MEDICINA CARDIOVASCULAR PERSONALIZADA

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PARTE II Genética y medicina personalizada
47© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
CONCEPTOS BÁSICOS DE LA MEDICINA 
PERSONALIZADA Y DE PRECISIÓN, 47
GENÉTICA, 48
GENÓMICA Y GENÓMICA 
FUNCIONAL, 49
OTRAS TECNOLOGÍAS «-ÓMICAS», 49
RESPUESTAS FARMACOLÓGICAS 
Y FARMACOGENÉTICA, 49
DATOS PERDIDOS: LO QUE ES 
NECESARIO PARA LA PRECISIÓN, 50
INTEGRACIÓN DE DESCUBRIMIENTOS 
Y ASISTENCIA, 50
BARRERAS DE LA MEDICINA 
DE PRECISIÓN, 51
PERSPECTIVAS FUTURAS, 52
BIBLIOGRAFÍA, 52
Medicina cardiovascular personalizada 
y de precisión
CALUM A. MACRAE
6
CONCEPTOS BÁSICOS DE LA MEDICINA 
PERSONALIZADA Y DE PRECISIÓN
La medicina siempre ha sido personalizada en muchos sentidos. Toda 
relación terapéutica tiene como núcleo la confianza implícita de que 
el resultado se adaptará a las necesidades personales del paciente. En 
este sentido, la personalización incorpora todos los matices y enigmas 
de la asociación paciente-sanador y es improbable que sea reemplazada 
alguna vez por un algoritmo guiado estrictamente por datos.
En las últimas décadas, desde la llegada de la medicina molecular, 
han surgido varios términos diferentes para la visión prevaleciente de la 
intervención terapéutica adaptada a la biología del paciente individual. 
Entre estos términos se encuentran la medicina predictiva, personalizada, 
individualizada y estratificada, y algunos otros.1 También han ganado 
terreno una serie de conceptos relacionados en los que se enfatiza 
el componente analítico, como medicina P4 (predictiva, preventiva, 
personalizada y participativa),2 medicina de sistemas y medicina de red.3 
Todos estos términos reflejan, en esencia, el mismo conjunto fundamental 
de objetivos: la medicina orientada por el estado biológico del paciente 
individual más que por la información agregada o promedio de una 
población o cohorte representativa. La suposición básica es que cuanta 
más precisión tenga la definición del mecanismo de cualquier diagnós-
tico o intervención, con más precisión será capaz el clínico de predecir 
y modificar los resultados relevantes. Este principio se ha incorporado 
recientemente en los programas gubernamentales como la President’s 
Precision Medicine Initiative de EE. UU. o los consorcios de Medicina 
personalizada y Medicina estratificada de otros países.4,5 Estas iniciativas 
reconocen, cada vez más, que el rigor necesario para estos abordajes 
individualizados demanda la implicación activa del paciente en todas las 
etapas, desde la ciencia de la recopilación de datos y los descubrimientos 
hasta la intervención y modificación del comportamiento.
En último término, la terminología específica empleada es menos 
relevante que la meta del abordaje: un entendimiento probabilístico de 
los mecanismos fundamentales de la salud y la enfermedad, con una 
base de conocimientos compartidos y en evolución alrededor de la cual 
los pacientes y sus equipos de atención sanitaria puedan mantener el 
bienestar y curar la enfermedad.
Entre los requerimientos básicos de la medicina de precisión están los 
modelos cuantitativos rigurosos de los mecanismos de la enfermedad, 
las respuestas al tratamiento y los resultados, todos a diferente escala.1,3,6 
En la práctica actual, los modelos computacionales predictivos se 
restringen casi completamente al campo de la investigación, pero a 
medida que se acumulan datos rigurosos en las historias médicas elec-
trónicas y otros sistemas de aplicación, la medicina clínica adoptará 
más principios de la ingeniería y las ciencias aplicadas relacionadas.
Hasta el momento, existen extraordinariamente pocas enfermedades 
que permitan la generación de modelos cuantitativos que capten totalmen-
te la causa, el diagnóstico y el resultado terapéutico de la enfermedad.7 
Existen numerosas razones que contribuyen a este déficit de información. 
En la mayoría de los casos, los estudios epidemiológicos han tenido que 
enfocarse en tipos de datos heredados definidos décadas antes y en 
estudiar entidades patológicas ya conocidas para constituir colectivos 
con múltiples mecanismos distintos, a menudo unificados solo por la 
baja resolución biológica de las pruebas de imagen o los biomarcadores 
clínicos.8 Aunque en diferentes síndromes existen estimaciones de la 
contribución relativa de los factores de riesgo genético o ambiental y de los 
factores estocásticos, hay pocas situaciones en las que la utilidad predictiva 
de estos cálculos es adecuada para orientar la toma de decisiones clínicas.
La falta de utilidad predictiva a nivel del paciente de los paradigmas 
diagnósticos modernos es una función de la amplia variedad de proba-
bilidades previas a la prueba en la que se despliegan las exploraciones, 
la baja especificidad de la mayoría de biomarcadores fuera de contextos 
muy específicos y la heterogeneidad etiológica subyacente. Las pruebas 
con características excelentes en un contexto a menudo se utilizan de 
forma errónea en otros ámbitos. Los estudios genéticos también apoyan la 
presencia de factores de confusión en los diagnósticos actuales, y la mayoría 
de síndromes cardiovasculares muestran una llamativa heterogeneidad 
genética (múltiples genes causales diferentes) y heterogeneidad alélica (alta 
proporción de nuevas variantes de genes conocidos de la enfermedad).9 En 
conjunto, estos hallazgos indican que nuestros modelos etiológicos para 
muchos trastornos cardiovasculares fundamentales son insuficientes 
para tener en cuenta la transcendental contribución genética y ambiental.10
Consecuentemente, la ciencia clínica y de la traducción ha enfatizado 
los fenotipos de fase tardía que se relacionan temporalmente con los 
resultados de forma más inmediata. Incluso en la prevención, sin 
embargo, nuestra capacidad para avanzar hacia causas próximas ha 
sido limitada. En muchos casos, los factores de riesgo pueden reflejar 
simplemente manifestaciones precoces de la enfermedad o compartir 
mecanismos a contracorriente, más que verdaderos antecedentes 
predictivos. La magnitud del efecto biológico de los biomarcadores 
tradicionales o genéticos probablemente sea el discriminador de utilidad 
clínica más importante, pero es infrecuente que se determine a lo 
largo de la vida en la población general.11 Las clasificaciones de riesgo 
genético compuesto para trastornos frecuentes, como la diabetes y la 
ateroesclerosis, solo añaden información de la progresión,12 mientras que 
incluso en los trastornos por un único gen con mecanismos etiológicos 
uniformes, efectos cuantiosos y alta penetrancia, puede ser difícil 
predecir resultados distintos, clínicamente significativos, como la muerte 
súbita. Otra consecuencia de la pérdida de datos es la desconexión entre 
los factores predictivos en la población y la utilidad individual y resalta 
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una inferencia básica de la medicina de precisión: la necesidad de 
recoger datos biomédicos a una escala completamente diferente. Para 
darse cuenta totalmente de los beneficios potenciales de la medicina 
de precisión deben recogerse aún más archivos de datos extensos en 
cohortes mucho más grandes y a lo largo de toda la vida (fig. 6-1).
GENÉTICA
El campo cardiovascular ha trabajado mucho en la aplicación práctica 
de la genética, por ejemplo, en la comprensión de fenotipos paroxísticos 
complejos, como las arritmias y la muerte súbita, que han desafiado 
la capacidad para averiguar los componentes constituyentes de los 
rasgos.13 La extensa tradición de las determinaciones fisiológicas y 
la epidemiología clásica de los factores de riesgo en la investiga-
ción cardiovascular también ha facilitado los grandesestudios de 
correlación genotipo-fenotipo a medida que han estado disponibles las 
técnicas genómicas (v. capítulo 7).
El objetivo de los trabajos pioneros en la identificación de los genes 
causales y los esfuerzos continuados por definir los mecanismos de la 
enfermedad han sido las grandes familias que, de manera retrospectiva, 
parecen tener una penetrancia relativamente excepcional.9 Sin embargo, 
las familias más normales tienen una contribución hereditaria a la 
enfermedad más pequeña y considerablemente menos informativa. 
En realidad las «mutaciones» espurias han proliferado, a menudo en 
genes patológicos espurios, basadas en una simple «culpabilidad por 
asociación» sin una demostración rigurosa de la implicación mecanicis-
ta.14,15 Incluso las mutaciones caracterizadas de manera definitiva como 
«causales» en una familia pueden no tener un fenotipo discernible 
en otra familia o cuando se observan en la población general, como 
se ha demostrado últimamente en cohortes poblacionales.16,17 Las 
diferencias en las manifestaciones clínicas pueden reflejar discrepancias 
en los modificadores genéticos sensibilizadores o en las exposiciones 
ambientales, pero se ha demostrado que estos mecanismos son difíciles 
de establecer salvo en unos pocos casos. Estas observaciones enfatizan 
la importancia de desarrollar abordajes que permitan a los clínicos 
establecer un rol mecanicista para las diversas variantes en pacientes 
individuales si se espera que la genética influya en la asistencia 
clínica en la medicina de precisión. Aunque hemos cosechado grandes 
conocimientos etiológicos de la genética mendeliana clásica, el simple 
empleo del genotipo para especificar diagnósticos o guiar tratamientos 
en los pacientes individuales actualmente está lejos de ser una realidad.
Los límites de la correlación genotipo-fenotipo son más obvios en 
trastornos en los que la presión intensa de la selección conduce a tasas 
elevadas de mutaciones de novo, a menudo en genes múltiples altamente 
conservados, con la consiguiente heterogeneidad alélica y genética. En 
algunos casos la relación poco precisa entre genotipo y fenotipo puede 
reflejar diferencias reales en el mecanismo de acción de las diferentes 
variantes del mismo gen. En la cardiopatía congénita grave, en la que está 
en riesgo la supervivencia del organismo durante el período neonatal 
a pesar de tasas de recidiva familiar coherentes con genes únicos de 
gran efecto,18 existen pocos o ningún caso con una explicación genética 
«necesaria y suficiente».19 En este contexto, suelen citarse como posibles 
mecanismos para esta discordancia las interacciones gen-gen o gen-
ambiente, pero generalmente sin evidencia empírica.
Los abordajes del genoma completo y del exoma completo revelan la 
verdadera escala del enigma genotipo-fenotipo, normalmente generando 
numerosas variantes causales posibles en ausencia de un método sis-
temático para el conocimiento de cuál de ellas es la causante.20 Sin los 
índices probabilísticos de causalidad sería difícil definir el mecanismo 
FIGURA 6-1 Medicina de sistemas: estratificación de datos. La medicina clínica probablemente pueda informarse a partir de un número infinito de estratos de datos. La creación 
de estructuras informáticas para entender cómo interaccionan estos ficheros de datos y cómo pueden impactar en la asistencia, así como la definición de los datos necesarios 
para la toma de decisiones, será una tarea fundamental que determinará el éxito de la medicina de precisión. NCIBI, National Center for Integrative Biomedical Informatics; 
SNP, polimorfismos de nucleótido único; VNC, variantes del número de copias.
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de la enfermedad, identificar nuevos fármacos y aportar precisión a la 
medicina de forma satisfactoria.6 Los estímulos ambientales condicio-
nantes (intra- y extrauterinos) son casi invariablemente desconocidos e 
inmensurables, lo que amplifica estas limitaciones.21 Cuando las presiones 
de la selección genética son menos agudas (p. ej., enfermedad arterial 
coronaria, hipertensión), además de los factores ambientales no medidos, 
la agregación de diferentes etiologías y la baja especificidad de los diagnós-
ticos negativos hacen que la interpretación genética clínica sea un desafío.
Una anamnesis familiar rigurosa a la cabecera puede identificar el 
riesgo potencial de enfermedad y permitir al clínico discriminar entre el 
ambiente y la herencia de los patrones de transmisión. Cuando se lleva a 
cabo sistemáticamente en cohortes de pacientes, la anamnesis familiar 
también puede ayudar a la estimación cuantitativa de la contribución 
hereditaria y adquirida a la arquitectura de la enfermedad. La llegada 
de la historia clínica electrónica (HCE) ha disminuido la calidad de 
la recopilación de datos familiares y de exposición, aunque el éxito 
de la medicina de precisión dependerá de esta información.5,22 Con el 
tiempo, la relación se estimará según la determinación del genotipo, 
y la heredabilidad podría valorarse directamente a partir de la HCE.
De manera similar, las exposiciones deben determinarse con rigor 
cuantitativo para definir la función del ambiente en la causa, el pronóstico 
y el tratamiento de la enfermedad. Los dispositivos personales, la ingesta 
nutricional detallada y la microbiota, entre muchos otros ficheros de datos, 
finalmente entrarán a raudales en las historias médicas. La magnitud de 
la inversión necesaria para captar e integrar esta información perdida, 
probablemente, no duplicará la de la HCE, respaldando la integración 
futura de la asistencia y los descubrimientos en un único sistema.
GENÓMICA Y GENÓMICA FUNCIONAL
El desarrollo de las tecnologías modernas para el genotipificación asequible 
y eficiente de millones de variantes en un único experimento condujo a 
la aparición de los estudios de asociación del genoma completo (GWAS, 
genome-wide association studies)23 (v. capítulos 7 y 45). Los grandes estudios 
poblacionales cardiovasculares y los ficheros de datos de ensayos clínicos 
se han reestructurado en términos de la exposición a largo plazo para 
genotipos particulares. Estas técnicas han identificado cientos de locus que 
contribuyen a numerosos rasgos, desde los lípidos plasmáticos hasta los 
parámetros electrocardiográficos. Los fenotipos binarios, como la fibrilación 
auricular y el infarto de miocardio, también se han estudiado con éxito. Es 
importante señalar que para la inmensa mayoría de locus identificados 
con GWAS hasta la fecha se desconoce su mecanismo subyacente de 
contribución a la enfermedad, reflejando al menos parcialmente que, 
en la mayoría de los casos, estos alelos explican solo una proporción 
moderada de la variación heredable del rasgo.10 Las excepciones a esta 
regla reflejan normalmente los efectos limitados de la enfermedad en la 
eficiencia reproductiva.11 Las interacciones gen-gen o gen-ambiente se 
invocan racionalmente como explicación de la «heredabilidad perdida» pero 
hay pocos trabajos que hayan probado directamente si estos mecanismos 
son importantes para la mayoría de los rasgos. Incluso parece improbable 
que los GWAS más extensos puedan abordar estos problemas, no solo como 
resultado de la insuficiencia para resolver la heterogeneidad subyacente sino 
también porque el nivel de estudio necesario para entender la interacción 
de los múltiples locus de pequeño efecto es económicamente prohibitivo. 
Además, un modelo alternativo plausible para el origen de la heredabilidad 
perdida son los alelos que simplementeno se determinan debido a un 
fenotipificación limitado o a una dependencia de variables condicionantes 
desconocidas. La adopción de fenotipos cuantitativos más aproximados 
y rigurosos y de un acercamiento a la medida objetiva de los factores 
ambientales, a través de una mayor homogeneidad de las cohortes, tendría 
influencia en gran parte del potencial latente de la genómica moderna.8
Las determinaciones genómicas de una variación frecuente 
tienen un rigor predictivo considerablemente mayor que la variación 
mendeliana muy pleótropa. Sin embargo, las limitaciones actuales de 
este propósito son la falta de modelos de predicción del riesgo para 
la vida, la naturaleza creciente de la información genética sobre los 
factores de riesgo tradicionales, la cuantía muy moderada de los efectos, 
y la ausencia consecuente de discriminación mecanicista. Los datos 
del GWAS pueden ser útiles para la evaluación de las posibles dianas 
terapéuticas identificadas por otros medios o para la valoración de los 
problemas potenciales de seguridad farmacológica.24
Un atributo importante del genoma es su exhaustividad. De hecho, en 
el momento actual, la genómica representa uno de los pocos ficheros 
de datos extensos de un organismo. Como consecuencia, la genómica 
puede demostrar ser una infraestructura organizadora útil para gran 
parte de la biología y la medicina mucho antes de que los datos se 
pongan en práctica. La secuenciación genómica realizada al nacimiento 
o incluso más precozmente no solo podría orquestar la priorización 
de la recogida de datos fenotípicos, sino que también permitiría la 
asistencia preventiva dirigida por el riesgo en áreas donde no existen 
biomarcadores, el estudio eficiente de los alelos de enfermedad en 
organismos modelo relevantes y el desarrollo de narraciones específicas 
del paciente para la enfermedad durante la vida.
OTRAS TECNOLOGÍAS «-ÓMICAS»
La tecnología genómica ha generado abordajes paralelos a la recopilación 
de grandes ficheros de datos no sesgados en otras áreas de la biología, 
como la transcriptómica, la metabolómica, la proteómica, la lipidómica y 
la metagenómica (v. capítulo 9). La secuenciación del ARN a gran escala 
ha permitido caracterizar la verdadera extensión de la transcripción a través 
del genoma.25 La complejidad masiva añadida a los productos de cada 
gen mediante el corte y empalme de diferentes exones codificadores de 
proteínas o de exones reguladores del ARN y la edición del ARN añade nuevas 
dimensiones al exoma tradicional.26 Sin embargo, la observación de que gran 
parte del genoma no codificante también se transcribe activamente y tiene 
diversas funciones a través de los micro-ARN, los ARN no codificantes largos 
intermedios y los efectos sobre el acceso a las zonas de unión del ADN o el 
ARN, ha cambiado el marco conceptual sobre cómo funciona el genoma.25 
También existen otros ARN reguladores, intermediarios complejos y secuencias 
exógenas, aunque sus funciones pueden ser menos obvias. Algunos de ellos 
representan productos de comensales microbianos de la piel, el intestino u 
otras localizaciones, y la secuenciación del ADN y el ARN ha comenzado a 
explorar la complejidad del microbioma en la salud y la enfermedad.27
Las mejoras en la espectrometría de masa cuantitativa y en nuevas 
tecnologías, como los aptámeros (reactivos basados en oligonucleótidos), 
están empezando a hacer una realidad la proteómica precisa, pero las 
inmensas diferencias en la abundancia relativa de algunas proteínas continúan 
dificultando este campo. La tecnología de aptámeros puede ayudar a superar 
algunas de estas limitaciones.28 La espectrometría de masa también está 
revolucionando la capacidad para determinar una gran variedad de pequeñas 
moléculas fisiológicas, lípidos y metabolitos.29 Se ha demostrado que algunas 
de estas moléculas median interacciones entre el microbioma y el huésped en el 
seno de trastornos vasculares crónicos.27 Sin embargo, por su naturaleza, cada 
uno de estos ficheros de datos sigue siendo menos exhaustivo que un genoma.
Ya existen vías para desplazar las técnicas genómicas funcionales hacia el 
empleo diagnóstico y terapéutico, pero siendo conscientes de que su utilidad 
completa requiere un conocimiento mucho más riguroso. A medida que se 
recogen y estudian ficheros de datos tremendamente similares, también será 
vital construir series temporales dinámicas en el contexto de perturbaciones 
estructuradas. Estas perturbaciones podrían consistir en problemas ambien-
tales, nutricionales o farmacológicos estandarizados. Además, será necesario 
entender el flujo entre los distintos compartimentos tisulares o celulares. En la 
mayoría de los casos existen muy pocos datos sobre moléculas de interacción, 
lo que subraya la necesidad de una aplicación mucho más amplia de los 
componentes moleculares identificados en clases individuales y de enfatizar 
la función central de la biología de sistemas o de red para descifrar esta nueva 
biología.1,3 A pesar de algunos conocimientos notables en genómica funcional, 
la incorporación de las tecnologías de nuevo perfil al campo clínico ha sido 
lenta, en gran parte debido a la lógica inquietud en relación con la necesidad 
de una validación sólida a través de métodos prospectivos. Es difícil ver cómo 
se pueden modificar adecuadamente los diseños de estudio tradicionales. La 
explotación total de estos abordajes requerirá la construcción de plataformas 
de investigación que permitan el estudio de la biología integral en grandes 
poblaciones y en múltiples estados patológicos.
RESPUESTAS FARMACOLÓGICAS 
Y FARMACOGENÉTICA
En cardiología se ha reconocido durante décadas la efectividad de 
un estímulo oportuno y estructurado para valorar el «estado» de un 
sistema (p. ej., estímulo con líquidos para valorar la hemodinámica). 
La dinámica de las respuestas a los fármacos se encuentra entre los 
rasgos heredados que se han estudiado de manera más rigurosa, ya que 
la presencia de una perturbación mejora la potencia de la mayor parte 
de los análisis genéticos. Además, la mayoría de los fármacos utilizados 
actualmente han conocido dianas principales, de modo que los estudios 
farmacogenéticos a menudo se validan más eficientemente. A pesar 
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de estas observaciones, la recopilación clínica de datos de respuesta 
a fármacos sigue siendo escasa, y el empleo de la farmacogenética en 
la práctica clínica es infrecuente fuera de la oncología (v. capítulo 8).
Varios factores han conspirado para demorar la puesta en práctica 
rutinaria de la farmacogenética. En primer lugar, en la mayoría de los 
casos, las mismas respuestas a los fármacos son sustitutivos razonables 
de la eficacia o la toxicidad aguda «sobre la diana», y las variables farmaco-
genéticas no han incluido la mortalidad ni la morbilidad.30,31 Segundo, el 
plazo de recepción de las pruebas genéticas generalmente es discordante 
con la toma de decisiones clínicas, como en los síndromes coronarios 
agudos, en que el uso de dosis más elevadas o de fármacos alternativos 
para limitar los posibles perjuicios del clopidogrel en los genotipos 
CYP2C19 específicos impidió el uso extenso del genotipificación.32 
Obviamente, la secuenciación del genoma al nacimiento y los análisis 
prospectivos a lo largo de la vida resolverían muchos de estos problemas.
El poder real de la genética es la identificación inequívoca de los 
mecanismos causales. La comprensión del «mecanismo» transforma la 
capacidad para descubrir y desarrollar nuevos fármacos o tratamientos. 
Los organismos modelo genéticos tuvieron un éxito considerable en 
enfermedades infrecuentes,pero ya no están disponibles para los trastornos 
más frecuentes que afligen a los seres humanos. Un resultado fundamental 
en la medicina de precisión podría ser la identificación de una nueva 
biología de la enfermedad y, por tanto, de nuevas dianas terapéuticas.8,33
La identificación de nuevas dianas mediante la medicina de precisión 
anunciaría la necesidad de transformar los abordajes actuales para el des-
cubrimiento de fármacos. Cuando se integre en los campos científicos de 
alto índice en desarrollo, la detección sistemática guiada por el fenotipo y 
la identificación de dianas se harán cada vez más factibles para su empleo 
en la propia enfermedad como diana eficaz para el descubrimiento 
de fármacos, en lugar de una vía específica a favor de corriente en la 
cadena causal.34,35 La innovación debe cambiar la escala y eficiencia 
del descubrimiento de fármacos mediante casi un orden de magnitud 
si la sociedad va a ser capaz de permitirse la medicina de precisión. De 
manera similar, sería necesaria una revaluación creativa de los abordajes 
reguladores del desarrollo farmacológico para la introducción eficiente 
de nuevos tratamientos de precisión.36 Sin un tratamiento de precisión, 
la medicina de precisión tendrá un efecto limitado.
DATOS PERDIDOS: LO QUE ES NECESARIO 
PARA LA PRECISIÓN
De la medicina de precisión surge un impedimento que es la naturaleza 
limitada de los datos recopilados en el sistema clínico tradicional. La com-
plejidad masiva de los datos de la genómica o la genómica funcional con-
trasta con el grado modesto de los análisis realizados en la medicina clínica, 
incluso de la suma de todos ellos. Desplegar el contenido de la información 
integrada en la genómica funcional requiere un cambio considerable en el 
grado de la valoración clínica moderna. Sin embargo, esta modificación no 
debe perjudicar la interacción médico-paciente (tabla 6-1).
La anamnesis clínica debe hacerse más estructurada, enfocarse en el 
individuo y documentarse de manera precisa. La simple digitalización de 
la anamnesis retrospectiva transversal tradicional no será suficiente. En 
condiciones ideales, la anamnesis personal incluiría la trayectoria de los 
síntomas a largo plazo, las correlaciones sintomáticas de las respuestas 
objetivas a estímulos dinámicos estandarizados, los datos cuantitativos 
de exposiciones previas, y los datos de referencia personales sobre estos 
mismos parámetros.
Paralelamente, debe modernizarse la exploración física. La definición 
de la «exploración física» digital con una representación suficientemente 
rigurosa de los sistemas fundamentales y un coste lo bastante bajo para 
su aplicación universal es una prioridad en la medicina de precisión, 
pero solo ha empezado a surgir como enfoque a través de los trabajos 
sobre ontología del fenotipo. La estructura del genoma podría actuar 
como fichero de datos exhaustivo central, pero otros podrían ser 
la morfometría digital a lo largo de la vida y las técnicas portátiles 
enfocadas en los fenotipos celulares o moleculares cuantitativos. Final-
mente, la mayoría de las recopilaciones de datos serán ambientales, con 
adquisición paralela de metadatos, como la administración de estímulos 
específicos (p. ej., nutricionales, farmacológicos). Las metas de la 
medicina moderna a corto plazo podrían consistir en las trayectorias a 
lo largo de la vida detalladas para un conjunto compartido de fenotipos 
ortogonales representativos; una exploración física medible en la 
que serían fácilmente detectables las desviaciones de la normalidad 
mediante la tecnología existente.
La expansión del alcance del fenotipificación extendería la potencia 
de los datos genotípicos existentes y permitiría la estratificación antes de 
la introducción de la genómica funcional exhaustiva (tabla 6-2). Otro 
fundamento para estas estrategias es el supuesto de que, junto con los 
genomas completos, el fenotipificación más preciso facilita el modelado 
de la enfermedad en tiempo real, ya sea mediante simulación informá-
tica o en animales. El modelado de la enfermedad se perfeccionará 
adicionalmente con la incorporación de perturbaciones que puedan 
aplicarse uniformemente a los sistemas modelo y a los pacientes por 
igual. Un marco conceptual centrado en el mecanismo podría facilitar 
llevar la definición de causalidad, biomarcador o descubrimiento de 
fármacos e incluso de desarrollo de fármacos a nivel del paciente 
individual o de la familia.37
INTEGRACIÓN DE DESCUBRIMIENTOS 
Y ASISTENCIA
Una consecuencia fundamental de las estrategias cada vez más exhaus-
tivas para la recopilación de datos genómicos, fenotipos y exposiciones 
ambientales a través de poblaciones enteras y a lo largo de su vida será 
la capacidad para abordar de una manera racional las interacciones 
gen-gen, gen-ambiente y otras complejas (p. ej., comunicación huésped-
comensal). Este grado de esfuerzo requerirá una nueva ideación de las 
iniciativas clínicas y de investigación. De hecho, la división tradicional 
entre estas dos esferas de actividad se difuminará cada vez más en los 
«sistemas de aprendizaje de salud» que se imaginan en la actualidad. El 
concepto prevalente es que la inclusión de la recopilación y el análisis 
de los datos en la HCE permitiría la experimentación en el mundo 
real, incluso la aleatorización, para explorar cuestiones anteriormente 
inaccesibles.38 Por último, la adición modular de instrumentos de 
adquisición de nuevos datos y de nuevas plataformas de aplicación o 
aportación de la asistencia podría evolucionar hasta el punto de que 
TABLA 6-1 Escalas de datos en medicina clínica y genómica
tipos de datos
estimaciones 
de la escala 
de datos metadatos
estÁndares 
de los datos 
releVantes
Anamnesis 103 No Tradicionales pero 
subjetivos
Exploración física 102 No En gran parte 
subjetivos
Pruebas clínicas 104 Pocos Estándares objetivos 
pero escasos
Metabolómica 102 No Surgiendo
Genoma completo 3 × 109 N/D Sí
Secuenciación del ARN ≈1018 Sí Sí
Proteómica y 
modificaciones 
postraducción
≈1020 Sí Surgiendo
Conectoma celular > 1069 Aún no Ninguno
TABLA 6-2 Características ideales del fenotipo
Fenotipos tradicionales Fenotipos de precisiÓn
Intuitivos o fortuitos No sesgados
Cualitativos Cuantitativos
Estáticos Dinámicos
Pocos metadatos Metadatos densos con estímulos traducibles
Transversales Continuos
Vía común final Previos a la enfermedad
Traducibilidad limitada Traducibles por diseño
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esos elementos de la atención susceptibles de gestión algorítmica se 
extendieran más allá de la implicación profesional, y que la actividad 
profesional se integrara completamente con los descubrimientos y la 
ciencia de la traducción. Compartir el vocabulario genotípico, ambiental 
(incluido el farmacológico) y fenotípico cuantitativo permitirá a las 
diversas comunidades de la ciencia biomédica trabajar de forma más 
cohesionada.
BARRERAS DE LA MEDICINA DE PRECISIÓN
Actualmente, existen varias barreras que impiden una puesta en marcha 
amplia de la medicina de precisión, requiriendo un cambio considerable 
para llevar a cabo todo su potencial (tabla 6-3). Incluso para resolver 
una enfermedad en toda su complejidad a nivel del mecanismo en un 
paciente específico se requerirán cambios sociales sustanciales en la 
inclinación al empleo de los datos en la asistencia sanitaria. En último 
término, el control personal de la información puede ser la solución más 
eficaz para muchos de los obstáculos existentes.
La meta de cualquier programade la medicina de precisión debe ser 
el desarrollo de un marco biológico para el diagnóstico y la toma de 
decisiones, lo que no se puede conseguir con el contenido limitado de 
información de la HCE actual. Los requerimientos para la recopilación, 
agrupación, gestión y exposición de los datos se incorporarán en sis-
temas enfocados en el individuo, con responsabilidades individuales, 
como sucede con la mayoría de las actividades externas a la asistencia 
sanitaria. Los analistas de datos predicen que los «sistemas de aprendi-
zaje de salud» extraerán información a partir de las perturbaciones de 
la asistencia rutinaria. El despliegue de estas capacidades requerirá una 
arquitectura de los sistemas de información completamente diferente a 
las plataformas actuales, que se enfocará en gran medida en los registros 
de los profesionales.
La identificación de los factores ambientales para la comprensión de 
la salud y la enfermedad ha progresado lentamente en comparación con 
los enormes archivos de datos de casi todos los demás campos de la vida 
diaria. La explotación de datos de numerosos contextos de la vida de 
las personas puede parecer una intrusión forzada, pero estos métodos 
son comunes y corrientes en la seguridad comercial o financiera y 
TABLA 6-3 Barreras para la medicina de precisión
Área de actiVidad Barreras solUciones potenciales o emerGentes
Marco probatorio Coste de reproducción de la evidencia tradicional
Falta de familiaridad con la tecnología
Pocos EAC
Intervalo de riesgo y beneficio amplio
Reducción de costes
Educación
EAC del mundo real
Diseños de ensayo alternativos
Colección de datos fenotípicos Aleatorio, fortuito
Tipos de datos heredados
Pocos metadatos
Colección de datos transversales
Totalmente incluidos en sistemas clínicos
Fenomas por diseño
Intervenciones moleculares como metadatos
Colección de datos ambientales/implicación pública
Colección de datos genómicos Comunicación basada en gran medida en la investigación
Coste
Pocos metadatos
Base limitada en la evidencia
Desarrollo de estándares rigurosos de comunicación
Reducción de costes
Desarrollo paralelo de la ciencia fenómica
Desarrollo de una base rigurosa en la evidencia
Estructura de los datos HCE actuales de alcance limitado
Arquitectura de datos heredada
Arquitectura de datos centrada en las instituciones
Historias personales exhaustivas
Nuevos tipos de datos
Arquitectura centrada en el paciente
Comunicación de datos Riesgos de seguridad
Procedencia de los datos
Privacidad/HIPAA
Ausencia de valor percibido
Seguridad y auditoría rigurosas
Fideicomiso de datos
Revaluación de intercambios de privacidad
Evidencia objetiva de valor para el individuo
Analítica Falta de disponibilidad en la HCE
Modelos probabilísticos limitados
Falta de familiaridad del médico
Falta de implicación del paciente
Creación de plataformas que encabecen las HCE
Desarrollo de soporte de decisión probabilística
Educación flexible del paciente y del médico
Exposición de datos Crecimiento masivo de la densidad y la velocidad de los datos
Formatos de datos heredados
Formación incompatible del profesional
Nueva ideación de la exposición de los datos y del proceso 
de trabajo junto con el rediseño de la asistencia
Inversión en desarrollo de la interfase del usuario
Apoyo de la decisión «sobre la marcha»
Adopción y aplicación clínica Proceso de trabajo heredado
Falta de evidencia de utilidad clínica
Valor percibido limitado
Comprensión técnica limitada
Intereses establecidos
Percepción de intransigencia organizativa
Rediseño exhaustivo de la asistencia
Pruebas genómicas en contextos clínicos relevantes
Desarrollo de una evidencia de valor
Genoma como parte de la exploración física
Modelos de asistencia fuera de la medicina tradicional
Implicación del profano/paciente
Educación Inundada por el aprendizaje de memoria
Formación limitada en informática
Ciclos de educación durante décadas
Transición desde el aprendizaje de memoria hasta el 
análisis de datos
Formación rigurosa en informática
Aprendizaje flexible en tiempo real
Regulación Anclada en la base de la evidencia tradicional
Énfasis en la relación riesgo/beneficio sobre la población
Innovación reguladora continuada
Incorporación de la relación riesgo/beneficio individual
Remuneración y fondos Coste de la innovación y la nueva tecnología
Ausencia de valor percibido
Ausencia de modelos rigurosos para pruebas exhaustivas 
con necesidad de comunicación continua
Diversidad limitada de vías de ingresos
Reducción del coste
Definición de valor añadido
Cambio más allá de la remuneración transaccional
Modelos de pago fuera de la medicina tradicional
Diversificación de las vías de ingresos
Ética Precaución debida a la percepción de determinismo
Restricciones de la práctica profesional; «disputas territoriales»
Ciclo de innovación arcaico
Educación de médicos y pacientes
Eliminación del «excepcionalismo genético»
Implantación del mundo real en el contexto clínico
EAC, ensayos aleatorizados controlados; HCE, historias clínicas electrónicas; HIPAA, Health Insurance Portability and Accountability Act.
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serán esenciales para diseccionar los mecanismos de la enfermedad.39 
La incorporación de nuevos datos en el sistema de asistencia sanitaria 
requerirá inversiones en infraestructura, analítica y seguridad.
El crecimiento exponencial del conocimiento implícito a la medicina 
de precisión también requerirá nuevas estrategias para la gestión y 
exposición de la información. Uno de los desafíos más importantes en 
la medicina de precisión es el equilibrio entre la recopilación de datos a 
gran escala a lo largo del tiempo o a través de poblaciones y la elevada 
especificidad de los datos necesaria para definir el estado biológico 
actual en un individuo. Abordar estas distinciones requerirá una mano 
de obra clínica capacitada en informática.
A medida que la asistencia clínica y los descubrimientos se integran 
más estrechamente, también debe transformarse la formación de los 
profesionales y los pacientes. La necesidad de recoger y presentar la 
información «a tiempo» en cada encuentro requerirá plataformas de 
aprendizaje flexibles. Encontrar maneras de incorporar un grupo de 
datos rigurosos con una formación de alto impacto en medio de la 
asistencia rutinaria es un problema central de diseño en la medicina de 
precisión que requerirá hacer uso de la HCE de forma verdaderamente 
significativa.40
Con estos inquietantes cambios será vital no descartar la «verdad 
elemental» de la medicina articulada concienzudamente durante años 
y evitar el deseo de mantener los dogmas de la medicalización. Llevar 
el rigor científico a poblaciones enteras requerirá un mapeo cuidadoso 
de la genómica y los nuevos fenotipos en las estructuras existentes. En 
el campo clínico será importante no sustituir las relaciones médico-
paciente empáticas por encuentros digitales inexpresivos. En cambio, 
la carga constante de información objetiva adecuada facilitará la 
eliminación del «médico como grabador de datos» que ha acompañado a 
la puesta en práctica de la HCE, fomentando así la verdadera interacción 
profesional-paciente.
Muchos de los obstáculos para la aplicación de la medicina de 
precisión derivan, al menos en parte, de la intransigencia de los 
diferentes implicados en el sistema actual. Para que la medicina de 
precisión tenga éxito deben adaptarse numerosos intereses esta-
blecidos, incluida la organización de la mano de obra profesional. Las 
interdependencias implícitas a la medicina de precisión requerirán la 
adición a la medicina de nuevas capacidades, nuevas estructuras de 
equipo y nuevosparadigmas de capacitación.
PERSPECTIVAS FUTURAS
El diagnóstico y el tratamiento precoz llevarán a que los sistemas de 
salud alcancen poblaciones incluso más jóvenes, y las últimas técnicas 
de secuenciación prometen cubrir todo el genoma antes del nacimiento. 
La convergencia de tecnologías, nuevos fármacos, análisis de datos 
e innovación en todas las demás esferas de la vida, junto con las 
presiones sociales, empujará a la medicina a enfocarse en el bienestar 
con el objetivo de detectar e intervenir en la primera alteración de este 
estado. Los distintos pasos para conseguir la puesta en marcha de la 
medicina de precisión no son obvios aún. La cardiología, que tiene 
una historia prolongada de desplazamiento eficaz de su fundamento 
desde la enfermedad en fase tardía hacia la intervención y prevención 
progresivamente más precoces, está bien posicionada para liderar la 
medicina de precisión.
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