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I. AGENTES ALQUILANTES
1. Concepto
Los agentes alquilantes provocan su acción citotóxica
mediante la formación de enlaces covalentes entre sus
grupos alquilo y diversas moléculas nucleofílicas presen-
tes en las células. Las reacciones alquilantes se clasifican
en reacciones SN1 (sustitución nucleofílica de primer
orden) y SN2 (sustitución nucleofílica de segundo orden)
(fig. 62-1). En la reacción SN1 se forma primero un pro-
ducto intermedio de gran capacidad reactiva y este inter-
medio reacciona con el grupo nucleofílico para originar
el producto alquilado. El paso limitante de la velocidad
de esta reacción es la formación inicial del reactivo inter-
medio. En la reacción SN2 existe un desplazamiento
nucleofílico tanto en el agente alquilante como en el grupo
nucleofílico, por lo que la velocidad de reacción depende
de la concentración de ambos reactivos.
Podría esperarse que los compuestos que alquilan a
través de un reactivo intermedio fueran menos selectivos
que los menos reactivos. Sin embargo, no existe una re-
lación simple entre la reactividad química y la acción te-
rapéutica. Son clínicamente útiles tanto los fármacos que
alquilan mediante un mecanismo SN1, como los que lo ha-
cen por el SN2, y los hay que actúan mediante reacciones
con características de ambos mecanismos.
2. Clasificación y características químicas
2.1. Mostazas nitrogenadas
La actividad biológica reside en la existencia del grupo
bis-cloroetilamina (fig. 62-2), unido a un nitrógeno triva-
lente. El primero de la serie fue el derivado mecloreta-
mina, un compuesto muy inestable, de gran reactividad y
poca especificidad, y por ello muy irritante. En una pri-
mera etapa, pierde un Cl y el carbono b reacciona con el
átomo de nitrógeno nucleofílico para formar la molécula
de aziridinio, que es cíclica, cargada positivamente y muy
62
Quimioterapia antineoplásica
Agentes alquilantes. Antibiót
J. Flórez
reactiva (fig. 62-3). La reacción del anillo con un grupo
nucleofílico generará el producto alquilante inicial. El
otro grupo cloroetilo origina un segundo radical aziridi-
nio que ocasiona otra alquilación y, de este modo, se ori-
gina un puente cruzado entre dos grupos nucleofílicos
alquilados. La sustitución del grupo N-metilo por otros
grupos químicos restan nucleofilia, reactividad y citoto-
xicidad, pero aumentan la selectividad y mejoran la mane-
jabilidad y el índice terapéutico. El melfalán, que tiene
L-fenilalanina, y el clorambucilo, que tiene ácido amino-
fenilbutírico, poseen actividad alquilante directa y son
más selectivos que la mecloretamina; la ciclofosfamida es
inerte por sí misma debido al grupo de fosfamida cíclica
que sustituye al grupo N-metilo, pero en el organismo es
transformada en productos activos; un análogo isomérico
de la ciclofosfamida es la ifosfamida.
2.2. Alquilsulfonatos
El busulfano presenta cuatro grupos metileno entre
dos grupos sulfonato (fig. 62-2). Su reacción de alqui-
lación presenta cinética SN2. Reacciona más extensa-
mente con grupos tioles de los aminoácidos y proteínas,
pero también lo hace con el nitrógeno N7 de la guanina
del ADN, como los demás agentes alquilantes (v. más
adelante).
2.3. Nitrosoureas
Aunque la metilnitrosourea tiene cierta actividad ci-
totóxica, ésta aumenta notablemente con sus derivados
cloroetilados, como la cloroetilnitrosourea (CNU), la
1039
 II.
icos. Agentes varios
SN1 : RX R+ + X– RY + X–
SN2 : RX + Y– [X - R - Y] RY + X–
+ Y–
Fig. 62-1. Tipos de reacciones nucleofílicas.
1040 Farmacología humana
carmustina (bis-CNU o BCNU), la lomustina (ciclohexil-
CNU o CCNU) y la semustina (metil-CCNU) (fig. 62-2).
La estreptozotocina es una nitrosourea natural producida
por levaduras del género Streptomyces; derivado suyo se-
misintético es la clorozotocina, que posee un grupo clo-
roetilo y una molécula de glucosa. Las nitrosoureas se
CI–CH2CH2
CI–CH2CH2
N — CH3
Mecloretamina
CI–CH2CH2
CI–CH2CH2
N — P
Ciclofosfamida
CI–CH2CH2
CI–CH2CH2
N —
Melfalán
O
II N
O
— CH2CH–COOH
CI–CH2CH2
CI–CH2CH2
N —
Clorambucilo
Busulfano
— (CH2)3 –COOH
H3C–S–O–(CH2)4 –O–S–CH3
O
II
O
II
II
O
II
O
I
 NH2
Cl–CH2CH2–N–CH2CH2–Cl Cl–CH2CH2–N+
 CH3
I
 CH3
I
+ R1 – NH2
R2–N–CH2CH2–N–CH2CH2–N–R1 Cl–CH2CH2–N–CH2CH2–N–R1
+ R2 – NH2
H
I
H
I
H
I
 CH3
I
 CH3
I
Fig. 62-3. Ejemplo de activación de un agente alquilante (me-
cloretamina), con formación de un reactivo intermedio, y al-
quilación posterior de dos grupos amino.
Fig. 62-2. Estructura d
descomponen espontáneamente en varios productos que
pueden ser los responsables de la acción citotóxica (v. 9).
2.4. Etileniminas y metilmelaminas
El tiotepa es la trietilenetiofosforamida y la altreta-
mina o hexametilmelamina es un análogo estructural de
TEM que posee tres grupos de metilamina asociados a
un anillo triazínico.
2.5. Alquilantes atípicos
Son productos que carecen de grupos cloroetilo, pero
pueden formar enlaces covalentes con macromoléculas
biológicas a través de grupos alquilo, imonio, sulfonio y
formadores de epóxidos. Entre ellos destacan la procar-
bazina y la dacarbazina, que son inertes por sí mismas,
pero que en el organismo se transforman, por reacciones
muy complejas, en elementos intermedios reactivos con
capacidad alquilante (v. 12).
NITROSOUREAS
CI–CH2CH2–N–C–NH– R
I
 NO
O
II
Cloroetilnitrosourea
 Carmustina –CH2CH2–CI
 Lomustina
 Semustina
R
–H
CH2–CH2
CH2–CH2
–CH CH2
CH2–CH2
CH2–CH2
–CH CH–CH3
e agentes alquilantes.
62. Quimioterapia antineoplásica II. Agentes alquilantes. Antibióticos. Agentes varios 1041
3. Mecanismo general de acción
La acción de los agentes alquilantes es relativamente
cicloinespecífica, ya que pueden reaccionar con las célu-
las incluso en fase G0, pero los polinucleótidos de las cé-
lulas son más susceptibles a la alquilación cuando sus
estructuras se encuentran en situación de cambio o de
desparejamiento durante el proceso de replicación; por lo
tanto, la alquilación será más eficaz al final de la fase G1
y en la fase S. Incluso si la alquilación ocurre en cualquier
fase del ciclo, la expresión de la toxicidad resultante se
aprecia cuando las células entran en la fase de síntesis (S),
impidiéndoles avanzar a través de la fase premitótica.
Aunque son muchos los componentes celulares que su-
fren el proceso de alquilación (ADN, ARN, proteínas y
membranas), la hipótesis más aceptada responsabiliza a
la interacción con el ADN como el mecanismo más im-
portante de la actividad antitumoral. Dentro del ADN, y
aunque los grupos fosfato pueden interactuar con los
agentes alquilantes, son las bases nitrogenadas las más
afectadas. De ellas, la posición más activa en relación, por
ejemplo, con la mecloretamina o el metilmetanosulfo-
nato, es el nitrógeno 7 (N7) de la guanina. Su alquilación
produce importantes cambios en las propiedades quími-
cas de la guanina. La carga positiva generada en el ani-
llo imidazólico lo hace más lábil, favoreciendo la forma
de tautómero enólico. Como consecuencia, la guanina
puede mostrar preferencia por emparejarse con la timina
en lugar de hacerlo con su pareja natural, que es la cito-
sina; puede favorecerse la hidrólisis y sufrir el proceso de
despurinación, desestabilizando así localmente el ADN
y favoreciendo la escisión de la cadena; finalmente, puede
abrirse el anillo imidazólico, lo que también ocasiona la
despurinación.
Los agentes alquilantes bifuncionales, como la meclo-
retamina, presentan la capacidad de reaccionar secuen-
cialmente con los grupos N7 de dos residuos diferentes
de guanina en el ADN, produciendo una alquilación bi-
funcional que se manifiesta en forma de un puente cru-
zado, bien dentro de una misma hebra de ADN o entre
las dos hebras de la doble hélice. Numerosos datos indi-
can que los agentes alquilantes bifuncionales, con algu-
nas excepciones, son mucho más eficaces como antitu-
morales que los análogos monofuncionales, por lo quese
acepta que la bifuncionalidad tiene mayor poder citotó-
xico que la monofuncionalidad; ésta, en cambio, parece
más responsable de la carcinogenicidad y la mutagenici-
dad. Sin embargo, si la alquilación monofuncional es
abundante y favorece fracturas del ADN en muchos si-
tios, llega a tener también actividad citotóxica.
Además de la posición N7 de guanina, algunos agen-
tes alquilantes, como las nitrosoureas, pueden alquilar la
posición O6 de la guanina, originando productos mutá-
genos; también la N3 de la adenina y, en menor grado,
N3 de guanina, N1 y N7 de adenina, N3 y O6 de timina,
y N3 de citosina pueden comportarse como grupos reac-
cionantes.
Puede haber también alquilación en bases del ARN,
en posiciones similares a las descritas para el ADN. La
interacción con enzimas y otras proteínas, tanto por re-
acciones alquilantes como por otras reacciones propias
de los diversos compuestos, también pueden contribuir a
la acción citotóxica.
3.1. Mecanismos de resistencia
Uno de los mecanismos responsables de la aparición
de resistencias a los agentes alquilantes puede ser el in-
cremento en la capacidad celular de reparar el ADN da-
ñado, por ejemplo, retirando los nucleótidos alquilados
y sustituyéndolos por nucleótidos normales. Este meca-
nismo puede explicar también la resistencia cruzada que
aparece entre agentes alquilantes de naturaleza distinta.
Otros mecanismos propuestos son la disminución de la
penetración del fármaco en la célula, el incremento en el
contenido intracelular de grupos tiol, capaces de inacti-
var al compuesto alquilante, o una facilitación de los me-
canismos de degradación.
4. Acciones citotóxicas comunes
La toxicidad más frecuente y la que más limita la do-
sis que se puede administrar es sobre la médula ósea; pero
sus características en cuanto a tipo de células más afec-
tadas, iniciación, duración y velocidad de recuperación
de la depresión medular, etc., son muy distintas según el
agente alquilante que se emplee, como se detallará en
cada caso.
Producen también con frecuencia atrofia del tejido re-
productor, con oligospermia e incluso aplasia germinal
en los varones, y amenorrea en las mujeres. Ambas afec-
taciones son reversibles (v. tabla 61-2).
El riesgo de teratogenia es claro aunque no constante
cuando se administran en el primer trimestre del emba-
razo e inferior al originado por antimetabolitos del tipo
de los análogos del ácido fólico. No hay riesgo durante el
segundo y el tercer trimestres.
En administraciones prolongadas, los agentes alqui-
lantes muestran capacidad carcinógena, tanto más cuanto
mayor sea la duración del tratamiento. El cáncer secun-
dario más frecuente es la leucemia aguda, pero pueden
surgir otros. La terapéutica combinada de varios fárma-
cos, o de éstos con radioterapia, puede elevar el riesgo de
inducción tumoral (v. tabla 61-2).
La toxicidad pulmonar en forma de fibrosis pulmonar
puede ser causada por diversos alquilantes; los más peli-
grosos en este sentido son las nitrosoureas, sobre todo en
dosis altas, pero pueden producirla también el busulfano,
la ciclofosfamida, el melfalán y el clorambucilo. Parece
que se debe a la citotoxicidad directa del epitelio pulmo-
nar, en el que se desarrollan alveolitis y fibrosis.
Las náuseas y los vómitos son muy frecuentes, aunque
su intensidad y forma de aparición varían mucho según
1042 Farmacología humana
los enfermos. En el caso de la ciclofosfamida aparecen de
manera diferida.
Existen otras reacciones adversas menos frecuentes o
más específicas de un producto determinado, que se in-
dicarán en cada caso.
5. Ciclofosfamida e ifosfamida
Son agentes alquilantes bifuncionales (fig. 62-4). La
ifosfamida es un análogo estructural de la ciclofosfamida,
de la que difiere en la localización de uno de los grupos
cloroetilo, que pasa a asociarse al nitrógeno del anillo oxa-
zafosforino. Su espectro de actividad antitumoral es algo
diferente.
5.1. Propiedades y características
farmacocinéticas
Ambas mostazas son profármacos que en el organismo
se convierten en productos con actividad citotóxica al-
quilante mediante el sistema de oxidasas mixtas P-450-de-
pendientes (fig. 62-4). La ciclofosfamida se transforma en
4-hidroxiciclofosfamida (4-OHCF) y aldofosfamida, la
cual produce espontáneamente acroleína y deja libre la
mostaza fosforamida, que posee alta capacidad alqui-
lante. Además, la aldofosfamida produce, por oxidación
enzimática, carboxifosfamida y mostaza nornitrógeno.
No está clara la contribución relativa de cada metabolito
activo, pero parece que la carboxifosfamida y la mostaza
nornitrógeno carecen de actividad alquilante en condi-
CI–CH2 CH2
CI–CH2 CH2
N — P
Ciclofosfamida
Acroleína
O
II N
O
CI–CH2 CH2
CI–CH2 CH2
N — P
Mostaza fosforamida
O
II NH2
OH
CI–CH2 CH2
CI–CH2 CH2
N — 
4-Hidroxiciclo
CI–CH2 CH2
CI–CH2 CH2
N — P
Aldofosfamida
O
II NH
O
Oxidación
microsómica
Oxidación
expontánea
P-450
CH2 = CH–C
O
H
Fig. 62-4. Metabolismo y act
ciones fisiológicas. Los principales efectos alquilantes y
citotóxicos se deben a la 4-OHCF y a la mostaza fosfora-
mida.
En el caso de la ifosfamida, la separación espacial de
los dos grupos cloroetilo se ajusta mejor a la distancia en-
tre las hebras de ADN para producir puentes de cruza-
miento; pero este mismo hecho retrasa la activación oxi-
dativa en el anillo de la molécula, que se transforma en
4-hidroxiifosfamida y aldoifosfamida; ésta produce la
mostaza isofosforamida y la acroleína. Debido a este re-
traso, pueden actuar otras vías metabólicas oxidativas
que originan metabolitos alquilantes y cloroacetaldehído
con capacidad neurotóxica.
La acroleína acumulada en la vejiga urinaria es la res-
ponsable de la producción de cistitis hemorrágica no bac-
teriana, de gran incidencia sobre todo con la ifosfamida.
Se evita mediante la coadministración de compuestos
ricos en grupos -SH, entre los que destaca el mercapto-
etanosulfonato sódico o mesna, que en la actualidad se
administra junto con ifosfamida; el mesna se elimina com-
pletamente por la orina.
La biodisponibilidad de la ciclofosfamida por vía oral
es superior al 75 % y la de la ifosfamida es del 100 %.
Ambas se unen muy poco a proteínas plasmáticas y tie-
nen una semivida de terminación muy variable, entre 4 y
14 horas, pero como su actividad depende de sus diver-
sos metabolitos, reviste mayor importancia la farmacoci-
nética de éstos. Menos del 20 % de la ciclofosfamida y la
ifosfamida se elimina como tal por el riñón, pero en caso
de insuficiencia renal aumenta la semivida de eliminación
P
fosfamida
O
II N
O
OH
2
CH2 CH2 C
Oxidación
enzimática
Oxidación
enzimática
4-Cetociclofosfamida
H
O
CI–CH2 CH2
CI–CH2 CH2
N — P
Carboxifosfamida
CI–CH2 CH2
CI–CH2 CH2
N — H
Mostaza nornitrógeno
O
II NH2
OCH2 CH2 COOH
ivación de la ciclofosfamida.
62. Quimioterapia antineoplásica II. Agentes alquilantes. Antibióticos. Agentes varios 1043
de ambas, si bien no se aprecia una clara influencia sobre
la actividad citotóxica. La ciclofosfamida atraviesa la ba-
rrera hematoencefálica mejor que la ifosfamida.
Se ha detectado la existencia de polimorfismo gené-
tico en la formación de carboxifosfamida; los carboxi-
ladores lentos pueden tener una deficiencia en aldehído-
oxidasa, producen menos carboxifosfamida y más mos-
taza fosforamida.
5.2. Reacciones adversas
Ambas producen toxicidad aguda en forma de náuseas
y vómitos; la ciclofosfamida puede ocasionar reacciones
anafilactoides, borrosidad de visión y confusión; la ifos-
famida puede ocasionar nefrotoxicidad (diferente de la
cistitis, no controlable con mesna) y acidosis metabólica.
Como toxicidad diferida destaca la depresión de médu-
la ósea, pero es más fácilmente reversible que con otros
agentes alquilantes y afecta en menor grado las plaque-
tas; producen cistitis hemorrágicas controlables con
mesna, alopecia, disminución de la secreción de hormona
antidiurética con retención hídrica e hiponatremia. La
ciclofosfamida puede originar infertilidad temporal, te-
ratogenia,infiltrados pulmonares y, en administración
crónica, cáncer de vejiga. Con la ifosfamida destaca un
cuadro encefalopático en forma de somnolencia, aluci-
naciones, borrosidad de la visión y coma; es también te-
ratógena.
5.3. Aplicaciones terapéuticas
Como antineoplásica, la ciclofosfamida es particu-
larmente útil por su amplio espectro de acción, la faci-
lidad de administración y el rango amplio de dosis que se
puede utilizar. De ahí que su empleo sea extenso, princi-
palmente en combinación con otros fármacos. Es muy útil
en la enfermedad de Hodgkin y otros linfomas, en el lin-
foma de Burkitt y en la leucemia linfoblástica aguda de
la infancia. En combinación se emplea en otros muchos
tipos de cáncer. El régimen de administración es muy va-
riado; son dosis pequeñas las dosis de 2-3 mg/kg por vía
oral o IV; pueden usarse 4-8 mg/kg IV durante 6 días,
seguidos como dosis oral de mantenimiento por 1-
5 mg/kg/día, o bien 3-5 mg/kg IV, 2 veces por semana, o
10-15 mg/kg IV cada 7-10 días. En ocasiones se prefiere
una dosis única y muy alta de 30 mg/kg, o una dosis de
40-50 mg/kg IV en infusión durante 2-5 días.
Como inmunodepresora, véase capítulo 23.
La ifosfamida se emplea sola o asociada con otros fár-
macos en diversos tumores sólidos, sarcoma de tejidos
blandos, tumores pulmonares, cáncer de ovario y testícu-
lo, y cáncer de cuello y de mama. La dosis suele ser de
5-8 g/m2 repetida 3 o 4 veces por semana, inyectando cada
dosis en infusión IV diluida en 3 l de solución salina o
glucosada a lo largo de 24 horas, o bien en dosis fraccio-
nadas de 1,2-2,5 g/m2/día durante 3-5 días. Los cursos de
quimioterapia se repiten cada 3-4 semanas.
El mesna se administra como bolo IV en una dosis,
igual al 20 % de la de ifosfamida, a las 0, 4 y 8 horas de
inyectar cada día la ifosfamida; si el mesna se da por vía
oral, la dosis ha de ser el 40 % de la de ifosfamida.
6. Clorambucilo
Se absorbe bien por vía oral, alcanzándose la Cmáx en
1 hora. Produce un metabolito activo alquilante, la mos-
taza fenilacética, cuyo nivel máximo aparece a las 2-4 ho-
ras. La t1/2b de ambos productos es de 1,5 y 2,5 horas res-
pectivamente.
Su acción mielodepresora es moderada, gradual y re-
versible. Puede producir atrofia gonadal y es carcinógeno.
Su indicación principal es la leucemia linfocítica cró-
nica y la macroglobulinemia de Waldenström. Puede ser
útil en la enfermedad de Hodgkin y en otros linfomas.
La butionina sulfoximina (BSO) depleciona las células de glutatión
por inhibir la enzima g-glutamilcisteína-sintetasa. Al ser el glutatión un
elemento destoxicante de los agentes alquilantes, la BSO puede sensi-
bilizar las células malignas frente a diversos agentes alquilantes para los
que se haya desarrollado resistencia por incremento de la síntesis de
glutatión. Se está ensayando en el tratamiento con melfalán y cloram-
bucilo. Se administra por vía IV, 6 dosis de 1.500-3.000 mg/m2 cada
12 horas; el agente alquilante se administra 1 hora después de la quinta
dosis de BSO. Puede producir náuseas y vómitos.
7. Mecloretamina
Es la primera mostaza nitrogenada en que se descubrió aplicación
antineoplásica. Por su gran reactividad química resulta irritante, por lo
que se debe administrar siempre por vía IV. Se transforma con gran ra-
pidez en el plasma y en los tejidos.
Es fuertemente tóxica; produce náuseas y vómitos, mielodepresión
que afecta los leucocitos y las plaquetas, fenómenos de hipersensibili-
dad dérmica, alteraciones gonadales, neurotoxicidad con fenómenos de
excitación del SNC, fenómenos de irritación vascular y tisular (si hay
extravasación, puede ser controlada con tiosulfato sódico).
A pesar de su acción irritante, continúa teniendo gran valor en uti-
lización combinada en la enfermedad de Hodgkin, otros linfomas, me-
duloblastoma, micosis fungoide y neuroblastoma.
8. Melfalán
Se absorbe por vía oral, con una biodisponibilidad del
50-80 % y un tmáx muy variable, que puede llegar a ser de
8 horas. En parte se elimina por las heces y en parte por
la orina. La semivida es de unas 2 horas.
La principal reacción adversa es la mielotoxicidad,
principalmente plaquetaria. Puede producir infiltrados y
fibrosis pulmonar, y puede ser carcinógeno.
Las aplicaciones terapéuticas principales son el mie-
loma, en combinación con otros fármacos, y el cáncer de
ovario.
9. Nitrosoureas
9.1. Mecanismo de acción
Se descomponen espontáneamente en productos que
son responsables de la acción citotóxica: iones cloroetil-
1044 Farmacología humana
diazonio y cloroetilcarbonio, por un lado, e isocianato,
por el otro (fig. 62-5); los primeros tienen capacidad de
alquilar grupos cloroetilo sobre unidades de citidilato y
guanilato del ADN, y el isocianato también puede car-
bamoilar proteínas enzimáticas relacionadas con la du-
plicación y reparación del ADN y síntesis del ARN; aun-
que esta acción no parece esencial para la actividad
antitumoral, ya que la estreptozotocina no la posee, en
cambio puede ser causa de efectos tóxicos.
9.2. Características farmacocinéticas
Sus características químicas diferenciales se han ex-
puesto en 2.3. Destacan por su liposolubilidad, por lo que
se absorben bien por vía oral y atraviesan la BHE. La car-
mustina, sin embargo, no se administra por vía oral por-
que se distribuye y metaboliza con gran rapidez. Se me-
tabolizan en abundancia: además de originar los iones
activos anteriormente señalados, la carmustina es inacti-
vada por desnitrosación, reacción activada por fármacos
inductores como el fenobarbital; la lomustina y la se-
mustina son hidroxiladas en su anillo ciclohexilo, pero el
metabolito hidroxilado mantiene actividad. La cinética
de la carmustina por vía IV es biexponencial, con una t1/2a
de 6 min y una t1/2b de 68 min. En el LCR se observan
concentraciones que son el 15-30 % de las plasmáticas,
así como concentraciones elevadas de los metabolitos ac-
tivos de la lomustina y la semustina. La estreptozotocina
se administra por vía parenteral y presenta una semivida
de 15 min.
9.3. Reacciones adversas
Todas las nitrosoureas destacan por la mielotoxicidad
de tipo diferido que compromete principalmente las pla-
quetas y los leucocitos: aparece a las 3-4 semanas de su
administración y puede durar 2-3 semanas; la tromboci-
topenia puede iniciarse antes y suele ser más intensa que
la leucopenia. Cuando se administran con intervalos de
6 semanas, puede ocurrir que la recuperación no sea com-
pleta antes de dar la dosis siguiente y que sea preciso re-
ducirla.
Cl–CH2 CH2–N–C–NH– R
O
II
N
I
II
O
Cl–CH2 CH2–N=N–OH O=C=N– R
Fracción
diazonio
Fracción
isocianato
Fig. 62-5. Activación de las nitrosoureas.
Producen también con frecuencia náuseas y vómitos.
Pueden originar toxicidad renal, fibrosis pulmonar irre-
versible, lesión hepática reversible, irritación local (en in-
yección IV) y reacciones neurológicas. La carmustina y
la semustina tienen capacidad mutágena y carcinógena.
La estreptozotocina difiere radicalmente por su tro-
pismo tisular. Afecta de manera específica las células b
del páncreas y de ahí deriva su utilización clínica. Ade-
más, produce con frecuencia lesiones renales, hepáticas,
reacciones locales, náuseas y vómitos; en cambio, afecta
escasamente la médula ósea.
9.4. Aplicaciones terapéuticas
Se emplean en la enfermedad de Hodgkin, en otros lin-
fomas y mielomas, generalmente en combinación con
otros productos o como fármacos alternativos; en las leu-
cemias meníngeas y en tumores cerebrales primarios o
metastásicos, por su capacidad de atravesar la BHE y en
otros tumores sólidos, como productos de segunda fila.
La carmustina se administra IV a dosis de 100-200 mg/m2
en infusión de 1-2 horas. La dosis habitual de lomustina
es de 130 mg/m2 y la de semustina es de 200 mg/m2, am-
bas en dosis única por vía oral. No se deben administrar
de nuevo hasta pasadas 6 semanas.
10. Busulfano
Se caracteriza por su acción específica sobre la médula ósea y, den-
tro de ella, por una relativa selectividad por la serie granulocítica. A do-
sisaltas afecta también las plaquetas y los leucocitos.
Se absorbe bien por vía oral y tiene una t1/2 plasmática de 2-3 horas.
Se metaboliza extensamente. Se emplea en la leucemia mielocítica cró-
nica, en la fase estable, pero no sirve ni en la mielocítica aguda ni en las
fases agudas de la crónica; las dosis varían según la gravedad de la en-
fermedad: 2-8 mg/día hasta que remite.
Las reacciones adversas más constantes son las derivadas de la mie-
lodepresión. Pueden aparecer, además, náuseas, vómitos, infiltración y
fibrosis pulmonar, alopecia, azospermia y amenorrea, alteraciones cro-
mosómicas y teratogenia.
11. Tiotepa y altretamina
El tiotepa actúa como agente alquilante; por su gran lipofilia pene-
tra con rapidez en el SNC. Aunque es activo en diversos tipos de tu-
mores, su uso en la práctica se limita a la aplicación intracavitaria del
cáncer superficial de vejiga, en dosis de 30-60 mg, y en ocasiones en el
tratamiento de efusiones malignas. Su principal toxicidad es la mielo-
depresión, incluso cuando se aplica intravesicalmente.
La altretamina ejerce una acción citotóxica relacionada con algún
producto intermedio obtenido a partir de los grupos metilo.
Se absorbe de manera muy variable por vía oral y sufre intensa me-
tabolización microsómica con formación de productos N-desmetilados
poco activos. Su semivida es de 5 a 10 horas.
Provoca con frecuencia náuseas y vómitos, y depresión de médula
ósea con leucopenia. Produce neurotoxicidad en forma de letargia, de-
presión, a veces alucinaciones, además de neuropatía periférica (pa-
restesias y pérdida de reflejos propioceptivos); para algunos autores, la
neurotoxicidad mejora con piridoxal.
Su mayor eficacia se aprecia en el cáncer de ovario, el carcinoma
pulmonar de células pequeñas, el cáncer de mama y algunos linfomas.
Cuando se utiliza como agente único, la dosis es de 260 mg/m2/día
durante 14-21 días, con descanso de una semana, repitiendo varios ci-
clos. En asociación, las dosis son menores.
62. Quimioterapia antineoplásica II. Agentes alquilantes. Antibióticos. Agentes varios 1045
12. Alquilantes atípicos
12.1. Procarbazina
La actividad de la procarbazina se debe a su trans-
formación metabólica en productos intermedios con ca-
pacidad alquilante y en radicales libres; la transformación
se produce en el hígado y requiere el sistema de oxidasas
y citocromo P-450 (fig. 62-6 A). Particular importancia
en la actividad citotóxica parece que tienen el derivado
azo y sus derivados metilazoxi y bencilazoxi. El deriva-
do azo aparece pocos minutos después de la administra-
ción de procarbazina. Como consecuencia, los productos
alteran el ADN y son los responsables de la actividad ci-
totóxica, mutágena, carcinógena y teratógena. Es fre-
cuente observar translocaciones de cromátidas e inhibi-
ción en la síntesis de ADN, ARN y proteínas.
CH3–NH–NH–CH2
Proca
Derivad
CH3–N=N–CH2
CH3
CH3
CH3
CH3
Derivado metilazoxi
Dacarbazina
CH3–N=N–CH2 C–NH–CH
O
II
O
II
O
N
N
C–NH2
N=N–N
A
B
Fig. 62-6. Activación de la pr
Tras su administración IV, la procarbazina desaparece
del plasma con una t1/2 de 7 min. El derivado azo alcanza
la Cmáx en 10-20 min, seguido de los isómeros metilo y
bencilazoxi; tanto el metabolito azo como sus metaboli-
tos aparecen en el cerebro a los 10-30 min. Los fármacos
inductores del metabolismo aceleran la transformación
de la procarbazina.
Sus principales reacciones adversas agudas son náu-
seas y vómitos, y depresión del sistema nervioso (confu-
sión y somnolencia) cuando se da por vía IV. De forma
diferida aparecen depresión de médula ósea, estomatitis
y neuropatías periféricas. Produce hemólisis en pacien-
tes con déficit de glucosa-6-P-deshidrogenasa (v. cap. 9);
es también inhibidora de la MAO, por lo que puede dar
reacciones tiramínicas como las descritas en el capítu-
lo 32. Son importantes sus acciones esterilizante, mutá-
gena, carcinógena y teratógena.
O–NH–CH
CH3
CH3
CH3
CH3
rbazina
o «azo»
C–NH–CH
C
II
O
II
CH3
CH3
Derivado bencilazoxi
CH3–N=N–CH2 C–NH–CH
O
II
O
Ion
metildiazonio
O
II
N
N
C–NH2
NH2
CH3–N N +
+
ocarbazina y la dacarbazina.
1046 Farmacología humana
En combinación con otros antineoplásicos es uno de
los más activos en la enfermedad de Hodgkin, linfomas
no hodgkinianos, tumores cerebrales y carcinoma pul-
monar de células pequeñas. La dosis por vía oral es de 2-
4 mg/kg/día durante la primera semana, aumentando a
4-6 mg/kg/día hasta conseguir la máxima respuesta o hasta
que la toxicidad la hace intolerable. En dosis de mante-
nimiento es de 1-2 mg/kg/día.
12.2. Dacarbazina
Sintetizada inicialmente como producto que podía in-
terferir en la síntesis de bases púricas, su mecanismo de
acción resultó seguir otro camino; en el microsoma he-
pático y a través de procesos oxidativos, origina produc-
tos intermedios que liberan el ion metildiazonio con ac-
tividad alquilante de los ácidos nucleicos (fig. 62-6 B).
Se absorbe parcialmente por vía oral, pero se admi-
nistra normalmente por vía IV. Origina metabolitos ci-
totóxicos que se eliminan por riñón en el 30-50 %. Su se-
mivida plasmática es de 3-5 horas. Entre las reacciones
adversas destacan náuseas y vómitos, diarrea, reaccio-
nes anafilácticas, sensación febril o cuadro seudogripal.
De forma diferida se produce depresión de la médula
ósea, aunque suele ser de intensidad moderada; en oca-
siones aparecen alopecia, toxicidad hepática, neurotoxi-
cidad y alteraciones dermatológicas. Es alto su índice de
carcino-genicidad y teratogenicidad.
Se emplea en el tratamiento del melanoma y, en me-
nor grado, en la enfermedad de Hodgkin. La dosis es de
3,5 mg/kg/día IV durante 10 días. A veces se recurre a la
vía intraarterial: 250 mg/m2/día durante 5 días, en mela-
nomas de pelvis o región maxilofacial.
Un derivado suyo es la temozolamida que está siendo evaluada para
el tratamiento de tumores cerebrales, melanoma y otros tumores. En el
organismo se convierte en un metabolito activo, la monometil-triaze-
noimidazol-carboxamida. Se administra por vía oral a la dosis 150 a
200 mg/m2/día durante 5 días. Puede desarrollar alteraciones hemato-
lógicas, gastrointestinales, alopecia e hiperglucemia.
II. CISPLATINO
1. Características químicas
El cisplatino es el compuesto inorgánico cis-diami-
nodicloroplatino en el que el platino se encuentra en es-
tado de oxidación +2, es decir, tiene cuatro enlaces diri-
gidos hacia las cuatro esquinas de un cuadrado en cuyo
centro se encuentra el átomo metálico, formándose así
un complejo planar (fig. 62-7).
El platino forma enlaces covalentes, por lo que sus re-
acciones se asemejan en cierto modo a las reacciones de
sustitución del carbono, especialmente a las reacciones
de alquilación.
En el ambiente acuoso de la solución del cisplatino,
como se encuentra en los líquidos orgánicos, el platino
debe formar enlace covalente con el H2O, que sustituye
así a un Cl–, formándose un derivado «acuo». En la con-
centración de Cl– que existe en el plasma, el cisplatino se
puede encontrar en varias formas: dicloro, cloroacuo (clo-
rohidroxi) y diacuo (dihidroxi) e incluso se pueden for-
mar dipolímeros. Cualquiera de estas formas tienen ca-
pacidad para reaccionar con los productos nucleofílicos
que se encuentran en las células (fig. 62-7). La reacción
directa puede ser importante sólo para los grupos bioló-
gicos tio, mientras que los grupos amino reaccionan sólo
a través del compuesto acuo.
2. Mecanismo de acción
Actúa de manera preferente sobre las bases del ADN,
en particular con el N7 de la guanina debido a su gran nu-
cleofilia, al igual que lo hacen los agentes alquilantes.
Además, se comporta como un agente bifuncional pro-
duciendo enlaces o puentes cruzados entre las dos hebras
del ADN, lo cual implica una profunda modificación en
la estructura y función del ADN; también parece que se
forman puentes cruzados entre moléculas de guanina per-
tenecientes a la misma hebra e, incluso, entrecruzamien-
tos entre moléculas de ADN y proteínas. Como conse-
cuencia seproduce una fuerte inhibición en la síntesis de
ADN.
Pt
H3N
H3N Cl
Cl
Pt
Pt
H3N
H3N Cl
OH
Pt
H3N
H3N Cl
Nu
Forma dicloro
Forma cloroacuo
SN2
+ Producto
nucleofílico (Nu)
SN1
+
Producto
nucleofílico
NH2
H3N
OCOCH3
OCOCH3
Cl
Cl
JM-216 Amifostina
NH2 (CH2)3–NH–CH2–CH2–S–PO3H2
Fig. 62-7. Formas activas del cisplatino.
62. Quimioterapia antineoplásica II. Agentes alquilantes. Antibióticos. Agentes varios 1047
La tiourea y otros compuestos tioles presentan avidez
por el platino y son capaces de desplazarlo de su fijación
al ADN, formando complejos estables e irreversibles. De
acuerdo con ello parece que se comportan como agentes
de «rescate», disminuyendo la acción citotóxica del cis-
platino.
3. Características farmacocinéticas
El cisplatino se administra por vía IV en solución que
debe tener suficiente cloruro sódico para evitar la des-
composición del fármaco. Dentro del plasma, la elevada
concentración de Cl– impide en gran parte la «acuización»
del producto expuesta en la figura 62-7. Asimismo, el cis-
platino se une también a proteínas, mediante enlaces co-
valentes, lo cual puede significar la pérdida irreversible
de la actividad biológica. A las células de los tejidos pa-
san las formas dicloro, clorohidroxi y dihidroxi señaladas
en el apartado 1.
La concentración plasmática disminuye inicialmente
con rapidez como consecuencia de su paso a los tejidos 
y de la excreción renal, con una semivida de 10-40 min.
Luego, la concentración plasmática puede aumentar
como consecuencia de la creciente unión a proteínas,
hasta que vuelve a disminuir lentamente con una larga
semivida de 1-5 días, quizá como consecuencia de su in-
tensa fijación a los tejidos. Inicialmente, el platino alcanza
elevadas concentraciones en el riñón (20-45 %), lo que
puede contribuir a la acción nefrotóxica del fármaco; se
fija también en piel, hueso y músculo; atraviesa escasa-
mente la BHE. Se elimina principalmente por el riñón en
las primeras horas (15-60 %), siguiendo después una ex-
creción lenta durante varios días. En pequeña proporción
es excretado también por bilis y saliva.
4. Reacciones adversas
La más llamativa es la acción nefrotóxica, que afecta
los túbulos proximales y distales; la lesión se parece en
parte a la que produce el Hg. La toxicidad aparece con
dosis de 2 mg/kg o 50-75 mg/m2, pero se puede evitar me-
diante abundante hidratación del paciente y diuresis os-
mótica con manitol. La intensidad de la lesión guarda re-
lación con la dosis; a veces puede ser irreversible. Desde
el punto de vista funcional se aprecia una disminución del
aclaramiento de creatinina (mayor que el que corres-
ponde al moderado aumento de BUN y creatinina en
plasma), y una marcada pérdida de Mg que puede origi-
nar un cuadro agudo de hipomagnesemia que exige su re-
posición.
Las náuseas y los vómitos que produce durante varias
horas son de extraordinaria intensidad y exigen la admi-
nistración abundante de poderosos antieméticos, de-
biéndose iniciar incluso antes de comenzar la infusión de
cisplatino. Aparecen también ototoxicidad, neuropatía
periférica, depresión de médula ósea, hemólisis y reac-
ciones anafilácticas.
5. Aplicaciones terapéuticas
El cisplatino es particularmente útil en el carcinoma
de testículo y de ovario, en combinación con otros pro-
ductos. Tiene cierta actividad en otros carcinomas, como
el de células pequeñas del pulmón, estómago, coriocar-
cinoma, vejiga urinaria, mama, corteza suprarrenal, cue-
llo uterino, útero, cabeza y cuello, pulmón, linfoma no
hodgkiniano y osteosarcoma. Si se da solo, se administra
a la dosis de 100 mg/m2; puede hacerse de una vez o re-
partido en 5 días, repitiéndose los ciclos cada 3 semanas.
Si se da en combinación con otros antineoplásicos, la do-
sis puede reducirse a 20-30 mg/m2.
6. Derivados con platino y protectores
Se ha realizado un extraordinario esfuerzo por en-
contrar nuevos derivados de platino que mejoren el es-
pectro del cisplatino, o reduzcan su toxicidad, o venzan
la resistencia de novo o adquirida que frecuentemente
aparece con este fármaco. Se han obtenido derivados de
segunda y tercera generación que difícilmente superan
la prueba de la eficacia clínica. Uno que mejora la toxi-
cidad del cisplatino es el carboplatino, utilizado ya en la
clínica.
El carboplatino es el cis-diamino-[1,1-ciclobutano-
dicarboxilato]-platino, que sufre hidrólisis inicial para
formar un derivado monoacuo y, por lo tanto, una forma
monofuncional de reacción con el ADN. Se forman puen-
tes de cruzamiento intrahebra e inhibición de la síntesis
de ADN. Es muy útil en el carcinoma de ovario y se uti-
liza también en el neuroblastoma, leucemias refractarias
y cáncer de vejiga, cerebro, mama, testículo, cabeza y cue-
llo, endometrio, cuello y laringe.
Se elimina sin modificar por orina en el 60-70 % y su
t1/2 es de 2,5-6 horas; es preciso reducir la dosis en caso de
insuficiencia renal.
Presenta menor neurotoxicidad, ototoxicidad y nefro-
toxicidad, pero en cambio parece que tiene mayor mie-
lotoxicidad diferida, que limita la dosis indicada. Se eli-
mina completamente por vía renal. La dosis habitual es
de 360 mg/m2 administrada una vez cada 4 semanas; aun-
que puede ser útil en pacientes tratados previamente con
cisplatino, han aparecido resistencias cruzadas.
Han suscitado ciertas esperanzas, aunque aún muy problemáticas,
los compuestos platino (IV) ormaplatino, iproplatino, JM-216 y oxa-
liplatino. El JM-216 presenta buena absorción oral y parece que vence
la resistencia al cisplatino causada por problemas de transporte ce-
lular. Su perfil toxicológico es más parecido al del carboplatino. El
oxaliplatino carece de toxicidad renal y hematológica y presenta ac-
tividad en el cáncer colorrectal; produce neuropatía de carácter sen-
sorial.
Se ha recurrido también a utilizar fármacos que protejan a los
tejidos de la toxicidad del cisplatino. El único aceptado hasta la ac-
tualidad para uso clínico es la amifostina, un compuesto sulfhidrilo
orgánico. En el organismo es metabolizada y captada como un me-
tabolito tiol por los tejidos normales y no por los tumorales. Son va-
1048 Farmacología humana
rios los mecanismos que pueden contribuir a su efecto protector: re-
ducción de la formación de radicales reactivos de oxígeno, inactiva-
ción de radicales por interacción directa y donación de protones al
ADN lesionado por causa de estos radicales. Ciertamente prote-
ge parcialmente de la nefrotoxicidad, neurotoxicidad y mielotoxi-
cidad.
Se absorbe parcialmente por vía oral y se metaboliza por completo
en el organismo. Ella misma tiene cierta toxicidad: náuseas y vómitos,
e hipotensión que requiere una administración muy lenta. La dosis es
910 mg/m2, 30 min antes de iniciar la medicación con un derivado de
platino.
III. ANTIBIÓTICOS
1. Antraciclinas
1.1. Características químicas
El primer antibiótico de esta serie con actividad cito-
tóxica fue la daunorrubicina, obtenida del Streptomyces
peucetius; su derivado 14-hidroxilado, la doxorrubicina,
fue obtenido de una mutante (var peucetius) y mostró ma-
yor y más extensa actividad biológica. Posteriormente se
han obtenido otros derivados: epirrubicina, idarrubicina,
pirarrubicina y zorrubicina. Están constituidos por un
compuesto de estructura tetracíclica, de carácter cromó-
foro, unido por enlace glucosídico a un aminoazúcar, la
daunosamina (fig. 62-8). Las pequeñas diferencias es-
tructurales son suficientes para que presenten propieda-
des y espectro antitumoral diferentes. La desmetoxila-
ción de la idarrubicina incrementa fuertemente su
lipofilia y su penetrabilidad en las células, siendo 10 ve-
ces más citotóxica.
1.2. Mecanismo de acción
Se han descrito múltiples acciones biológicas de las
antraciclinas, cuya contribución a las acciones antineo-
plásica y citotóxica fundamentales puede ser variable.
Destaca su capacidad para intercalarse entre los pares
de bases adyacentes de ADN y fijarse con intensidad di-
versa. Esta acción modifica las propiedades del ADN,
pero por sí misma no essuficiente para ejercer su acción
letal. Una de las acciones que actualmente se considera
crítica es la inhibición de la topoisomerasa II (topo II).
Las antraciclinas se fijan al complejo binario ADN-
topo II formando un complejo ternario, de gran estabili-
dad, que facilita la rotura irreversible tanto de cadenas
sencillas como de cadenas dobles de ADN (v. cap. 61,
IV, 1). De hecho, células en las que una mutación pro-
voca una alteración de la topo II (at-mdr) se hacen re-
sistentes a las antraciclinas (y a otros antineoplásicos, ori-
ginando así una de las formas de resistencia múltiple,
como después se comentará); por el contrario, células
con aumento de los niveles de topo II se vuelven hiper-
sensibles a estos antibióticos.
Además, las antraciclinas forman radicales libres se-
miquinónicos por reducción enzimática; estos radicales
libres pueden afectar el ADN por procesos de alquilación
o pueden provocar la peroxidación de lípidos celulares
no saturados, que represente la lesión de la célula. Esta
acción, sin embargo, posiblemente contribuya más a la ac-
ción cardiotóxica de las antraciclinas que a la acción an-
tineoplásica. Las antraciclinas también pueden alterar la
membrana, inhibir la fosforilación oxidativa de las mito-
condrias e inhibir diversas enzimas relacionadas con el
ADN y el ARN: polimerasas, helicasas y enzimas repa-
radoras.
1.3. Características farmacocinéticas
La doxorrubicina se absorbe mal por vía oral y atra-
viesa mal la barrera hematoencefálica; el 70 % se une a
proteínas plasmáticas y se metaboliza extensamente, uno
de cuyos metabolitos, el doxorrubinol, es más cardiotó-
xico y menos antitumoral que la doxorrubicina. Ambos
se eliminan por bilis en el 40-50 % y por la orina en el
5 %. La t1/2 es de 18-30 horas.
La farmacocinética de la daunorrubicina es parecida,
originando también un metabolito activo, el daunorru-
bicinol; por la orina se eliminan entre el 15 y el 25 % y
sus t1/2 son de 18-20 y de 25-30 horas, respectivamente.
La epirrubicina se absorbe por vía oral en el 20-30 %,
se elimina por orina en el 10 % y la t1/2 es de 30-40 ho-
ras. La idarrubicina y su metabolito activo, el idarrubi-
cinol, atraviesan algo mejor la barrera hematoence-
fálica y sus t1/2 son de 13-26 y 38-60 horas, respectiva-
mente.
1.4. Reacciones adversas
Su toxicidad es parecida. Inicialmente aparecen náu-
seas y vómitos, diarrea, signos de irritación local, sobre
todo si hay extravasación, estomatitis y alopecia. La mie-
lodepresión alcanza su mayor grado durante la segunda
semana, afectando en mayor proporción la serie blanca
que la roja o las plaquetas. Existe una sinergia o sensibi-
lidad entre antraciclinas y radiaciones, incrementando la
toxicidad en órganos aunque no hayan sido irradiados di-
rectamente.
Una toxicidad muy específica afecta el corazón, que se
presenta de dos formas: a) la aguda producida por una
dosis, con alteraciones ECG caracterizadas por cambios
de la onda T y del intervalo ST, y presentación de arrit-
mias; pueden llegar a producir también un síndrome de
pericarditis-miocarditis aguda con insuficiencia cardíaca
congestiva y b) la crónica, que depende de la acumula-
ción de dosis sucesivas y que afecta específicamente el
miocardio: la lesión miocárdica origina una insuficiencia
cardíaca resistente al tratamiento con digitálico. El riesgo
de cardiotoxicidad es similar para todos los compuestos;
aumenta cuando la dosis total de doxorrubicina y dau-
norrubicina supera los 550 mg/m2 y es aún mayor si se
62. Quimioterapia antineoplásica II. Agentes alquilantes. Antibióticos. Agentes varios 1049
asocia radioterapia o cuando existe previamente cardio-
patía, o en edades extremas (niñez y ancianidad).
El riesgo disminuye si se administran las dosis con un ritmo sema-
nal, o en infusión continua, o en asociación con el desrazoxano. Se trata
de un producto quelante intracelular que impide que el Fe intervenga
en la transferencia de un electrón desde la doxorrubicina hasta el oxí-
geno molecular para generar radicales libres de oxígeno; con ello dis-
minuye la toxicidad cardíaca sin alterar la actividad antitumoral. Se ad-
ministra a la dosis de 500 mg/m2 por cada 50 mg/m2 de doxorrubicina,
por vía IV 30 min antes del antibiótico. Puede provocar leucopenia li-
gera e hipotensión; su t1/2 es de 2-4 horas y se elimina por orina sin mo-
dificar el 35-50 %.
D C B A
O
II OII
II
O
 OH
I
I
 OH
O
O
 I
CH3O
CH2R
OH
O
O
NH2
HO
1
2
3 4
12
5
11
6
10
9
8
7
13
14
5'
4'
3' 2'
Aglicona
Daunosamina
Pirarrubicina
Daunorrubicina R=H
Doxorrubicina (adriamicina) R=OH
Idarrubicina 4-Desmetoxi-daunorrubicina
Epirrubicina Isómero 4'-epi de doxorrubicina
Zorrubicina Cadena lateral en C9 sustituida por
C=N–NHCO–C6H5
I
 CH3
 4'-Doxorrubicina
I
N
H
NN
O
NH2
CH3
CH3
N
H
CONH2
HO
OH
OH
Sar
L-Pro
D-Val
L-Thr
O
O O
L-Meval
Sar
L-Pro
D-Val
L-Thr
O
L-Meval
O = C C = O
N NH2
CH3 CH3
Bleomicin
Bleomicin
Dactinomicina
Sar = sarcosina
Meval = N-metilvalina
Fig. 62-8. Estructura de antibióti
La forma de antraciclinas en liposomas intenta focalizar el sitio de
acción, restringiendo su penetración en las células cardíacas y preser-
vándola en otros tejidos (médula ósea, hígado, bazo y ciertos tumores).
1.5. Aplicaciones terapéuticas
Las antraciclinas se caracterizan por su amplio espec-
tro; con mucho, es la doxorrubicina la más empleada. Su
actividad es máxima en leucemias aguda linfocítica y no
linfocítica, cáncer de mama, pulmón (células pequeñas),
linfomas, mieloma, neuroblastoma, sarcomas de hueso y
tejido blando, timoma y tumor de Wilms. Es de segunda
N
N
N
O
O
O
O
O NH2
NH2
CH3 CH3
CH3
N
H
N
H
O
H
CONH2
O
II
HO
II
O
H
N
NH
S
S
O
II
O
II
R
HO
OH
OH
 II
 NH
O
O
O
II
O
II
II
O
N
NH
CH2OCNH2
OCH3
H2N
H3C
Mitomicina
Mitoxantrona
HO
HO
NCH2CH2NCH2CH2OH
NCH2CH2NCH2CH2OH
H H
H H
a A2: R = –NH–CH2–CH2–CH2–S+ (CH3)2
a B2: R = –NH–CH2–CH2–CH2–CH2–NH–C–NH2
cos con actividad antineoplásica.
1050 Farmacología humana
fila en el cáncer de ovario y de testículo, y tiene una acti-
vidad marginal en cáncer de vejiga, estómago, cabeza y
cuello, tiroides, próstata y pulmón (células no pequeñas).
La epirrubicina no presenta ventajas sobre la doxorrubi-
cina a dosis equimielotóxicas. La daunorrubicina se re-
serva para la leucemia aguda.
La doxorrubicina se administra a la dosis de 60-75 mg/m2 en forma
de bolo o de infusión a lo largo de 2-4 días, repitiendo cada 3-4 sema-
nas; existen también otras pautas. La daunorrubicina se administra a la
dosis de inducción de 45 mg/m2/día durante 3 días; en la forma de lipo-
somas, 40 mg/m2 cada 2 semanas. La epirrubicina, 90-120 mg/m2 en
forma de bolo, repetido cada 3-4 semanas. La idarrubicina (leucemia
no linfocítica aguda), 12 mg/m2/día durante 3 días como dosis de in-
ducción.
1.6. Resistencia a las antraciclinas
Son abundantes los casos en los que, en el curso del
tratamiento, surgen resistencias de carácter múltiple que
afectan también otros antineoplásicos: dactinomicina,
gramicidina D, podofilotoxinas, puromicina, placlitaxel y
alcaloides de la Vinca. En muchos de ellos se demuestra
la inducción de proteína transportadora P170 (PGP, pro-
ducida por el gen mdr-1) en las células resistentes (v.
cap. 3, I, C, 4, y cap. 61, I, 4). Es posible que contribuyan
a provocar este tipo de resistencia otras proteínas (P150,
P190, MPR o multidrug resistance protein, etc.), cuyo pa-
pel no se conoce bien todavía. En ocasiones, la resisten-
cia se debe a modificaciones o anomalías en la topo II, en
los mecanismos de destoxicación relacionados con el glu-
tatión. Pueden coincidir varios de estos mecanismos.
Se intenta frenar o revertir el desarrollo de resistencia múltiple me-
diante fármacos que interfieran en algunos de los mecanismos implica-
dos; quizás el más frecuente sea el relacionado con la PGP. Para ello se
han ensayado anticuerpos anti-PGP, verapamilo, ciclosporina y un de-
rivado suyo no inmunodepresor (PSC833),tamoxifeno, cefoperazona
y trifluoperazina. Los resultados son esperanzadores aunque muy va-
riables, siendo la ciclosporina (v. cap. 23) la más eficaz por el momento;
para estos efectos, la dosis es de 10-18 mg/kg/día en infusión IV durante
3 días o más.
2. Bleomicinas
2.1. Características químicas
Forman una familia de glicopéptidos con un peso mo-
lecular de 1,5 kD, sintetizados por el hongo Streptomyces
verticillis; el preparado clínico es una mezcla de bleomi-
cina A2 y B2. Aunque el producto nativo del Streptomy-
ces contiene Cu2+ fijado a la bleomicina en forma de com-
plejo coordinado, las formas activas contienen Fe2+ for-
mando el complejo mediante unión a una serie de N que
se encuentran en una porción de la molécula (fig. 62-8).
2.2. Mecanismo de acción
La acción fundamental es la de producir roturas en
las hebras del ADN de manera específica, y no en otras
moléculas como el ARN o las proteínas. Estas roturas se
manifiestan en forma de brechas, fragmentaciones y de-
leciones del material cromosómico. Para ello, la bleomi-
cina se intercala entre dos hebras de ADN; la porción
amino de la molécula, que posee un tripéptido con dos
anillos tiazólicos y un grupo dimetilsulfonio, se asocia a
las bases guanina separándolas de su pareja la citosina;
en un segundo paso, los radicales libres formados por la
interacción del complejo Fe2+-bleomicina rompen la he-
bra de ADN. Este complejo funciona como una oxidasa
ferrosa, que cataliza la reducción del oxígeno molecular
en radicales superóxido o hidroxilo; en este proceso, el
Fe2+ se oxida en el Fe3+, que debe ser regenerado poste-
riormente. Como resultado de la rotura de ADN apare-
cen fragmentos de ADN, nucleósidos, bases libres.
La susceptibilidad a la bleomicina es máxima cuando
las células se encuentran en la fase G2 o en mitosis, pero
pueden también ser sensibles en la fase G1; de ahí que se
prefiera administrar en infusión continua para aprove-
char todas las oportunidades de acción celular.
2.3. Características farmacocinéticas
Se administran por vía parenteral; en inyección IV pre-
senta una t1/2a de 24 min y una t1/2b de 4 horas; en infusión
continua, la semivida es de 3-9 horas. En 24 horas se eli-
mina por riñón el 45-70 % en forma no metabolizada, por
lo que el aclaramiento depende muy estrictamente de la
función renal; cuando el aclaramiento de creatinina es
bajo, la semivida aumenta hasta las 30 horas. Adminis-
trada por vía intracavitaria (intrapleural e intraperito-
neal) el 45 % pasa también a la circulación general.
La bleomicina puede ser inactivada en los tejidos por
hidrolasas; la piel y el pulmón, sin embargo, carecen de
dicha enzima, lo que puede explicar el hecho de que el
fármaco presenta mayor toxicidad en estos tejidos.
2.4. Reacciones adversas
Las más frecuentes aparecen en la piel: el 50 % de los
pacientes que reciben dosis convencionales presentan eri-
tema, induración, hiperqueratosis, pelado de la piel e, in-
cluso, ulceraciones; pueden aparecer hiperpigmentación,
alopecia y alteraciones de las uñas.
Menos frecuente, pero más grave, es la toxicidad pul-
monar, que se manifiesta en formas de neumonitis in-
tersticial y se convierte en fibrosis intersticial de curso
progresivo hasta alcanzar una grave insuficiencia pulmo-
nar. La lesión se inicia en las arteriolas y las vénulas pul-
monares y en el tejido alveolar, apreciándose un fuerte
aumento en la síntesis de colágeno pulmonar. Las lesio-
nes son difícilmente reversibles y los intentos de reducir
el cuadro inflamatorio con antiinflamatorios no esteroi-
deos o con esteroides no resultan demasiado eficaces. El
riesgo se inicia con dosis totales próximas a las 450 U
(3-5 %) y aumenta progresivamente con la dosis y la edad.
62. Quimioterapia antineoplásica II. Agentes alquilantes. Antibióticos. Agentes varios 1051
A diferencia de otros antineoplásicos presenta escasa
mielotoxicidad; puede desencadenar reacciones de hi-
persensibilidad, con urticaria, edema y broncospasmo; en
casos de linfomas se ha descrito una reacción aguda y
grave con fuerte hiperpirexia, hipotensión e insuficiencia
cardiorrespiratoria, causados quizá por la liberación del
pirógeno endógeno.
2.5. Aplicaciones terapéuticas
Es particularmente útil en el carcinoma de testículo,
de preferencia asociada a vinblastina o a cisplatino, en la
enfermedad de Hodgkin y otros linfomas, y en carci-
nomas de células escamosas de cabeza y cuello, piel, pene,
cuello uterino y vulva. Es también útil como agente es-
clerosante en las efusiones pleurales y epicárdicas, en el
sarcoma de Kaposi, sarcomas de tejidos blandos, osteo-
sarcoma, melanoma y otros tumores.
A pesar de una posible mayor eficacia, no es reco-
mendable la administración IV en infusión continua por-
que aumenta el índice de toxicidad. Se administra por vía
IV o IM en inyecciones de 10-20 U/m2, 1 o 2 veces por se-
mana, sin pasar de las 400 U. Se puede administrar en in-
fusión intraarterial para ciertos carcinomas o de forma
tópica; la dosis intrapleural es de 60 U/m2.
3. Dactinomicina (actinomicina D)
3.1. Características químicas
Es un antibiótico producido por una cepa de Strep-
tomyces que pertenece a una familia de cromopéptidos
formados por un grupo cromóforo común, la actinocina,
y dos cadenas laterales de pentapéptidos dispuestas cada
una en forma circular y variables según la actinomicina
considerada (fig. 62-8).
3.2. Mecanismo de acción
La actinomicina D se fija selectivamente a las mo-
léculas del ADN, preferentemente por asociación del
cromóforo fenoxazona con fracciones secuenciales de-
soxiguanilil-3'5'-desoxicitidina, mientras que los anillos
polipeptídicos descansan en el surco menor de la doble
hélice del ADN. La consecuencia funcional de este pro-
ceso es la inhibición de la síntesis de ARN dirigida por
ADN, porque falla la capacidad de prolongar adecuada-
mente la cadena de ARN y, secundariamente, la inhibi-
ción de la síntesis de proteínas. Además, la dactinomicina
provoca rotura de cadenas de ADN, posiblemente debida
a la inhibición de la topoisomerasa II.
3.3. Características farmacocinéticas
No se absorbe bien por vía oral, por lo que hay que ad-
ministrarla por vía parenteral, en general IV. El nivel
plasmático baja inicialmente de forma rápida por la di-
fusión a los tejidos, pero después lo hace lentamente, con
una t1/2 de unas 36 horas. Por este motivo, no hay necesi-
dad de administrarla durante varios días seguidos, sino
una vez a la semana con una dosis suficientemente alta.
Se metaboliza en escasa cantidad, siendo excretada en
forma activa sobre todo por la bilis (50 %) y la orina (6-
30 %).
3.4. Reacciones adversas
Es altamente tóxica. Produce anorexia, náuseas y vó-
mitos, irritación tisular, efectos sensibilizantes sobre la
acción radioterápica en varios tejidos, alopecia, estoma-
titis y otras ulceraciones. De forma diferida provoca de-
presión de médula ósea, sobre todo de las series granu-
locítica y plaquetaria, que alcanza el máximo entre 7 y
14 días; es altamente inmunodepresora.
3.5. Aplicaciones terapéuticas
La dactinomicina es particularmente útil en el corio-
carcinoma, el rabdomiosarcoma y el tumor de Wilms;
también se aplica en el sarcoma de Ewing, el carcinoma
testicular, el de útero, el sarcoma de Kaposi, el melanoma,
el osteosarcoma y la leucemia no linfocítica aguda. La do-
sis habitual es de 0,25-0,6 mg/m2/día administrados IV,
durante 1-5 días; pueden repetirse cursos cada 3 semanas.
Otra forma es 1-2 mg/m2 cada 3 semanas.
4. Mitoxantrona
Es un producto sintético con estructura antraquinó-
nica y, por lo tanto, relacionado estructuralmente con los
antibióticos antraciclínicos. Produce enlentecimiento en
la progresión del ciclo celular, proporcional a su concen-
tración y al tiempo de su exposición y, aunque no se la
pueda considerar ciclo-específica, su máxima actividad ci-
totóxica se produce en la fase última de la fase S. Actúa
fundamentalmente sobre el ADN, provocando roturas de
la hebra porque estabiliza el complejo ADN-topoisome-
rasa II, al igual que las antraciclinas,y porque produce
radicales libres. También puede originar agregación de
ADN como consecuencia de entrecruzamiento molecu-
lares por fuerzas electrostáticas. Se han desarrollado
resistencias por mecanismos múltiples, incluida la mayor
capacidad para reparar el ADN. Posee también propie-
dades inmunodepresoras y antivíricas.
Al igual que las antraciclinas desaparece del plasma
con una cinética trifásica de 3-10 min, 0,3-3 horas y hasta
12 días. Se une a las proteínas plasmáticas en el 78 % y
tiene un altísimo volumen de distribución (2.248 l/m2),
porque se fija fuertemente a los tejidos; es excretada so-
bre todo por la bilis (30 %) y en escasa cuantía por la orina
(< 10 %).
En conjunto es mejor tolerada que las antraciclinas. Su
toxicidad aguda consiste en náuseas y vómitos modera-
dos, estomatitis y aparición de pigmento verde azulado
en orina y esclerótica. La diferida consiste en depresión
1052 Farmacología humana
de médula ósea, con granulocitopenia, alopecia y cardio-
toxicidad.
Como monoterapia IV, la mitoxantrona ha mostrado
eficacia en el cáncer de mama, el linfoma no hodgkiniano,
la leucemia aguda no linfoblástica y la leucemia mieló-
gena crónica. Puede asociarse en regímenes que clási-
camente llevan antraciclinas, mejorando en general la
tolerancia. En combinación con la citarabina puede em-
plearse como tratamiento de inducción en la enfermedad
hematológica maligna, en pacientes con mieloma múlti-
ple o leucemia linfoblástica aguda; también se ha probado
con ciertos resultados positivos en el cáncer de hígado y
de ovario. En aplicación regional se ha administrado en
efusiones malignas, por vía intraarterial en carcinoma he-
pático y mamario, y por vía intraperitoneal en el carci-
noma de ovario.
La dosis en tumores sólidos es de 14 mg/m2, una vez
cada 3 semanas; se debe esperar a que se recupere la
mielodepresión y ajustar la dosis en proporción a la de-
presión producida. Como monoterapia de leucemias,
12 mg/m2/día durante 5 días; en combinación con cita-
rabina, 12 mg/m2/día durante 3 días. En leucemias pe-
diátricas, 8 mg/m2/día durante 5 días.
5. Mitomicina C
Está producida por el Streptomyces caespitosus. Posee
un grupo quinónico unido a un grupo indólico y dos gru-
pos laterales muy lábiles, un metoxiformamido y un ani-
llo de aziridina (fig. 62-8). En el organismo es activado,
bien por reducción de la quinona o por la transformación
en productos reactivos intermedios con capacidad alqui-
lante. En consecuencia, puede actuar a través de los ra-
dicales libres formados o a través de su capacidad alqui-
lante sobre moléculas de ADN, donde forma puentes
cruzados por asociación a la posición O6 de la guanina.
Se absorbe mal por vía oral. Tras administración IV
desaparece del plasma en dos fases, la primera de 2-7 min
y la segunda de 30-45 min; se distribuye con gran rapidez
a los tejidos pero atraviesa mal la BHE.
Es bastante tóxica; produce náuseas y vómitos, diarrea,
irritación local si hay extravasación, y mielodepresión que
aparece entre 5 y 8 días después de la administración, con
trombocitopenia y leucopenia. Además, puede producir
insuficiencia renal a la dosis de 180 mg; en ocasiones se
han descrito infiltrados y fibrosis pulmonares, alopecia y
estomatitis.
Su utilidad es escasa, máxime si se tiene en cuenta su
toxicidad. Puede darse en ciertos carcinomas como el de
pulmón de células no pequeñas, los de páncreas, cuello,
colon y recto, y en el melanoma. La dosis es de 2 mg/m2/día
durante 5 días, o de 10-20 mg/m2 una vez cada 6-8 se-
manas.
6. Mitramicina (plicamicina)
Véase capítulo 57.
IV. OTROS FÁRMACOS
1. L-Asparraginasa
Es una enzima que hidroliza la asparragina en ácido
aspártico y amoníaco. La L-asparragina es un aminoácido
no esencial sintetizado por las células del organismo hu-
mano por transaminación del ácido L-aspártico; el grupo
amino es aportado por la glutamina, siendo catalizada
la reacción por la L-asparragín-sintetasa. Esta enzima
abunda en las células que, de este modo, sintetizan su pro-
pia asparragina, pero algunas células, como las leucémi-
cas linfoblásticas agudas, carecen de asparragín-sintetasa,
por lo que su suministro de asparragina depende exclusi-
vamente del medio extracelular. En tal caso, la reducción
plasmática de L-asparragina provocada por la L-asparra-
ginasa significa la interrupción del aporte del aminoácido
a dichas células y su consiguiente incapacidad para sinte-
tizar proteínas. La citotoxicidad del producto es propor-
cional a la inhibición de la síntesis proteica.
La L-asparraginasa se obtiene normalmente de Es-
cherichia coli, aunque también son posibles otras fuen-
tes, como Erwinia carotavora y Serratia marcescens; tiene
unos 140 kD, y está compuesta por cuatro subunidades,
cada una de las cuales posee un centro activo.
Se administra por vía parenteral; presenta una semi-
vida plasmática de 14-22 horas. En los pacientes que
muestran hipersensibilidad al producto, el aclaramiento
plasmático es mucho más rápido. Penetra con dificultad
en el LCR, aunque muestra actividad antileucémica en
ese espacio.
La L-asparraginasa produce frecuentes reacciones de
manera inmediata: náuseas y vómitos, escalofríos y fie-
bre. Algunas reacciones adversas son consecuencia de la
inhibición de la síntesis de ciertas proteínas, como la al-
búmina plasmática, la insulina pancreática, los factores
de la coagulación (II, V, VII, VIII, IX y X), lipoproteínas
séricas y la antitrombina III. Puede producir cuadros neu-
rológicos en forma de desorientación, convulsiones y
coma. Con frecuencia provoca disfunción hepática y ele-
vación del amoníaco en el plasma; puede ocasionar pan-
creatitis hemorrágica. Son también frecuentes las reac-
ciones de hipersensibilidad: urticaria, broncospasmo e
hipotensión. En cambio, afecta muy poco la médula ósea,
los epitelios y las mucosas. Es particularmente útil en la
leucemia linfoblástica aguda resistente a otras terapéuti-
cas, pero la duración de su efecto es bastante grave. La
dosis es de 200 U/kg/día durante 28 días.
2. Amsacrina
Es una acridina que inhibe la síntesis de ADN por fi-
jarse a las bases e intercalarse entre pares de bases; es po-
sible que intervengan también otros mecanismos. Las cé-
lulas más sensibles se encuentran en fases S y G2.
Se fija a proteínas plasmáticas en el 98 %; su desa-
parición del plasma es bifásica, con una semivida terminal
62. Quimioterapia antineoplásica II. Agentes alquilantes. Antibióticos. Agentes varios 1053
de 5-7 horas. Se elimina por metabolismo y excreción bi-
liar y urinaria (22-42 % en forma activa).
Produce intensa toxicidad. La aguda consiste en náu-
seas y vómitos moderados, diarrea, dolor o flebitis y re-
acciones anafilácticas; la diferida se presenta en forma
de depresión de la médula ósea, que se recupera a las
3-5 semanas, mucositis, lesión hepática con aumento de
enzimas e hiperbilirrubinemia, insuficiencia cardíaca
congestiva (menor riesgo que con las antraciclinas), con-
vulsiones, alopecia y disfunción renal. Está indicada
en la leucemia aguda no linfocítica del adulto y en
leucemias pediátricas, en la enfermedad de Hodgkin y
en los linfomas no hodgkinianos. Es inactiva en tumo-
res sólidos. La dosis es de 90-150 mg/m2/día durante
5 días.
3. Derivados de la vitamina A
La tretinoína es el ácido holo-trans-retinoico y la iso-
tretinoína, el ácido 13-cis-retinoico.
Los ácidos retinoicos forman parte de los retinoides
derivados de la vitamina A (v. cap. 59). El ácido retinoico
interactúa con receptores nucleares específicos (RAR,
clase II) asociados a genes cuya actividad regulan. La ac-
tividad del gen requiere la fijación del complejo «ácido
retinoico-RAR» seguida de su dimerización con otro
complejo receptor llamado RXR, que es el receptor del
ácido 9-cis-retinoico.
La carencia de retinoides favorece la susceptibilidad a
la carcinogénesis y a la indiferenciación celular, mientras
que la aplicación de retinoides frena la progresión de cé-
lulas premalignas en malignas y estimula intensamente la
diferenciación incluso en células malignas.La tretinoína actúa sobre la lesión cromosómica responsable del de-
sarrollo de la leucemia promielocítica aguda en un elevado número de
pacientes; presentan una traslocación cromosómica, t(15;17), que im-
plica de manera específica al gen a del RAR en el cromosoma 17. La
tretinoína restablece esta alteración y provoca la remisión de la leuce-
mia al desbloquear la maduración y diferenciación de las células pro-
mielocíticas. Esta remisión es, sin embargo, temporal.
La tretinoína es un metabolito natural del ácido retinoico. Tras su
absorción oral se obtienen niveles máximos en 1-4 horas; se metaboliza
totalmente y tiene una t1/2 de 40 min. Sufre la inducción enzimática, por
lo que sus niveles descienden progresivamente, coincidiendo a menudo
con la recaída de la leucemia.
Se emplea en la leucemia promielocítica aguda, 45 mg/m2/día du-
rante 30 días. Puede producir leucocitosis y frecuentes alteraciones dér-
micas: piel seca, exfoliación, erupciones, queilitis; cefaleas, ligeros au-
mentos de transaminasas y el «síndrome del ácido retinoico» (10-25 %
de los pacientes) que aparece entre los 2 días y las 3 semanas tras ini-
ciar el tratamiento: fiebre, distrés respiratorio, infiltrado pulmonar, efu-
sión pericárdica/pleural e insuficiencia cardíaca; debe ser tratado con
corticoides en cuanto aparece la disnea. Es muy teratógena.
La isotretinoína es un isómero de la anterior que se está evaluando
como posible fármaco preventivo, para emplearla en síndromes mielo-
displásicos, cáncer cutáneo de células escamosas, melanoma, cáncer de
cabeza y cuello, linfoma cutáneo de células T y otros. Actúa también
sobre los receptores nucleares.
Se absorbe por vía oral en el 25 %, se fija intensamente a las pro-
teínas plasmáticas, es ampliamente metabolizada en 4-oxoisotretinoína
y tiene una t1/2 de 10-20 horas.
Aumenta la velocidad de sedimentación, produce molestias gas-
trointestinales, abundantes alteraciones dermatológicas (queilitis, piel
seca, exfoliación, prurito y fragilidad de la piel), aumento de transami-
nasas hepáticas, conjuntivitis y otros problemas oculares, y es marca-
damente teratógena.
En la leucoplaquia oral se administra a la dosis de 0,5-2 mg/kg por
día durante 3 meses o más; en los síndromes mielodisplásicos, 2,5-
4 mg/kg/día durante 8 semanas, o bien 20-125 mg/m2/día durante
6 meses.
4. Porfimer sódico
Es un compuesto porfirínico que posee propiedades fotosensibili-
zantes; dentro de las células reacciona con la luz láser para producir una
reacción fotoquímica capaz de generar radicales libres de oxígeno con
propiedades citotóxicas.
Se administra por vía IV; se une fuertemente a proteínas, tanto plas-
máticas como tisulares, de forma que persiste durante varios días en los
tejidos; su t1/2 es de unos 10 días.
Puede producir anemia, abundantes molestias gastrointestinales y
reacciones dermatológicas de fotosensibilidad; efusión pleural, altera-
ciones cardiovasculares, incluida la insuficiencia cardíaca.
Se emplea como terapia fotodinámica en el cáncer de esófago, a la
dosis de 2 mg/kg 40-50 min antes de someter el órgano diana a la luz lá-
ser; se repite la exposición a la luz a las 96-120 horas.
5. Homoharringtonina (cefalotaxina)
Es un alcaloide de plantas que inhibe la síntesis de proteínas, ADN
y ARN debido a la inhibición de la iniciación de la cadena. Está en es-
tudio para el tratamiento de leucemias agudas. Se administra por vía
IV, 2-7 mg/m2/día durante 5-8 días en infusión continua. Produce la ya-
trogenia habitual, hipotensión a veces intensa y arritmias.
6. Suramina
La suramina es un glucosaminoglucano con actividad tripanosomi-
cida (v. cap. 73) que muestra también actividad antitumoral en el cán-
cer de próstata y posiblemente en el carcinoma suprarrenal. Es capaz
de fijarse a una serie de factores de crecimiento: factor de crecimiento
derivado de plaquetas, factor de crecimiento epidérmico, factor beta
transformante del crecimiento y factor básico de crecimiento fibro-
blástico. Puede inhibir también otros sistemas, incluida las ADN-poli-
merasas. Su semivida es muy larga, de hasta 50 días. Se administra en
infusión IV, 350 mg/m2/día hasta que la concentración de suramina al-
canza los 250-300 mg/ml. Los efectos tóxicos más intensos son los neu-
rológicos, con parestesias y polirradiculoneuropatía.
V. HORMONAS
1. Consideraciones generales
Determinadas líneas celulares presentes en algunos
tejidos hormono-sensibles muestran una específica de-
pendencia hormonal para su crecimiento y desarrollo,
como es el caso de la mama, el endometrio y la próstata
en relación con las hormonas gonadales. Por el contrario,
otras células, como son las del tejido linfoide, son fuerte-
mente inhibidas por los glucocorticoides. Estos hechos
constituyen el fundamento de la terapéutica hormonal
de ciertos tumores denominados hormono-dependientes.
Tanto las hormonas gonadales estrógenos, gestáge-
nos y andrógenos, como los esteroides corticales tienen
1054 Farmacología humana
estructura esteroidea y ejercen la mayor parte de su ac-
tividad celular previa interacción con receptores espe-
cíficos situados en el citoplasma (v. caps. 52 y 54). Por
consiguiente, exigencia indispensable para la acción an-
titumoral de estas hormonas ha de ser la existencia de
los correspondientes receptores en el tejido en cuestión,
pero aunque la presencia de receptores es indispensa-
ble, no es suficiente para asegurar el éxito de la tera-
péutica.
2. Hormonas y antihormonas gonadales
En los capítulos 49 y 50 se exponen ampliamente las
características de los diversos productos que actualmente
tienen aplicación en numerosos tumores hormono-de-
pendientes.
Los agonistas de la GnRH (v. cap. 49) por su capaci-
dad de inhibir la esteroidogénesis y la secreción de hor-
monas sexuales, se emplean en el cáncer de mama y en
el carcinoma de próstata. En este último y para evitar las
consecuencias de la estimulación inicial sobre la secre-
ción de LH y testosterona, se asocia un antiandrógeno
(ciproterona o flutamida) o un inhibidor de la síntesis
de testosterona (ketoconazol), ya que los análogos de la
GnRH no inhiben la secreción suprarrenal de andróge-
nos. En cuanto a dosis, véase capítulo 49.
La octreótida, análoga de la somatostatina, se emplea
en el carcinoide y vipomas (v. cap. 49).
Los estrógenos se han utilizado en el cáncer de prós-
tata, aunque actualmente han sido relegados por el tra-
tamiento descrito en el párrafo anterior.
En el cáncer de mama con existencia de receptores es-
trogénicos y gestagénicos, los estrógenos han sido útiles,
aunque en la actualidad están desplazados por otros ci-
tostáticos y los antiestrógenos.
Los antiestrógenos, principalmente el tamoxifeno y el
toremifeno, se emplean en el cáncer de mama con recep-
tores estrogénicos (v. cap. 50).
Los inhibidores de la aromatasa (v. cap. 50) bloquean
la transformación de andrógenos en estrógenos en los
tejidos, con lo que complementan la inhibición de la sín-
tesis de éstos producida por otros fármacos; de ahí que se
empleen también en el cáncer de mama estrógeno-de-
pendiente cuando se desea asegurar la supresión total de
estrógenos. Son de naturaleza esteroidea (p. ej., la testo-
lactona) y no esteroidea (p. ej., el anastrozol).
Los gestágenos son particularmente útiles en el cáncer
de endometrio que posea receptores gestagénicos (v.
cap. 50); también se han empleado en el cáncer de mama
(medroxiprogesterona y megestrol).
Los andrógenos se han usado en el cáncer de mama.
Más utilidad tienen los antiandrógenos (v. cap. 50) en el
carcinoma de próstata, en asociación con agonistas de la
GnRH por lo expuesto anteriormente. La flutamida se
emplea a la dosis de 250 mg, 3 veces al día; la ciproterona,
a razón de 100 mg 2-3 veces al día, y la nilutamida, en do-
sis de 100-300 mg/día.
Los inhibidores de la 5a-reductasa (v. cap. 50) com-
plementan la supresión de la formación de 5-hidroxites-
tosterona en el tejido prostático, por lo que se están en-
sayando en el cáncer de próstata la finasterida y otros
productos.
3. Glucocorticoidese inhibidores de su síntesis
Los glucocorticoides poseen la capacidad de modificar
las acciones del tejido linfoide en muchas especies, in-
cluida la humana (v. cap. 52). Esta propiedad se mani-
fiesta de modo particular en la leucemia linfoblástica
aguda, en la que provoca una fuerte y frecuente remisión
de la enfermedad, pero también puede ser útil en otras
leucemias agudas y crónicas, y en los linfomas. La tera-
péutica de base en todas estas enfermedades es la com-
binación de múltiples fármacos citotóxicos, entre los que
con frecuencia se encuentra la prednisona.
En la leucemia linfoblástica aguda parece que hay una
buena correlación entre la concentración de receptores
glucocorticoides de las células leucémicas linfoblásticas y
la duración de la remisión completa inicial. No se apre-
cia esta correlación, sin embargo, en las otras formas de
leucemia y en los linfomas. La dosificación de prednisona
es muy variable según la enfermedad, su estadio, su re-
sistencia y el régimen de combinación de fármacos que
se haya elegido. En cuanto a las complicaciones (inmu-
nodepresión, infecciones, supresión de la función supra-
rrenal, etc.), véase capítulo 52.
Los inhibidores de la síntesis de cortisol (mitotano) se
emplean en el carcinoma inoperable adrenocortical (v.
cap. 52, III, 1). La aminoglutetimida inhibe además la aro-
matasa, por lo que también se ha empleado en el cáncer
de mama.
4. Otros inhibidores de tumores hormonales
En prolactinomas se emplean los agonistas dopami-
nérgicos de acuerdo con las características y pautas indi-
cadas en el capítulo 49 (II, C, 4.1).
En los tumores secretores de hormona de crecimiento,
tiene particular utilidad el péptido análogo de la soma-
tostatina, octreótida (v. cap. 49, III, C, 3), la cual es útil
en tumores del tejido cromafín y vipomas de diverso con-
tenido.
VI. MODIFICADORES
DE LA RESPUESTA BIOLÓGICA
1. Definición
Se denomina con este término al conjunto de com-
puestos que poseen la capacidad de modificar las inter-
acciones entre un tumor y el organismo en que se aloja,
de forma que se aprecia cierta ventaja terapéutica. La ma-
yoría de los modificadores de hoy actúan mejorando la
62. Quimioterapia antineoplásica II. Agentes alquilantes. Antibióticos. Agentes varios 1055
respuesta del organismo frente al tumor; no obstante, van
surgiendo sustancias capaces de interferir directamente
en la regulación del crecimiento del tumor o de influir so-
bre el proceso de diferenciación.
Como se puede apreciar, la base celular primaria de
los modificadores de la respuesta biológica difiere, en
principio, de la de los compuestos antineoplásicos estu-
diados antes, ya que éstos suelen afectar directamente la
síntesis del material nuclear, mientras que los modifica-
dores actúan a través de una acción citotóxica sobre las
células tumorales o a través de una cascada de efectos que
conllevan un incremento en las defensas del organismo
en que se alojan. Sin embargo, no se puede excluir la po-
sibilidad de que la muerte celular provocada por un mo-
dificador de la respuesta biológica se deba a un meca-
nismo último similar al del fármaco antineoplásico. En
cualquier caso, se trata de que unos y otros actúen de
forma sinérgica.
En la base de esta estrategia se encuentra la idea ló-
gica de que, junto a la realidad de la capacidad multipli-
cadora de una célula, coinciden en el fenómeno tumoral
otros hechos que permiten su desarrollo, su implantación
local y su distribución metastásica. Es decir, no basta con
que la célula posea potencialidad tumoral para que se de-
sencadene el fenómeno carcinógeno; es preciso que el or-
ganismo lo permita. En el grado en que un compuesto ac-
tive o modifique los mecanismos por los que la célula
tumoral pierde alguno de sus atributos distintivos (p. ej.,
acelerando su diferenciación) o los mecanismos por los
que el organismo reconoce y reacciona contra dicha cé-
lula o dificulta su estabilización o su penetración o su ca-
pacidad migratoria, se está comportando como un modi-
ficador de la respuesta biológica.
2. Agentes inmunomoduladores
En la práctica, la mayoría de los compuestos ensaya-
dos han tratado de estimular la capacidad inmunogénica
del organismo y, por lo tanto, de facilitar la respuesta
frente a las células tumorales; éstos son los denominados
fármacos inmunoestimuladores o inmunomoduladores.
Su acción se ejerce a través de la activación de macrófa-
gos y de otras células del sistema inmunitario, cuyas fun-
ciones se resumen en el capítulo 23. Pertenecen a tres
categorías:
2.1. Productos obtenidos de microorganismos
y hongos
Destacan los extractos BCG y el obtenido de Coryne-
bacterium parvum. Actúan fundamentalmente incre-
mentando la actividad de los macrófagos y los linfocitos
NK y, en ocasiones, llegan a activar la citotoxicidad de-
pendiente de anticuerpos y la actividad de células supre-
soras. Su eficacia clínica es inconstante y de intensidad li-
mitada; se aprecia en algunos grupos de pacientes que
presentan leucemia mieloide aguda, linfoma no hodgki-
niano, cáncer de mama y de colon. Puede producir fie-
bre, malestar, infección diseminada, hepatotoxicidad o
escara dérmica.
Otros productos naturales actualmente en estudio son:
un preparado obtenido de estreptococos, OK432, capaz
de activar linfocitos NK, células T supresoras y macrófa-
gas; el N-CWS, obtenido de la pared celular de Nocardia
rubra, que activa macrófagos y muestra cierta actividad
en el cáncer de pulmón metastático, y el lentinano, que
es un estimulante de células T.
2.2. Compuestos sintéticos
El levamisol es un producto con actividad antiparasi-
taria. Estimula la respuesta inmunitaria por cuanto, en
determinados modelos, normaliza la función de linfoci-
tos T, fagocitos mononucleares y leucocitos polimorfo-
nucleares, si previamente está deprimida. Incrementa la
magnitud de la respuesta inmunitaria diferida, mediada
por linfocitos T, así como la de ciertas manifestaciones de
inmunodeficiencia que se observan en la leucemia mie-
loide aguda o en la enfermedad de Hodgkin, pero las me-
jorías significativas que produce en términos estadísticos
no se traducen en mejorías francas en términos clínicos.
La dosis empleada es de 150-750 mg, 3 veces por semana. 
2.3. Agentes citostáticos
En varios modelos experimentales se ha comprobado
que diversos agentes citostáticos pueden influir selecti-
vamente sobre poblaciones concretas de células, en de-
terminadas condiciones, modulando así la inmunidad del
organismo. Esto significa que no se comportan como
inmunodepresores inespecíficos y constantes, sin o que
pueden modificar el estado inmunitario en otras condi-
ciones.
3. Citocinas
En términos generales se definen como productos li-
berados por una célula que ejerce actividad biológica so-
bre otras células o sobre sí misma y son producidos en
respuesta a varios estímulos endógenos o exógenos.
3.1. Interferones
Su naturaleza y sus propiedades se describen en los ca-
pítulos 21, 23 y 71. Entre sus múltiples acciones biológi-
cas, además de actividad antivírica, muestran actividad
antitumoral, inmunomoduladora y diferenciadora de cé-
lulas. Estas acciones son compartidas por los tres tipos de
interferones naturales: a, b y g, pero se desconoce la es-
pecificidad de cada uno en términos cuantitativos. Dada
la diversidad de moléculas existentes en cada familia y el
creciente número de variaciones conseguidas con la tec-
nología de ADN recombinante, los perfiles de actividad
biológica se hacen aún más diversificados.
1056 Farmacología humana
El mecanismo de la acción es complejo, ya que resul-
ta difícil concretar en qué grado la actividad antitumoral
de todos o de algunos de los interferones se debe sobre
todo a una acción anticelular directa o a una acción esti-
muladora de la diferenciación celular. Por una parte, pue-
den estimular la producción de células NK y la produc-
ción de linfocinas aumentando la actividad inmunitaria
frente al tumor; asimismo, pueden estimular la expre-
sión de algunos receptores cuya activación repercuta