas centraron 
su atención en la purificación de la sustancia responsable de 
la transformación y la determinación de su identidad. Tan sor-
prendente como puede parecer hoy, ningún otro laboratorio en 
el mundo estaba persiguiendo la identidad del “principio trans-
formante”, como lo llamó Avery. El progreso en este problema 
fue lento.
12
 Eventualmente, Avery y sus compañeros de trabajo, 
Colin MacLeod y Maclyn McCarty, lograron aislar una sustancia 
del extracto soluble que de forma activa causó la transformación 
estando presente en sólo una parte por 600 millones. Toda la 
evidencia sugirió que la sustancia activa era el DNA: 1) exhibía 
una serie de propiedades químicas que eran características del 
DNA, 2) ningún otro tipo de material pudo ser detectado en la 
preparación, y 3) las pruebas con varias enzimas indicaron que 
sólo las enzimas que digirieron el DNA inactivaron el principio 
transformante.
El artículo publicado en 1944 fue escrito con escrupulosa 
precaución, y en este no se hicieron afirmaciones grandilocuen-
tes de que los genes estuvieran hechos de DNA en lugar de 
proteínas.
13
 El documento atrajo notablemente poca atención. 
Maclyn McCarty, uno de los tres autores, describió un incidente 
en 1949, cuando se le pidió que hablara en la Universidad Johns 
Hopkins, junto con Leslie Gay, quien había estado probando 
los efectos del nuevo fármaco Dramamine para el tratamiento 
de la enfermedad del mar. El gran salón estaba lleno de perso-
nas, y “después de un corto periodo de tiempo de preguntas y 
discusión luego de la disertación [de Gay], el presidente de la 
Sociedad se levantó para presentarme como el segundo orador. 
Muy poco de lo que dijo se pudo escuchar, debido al ruido crea-
do por las personas al salir de la sala de conferencias. Cuando el 
éxodo se completó, después de haber dado los primeros minu-
tos de mi charla, conté alrededor de treinta y cinco almas resis-
tentes que habían permanecido en la audiencia, porque querían 
saber sobre la transformación del neumococo o porque sentían 
que tenían que permanecer por cortesía.” Pero la conciencia de 
Avery sobre el potencial de su descubrimiento se reveló en una 
carta que escribió en 1943 a su hermano Roy, quien fuera tam-
bién bacteriólogo:
Si tenemos razón, y por supuesto eso aún no está probado, 
entonces significa que los ácidos nucleicos no son mera-
mente importantes desde el punto de vista estructural, sino 
sustancias activas funcionalmente en la determinación de las 
actividades bioquímicas y características específicas de las 
células, y eso a través de una sustancia química conocida, 
por la cual es posible inducir cambios predecibles y heredi-
tarios en lascélulas. Esto es algo que ha sido durante mucho 
tiempo el sueño de los genetistas… Se asemeja a un virus, 
quizás es un gen. Pero con los mecanismos no estoy ahora 
preocupado, un paso a la vez… Por supuesto, el problema 
está plagado de implicaciones… Toca a la genética, a la quí-
mica enzimática, al metabolismo celular y a la síntesis de 
carbohidratos, etc. Pero hoy se necesita mucha evidencia 
bien documentada para convencer a cualquier persona de 
que la sal de sodio del ácido desoxirribonucleico, libre de 
proteínas, posiblemente podría estar dotada con tales pro-
piedades biológicamente activas y específicas, y esa eviden-
cia estamos ahora tratando de obtenerla. Es muy divertido 
romper burbujas, pero es más prudente pincharlas usted 
mismo antes de que alguien más lo intente.
Muchos artículos y pasajes en libros han tratado sobre ra-
zones por las cuales los hallazgos de Avery no fueron recibidos 
con mayor aclamación. Parte de la razón puede deberse a la 
manera modesta en que el trabajo fue escrito y el hecho de que 
Avery era un bacteriólogo, no un genetista. Algunos biólogos se 
convencieron de que la preparación de Avery pudo haber si-
do contaminada con cantidades minúsculas de proteína y que 
el contaminante, no el DNA, era el agente transformante activo. 
Otros cuestionaron si los estudios sobre la transformación en 
bacterias tenían alguna relevancia para el campo de la genética.
Inyectar
en el ratón
Inyectar
en el ratón
Inyectar
en el ratón
Inyectar
en el ratón
El ratón muere El ratón sobrevive El ratón sobrevive El ratón muere
Células (S) encapsuladas vivas,
tipo I
+
Células sin cápsulas vivas (R),
tipo II
Células S muertas por calor,
tipo I
Células S muertas por calor, tipo I
mezcladas con células R vivas, tipo II
FIGURA 2 Esquema del experimento de Griffith sobre el descubrimiento de la transformación bacteriana.
(continúa)
C
A
P
ÍT
U
L
O
 10
 
L
a
 n
a
tu
ra
le
z
a
 d
e
l g
e
n
 y
 e
l g
e
n
o
m
a
380
C
A
P
ÍT
U
L
O
 10
 
L
a
 n
a
tu
ra
le
z
a
 d
e
l g
e
n
 y
 e
l g
e
n
o
m
a
380 Durante los años posteriores a la publicación del artículo de 
Avery, el clima en genética cambió de una manera importante. Se 
reconoció la existencia del cromosoma bacteriano, y una serie 
de prominentes genetistas dirigieron su atención a estos proca-
riotas. Estos científicos creían que el conocimiento obtenido de 
los estudios de los organismos celulares más simples arrojaría 
luz sobre los mecanismos que operan en las plantas y animales 
más complejos. Además, el trabajo de Erwin Chargaff sobre la 
composición de base del DNA destrozó la idea de que el DNA 
era una molécula que consistía en una serie repetitiva simple de 
nucleótidos (discutido en la sección 10.6).
14
 Este hallazgo desper-
tó en los investigadores la posibilidad de que el DNA pudiera 
tener las propiedades necesarias para cumplir una función en el 
almacenamiento de la información.
Siete años después de la publicación del artículo de Avery 
sobre la transformación de bacterias, Alfred Hershey y Martha 
Chase, de los Laboratorios Spring Harbor, en Nueva York, volvie-
ron su atención a un sistema aún más simple: los bacteriófagos o 
virus que infectan a las células bacterianas. En 1950, los investi-
gadores reconocieron que los virus también tenían un programa 
genético. Los virus inyectaban su material genético en la bacteria 
huésped, donde dirigían la formación de nuevas partículas de 
virus dentro de la célula infectada. En cuestión de minutos, la 
célula infectada se rompía, liberando nuevas partículas de bac-
teriófago, que luego infectaban a las células huésped vecinas.
Estaba claro que el material genético que dirige la forma-
ción de la progenie viral tenía que ser DNA o proteína, porque 
estas eran las únicas dos moléculas contenidas en el virus. Las 
observaciones en el microscopio electrónico mostraron que, du-
rante la infección, la mayor parte del bacteriófago permanece 
fuera de la célula, unido a la superficie de la célula por las fi-
bras de la cola (FIGURA 3). Hershey y Chase razonaron que el 
material genético del virus debía poseer dos propiedades. La 
primera, si el material era para dirigir el desarrollo de nuevos 
bacteriófagos durante la infección, debe pasar a la célula infec-
tada. La segunda, si el material lleva información heredada, debe 
transmitirse a la nueva generación de bacteriófagos. Hershey y 
Chase prepararon dos tandas de bacteriófagos que usar para la 
infección (FIGURA 4). Un lote contenía DNA marcado de forma 
radiactiva ([
32
P]DNA); el otro lote contenía proteína marcada de 
manera radiactiva (proteína[
35
S]). Debido a que el DNA carece de 
átomos de azufre (S, sulfur) y la proteína generalmente carece 
de átomos de fósforo (P, phosphorus), estos dos radioisótopos 
proporcionaron etiquetas distintivas para los dos tipos de macro-
moléculas. Su plan experimental era permitirle a uno u otro tipo 
de bacteriófago infectar una población de células bacterianas, 
esperar unos minutos y luego quitar los virus vacíos de las su-
perficies de las células. Después de probar varios métodos para 
separar las bacterias del fago unido a la cubierta, descubrieron 
que esto se lograba mejor sometiendo la suspensión infectada a 
las cuchillas giratorias de una licuadora Waring. Una vez que las 
partículas de virus se habían separado de la células, las bacterias 
podrían centrifugarse en el fondo del tubo, dejando las cubiertas 
virales vacías en suspensión.
Al seguir este procedimiento, Hershey y Chase determina-
ron la cantidad de radiactividad que ingresó a las células versus 
la cantidad que quedó atrás en las cubiertas vacías. Encontraron 
que, cuando las células se infectaron con bacteriófagos marca-
dos con proteínas, la mayor parte de la radiactividad permane-
ció en las cubiertas vacías. Por el contrario, cuando las células 
se infectaron con bacteriófagos marcados con el DNA, la mayor 
parte de la radiactividad pasó hacia dentro de la célula huésped. 
Cuando monitorearon la radiactividad que pasó a la siguiente 
generación, hallaron que menos de 1% de los etiquetados con 
la proteína podía detectarse en la progenie, mientras que apro-
ximadamente 30% del DNA etiquetado podía encontrarse en la 
próxima generación.
La publicación de los experimentos de Hershey-Chase en 
1952,
15
 junto con el abandono de la teoría de los tetranucleó-
tidos, eliminó cualquier obstáculo restante a la aceptación del 
DNA como el material genético. De repente, se generó un gran 
nuevo interés en una molécula que había sido ignorada en gran 
medida. Se estableció el escenario para el descubrimiento de la 
doble hélice.
Referencias
 1. Miescher J. F. Hoppe-Seyler’s Med Chem Untersuchungen 
1871;4:441.
 2. Altmann R. Anat u Physiol, Physiol 1889;Abt. 524.
 3. Tomado de Mirsky A. E. The discovery of DNA. Sci Am 1968 
Jun;218:78-88.
 4. Levene P. A., London E. S. The structure of thymonucleic acid. 
J Biol Chem 1929;83:793-802.
 5. Levene PA, Bass LW. Nucleic Acids. The Chemical Catalog Co.; 
1931.
 6. Arkwright J. A. Variation in bacteria in relation to agglutination 
both by salts and by specific serum. J Path Bact 1921;24:36-60.
 7. Griffith F. The influence of immune serum on the biological 
properties of pneumococci. Rep Public Health Med Subj 
1923;18:1-13.
 8. Griffith F. The significance of pneumococcal types. J Hygiene 
1928;27:113-159.
 9. Dawson M. H. The transformation of pneumoccal types. J Exp 
Med 1930;51:123-147.
 10. Dawson M. H., Sia RHP. In vitro transformation of pneumococ-
cal types. J Exp Med 1931;54:701-710.
 11. Alloway J. L. The transformation in vitro of R pneumococci into 
S forms of different specific types by use of filtered pneumo-
coccus extracts. J Exp Med 1932;55:91-99. 
 12. McCarty M. The Transforming Principle: Discovering That 
Genes Are Made of DNA. Norton; 1985.
 13. Avery OT, MacLeod CM, McCarty M. Studies on the chemical