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El contenido de este capítulo es atípico y probable- mente polémico. Trata de temas «frontera» de extraor- dinario interés terapéutico y sociológico (y, por lo tanto, económico), sobre un terreno movedizo donde la posibi- lidad de objetivar resultados que justifiquen el empleo de un fármaco resulta con frecuencia un obstáculo difícil- mente superable. La actitud más cómoda sería soslayar el tratamiento de estos temas en un libro de texto, como ocurre en la inmensa mayoría de los textos de farmaco- logía, pero ello iría en perjuicio del estudiante y del es- tudioso que no cuenta con más fuentes informativas que los medios de comunicación o la información directa- mente proporcionada por el laboratorio farmacéutico. Dada la naturaleza de los temas que deben tratarse, pre- domina la exposición de intentos, de futuribles y de hipó- tesis por desarrollar y comprobar, en un esfuerzo de abor- dar con lógica y crítica los indudables avances que la moderna neurofarmacología está realizando en estos cam- pos. Al final, sólo la acción terapéutica sabiamente seguida y analizada por cada médico prescriptor constituirá el dic- tamen que consagre o deseche un producto presuntamente favorable. Ni la aceptación crédula ni el rechazo puritano y apriorístico favorecerán el avance en unos campos tan necesitados de soluciones terapéuticas firmes y seguras. En la última parte del capítulo se aborda otro tema muy raras veces analizado: la terapéutica de las conduc- tas anormales. Su base científica todavía es poco segura, pero el altísimo coste social que significa la conducta anor- mal en determinadas poblaciones merece que se le preste cierta atención y que se intente racionalizar la utilización de fármacos que pueden resultar eficaces. I. FÁRMACOS NOOTROPOS 1. Concepto y consideraciones previas El término nootropo fue acuñado por Giurgea en la década de los setenta para designar fármacos cuyas ac- ciones experimentales no encajaban dentro de los pa- trones de acción de los psicofármacos conocidos hasta entonces. Son fármacos que al parecer actúan sobre las 34 Fármacos nootropos y neurop Farmacología de las conducta J. Flórez y M. Dierssen funciones cerebrales más evolucionadas: la memoria y el aprendizaje, como bases de la actividad inteligente, y la sociabilidad, es decir, aquellas funciones que mejor defi- nen la calidad de vida de un ser humano. Se supone que un nootropo debe servir para mejorar o facilitar la adquisición de la información, para incre- mentar la capacidad de retención y de evocación de di- cha información y para facilitar la transferencia de la in- formación, tanto entre ambos hemisferios como entre las diversas áreas corticales implicadas en dicha transferen- cia (corteza prefrontal, áreas asociativas e hipocampo). Las razones para producir estos fármacos son varias: a) Una vez que la terapéutica ha conseguido pro- longar las expectativas medias de vida en los países de- sarrollados a más de 70 años, se aprecia la necesidad de contrarrestar las consecuencias del envejecimiento fi- siológico y de la degeneración patológica del cerebro, que tanto inciden sobre la forma de vida de una persona. b) El incontrolado descenso de la natalidad ha con- tribuido a agravar el desequilibrio ecológico natural de la población, inicialmente alterado por la intervención te- rapéutica, imponiendo así sobre una escasa población la- boral el cuidado de una cada vez más numerosa población mermada en sus facultades. c) La capacidad de salvar y mantener las funciones vitales después de traumatismos, trombosis, hemorragias e infecciones que afectan el cerebro no se acompaña de una recuperación completa de su función. d) La deficiencia mental congénita o adquirida con- tinúa esperando una acción terapéutica que mejore el funcionamiento cerebral. El esfuerzo por desarrollar este tipo de fármacos es grande, pero cuenta con notables dificultades: la ausen- cia de modelos válidos, el desconocimiento de los meca- nismos básicos que fundamentan los procesos de me- moria y aprendizaje, el desconocimiento de los procesos de envejecimiento, la imposibilidad de influir racional- mente sobre mecanismos que no se conocen y la dificul- tad de realizar ensayos clínicos fiables en los que se va- loren adecuadamente las funciones más afectadas. 593 rotectores. s anormales 594 Farmacología humana Limitándonos a los procesos de memoria y aprendizaje, es preciso comprender que se componen de una sucesión de mecanismos dife- renciados, cada uno de los cuales puede depender de un mecanismo psicobiológico y neuroquímico diferente. Del mismo modo, hay que te- ner en cuenta que no hay equivalencia entre las distintas formas de al- teración patológica, es decir, que los fallos de memoria, aprendizaje o información que observamos en procesos patológicos diferentes pue- den deberse a mecanismos totalmente distintos. Por lo tanto, incluso si se demuestra que un fármaco es activo sobre un modelo cognitivo, se- ría irracional esperar que sirviera para cualquier tipo de alteración cog- nitiva. Piénsese que, sólo en el mecanismo de la memoria episódica o relacionada con la memoria reciente, se pueden distinguir los siguien- tes componentes de naturaleza psicobiológica distinta: atención, ela- boración de la memoria, procesos de codificación para transformar los sucesos, procesos de recuperación o evocación y operaciones automá- ticas o elaboradas. Para cada uno de estos componentes del proceso de la información existen datos biológicos, conductuales, terapéuticos y patológicos que demuestran que cada componente puede ser afectado de forma distinta. Ciertamente, el número de áreas y núcleos cerebrales que intervie- nen en cada uno de estos componentes es grande. Se comprende, por lo tanto, que los diversos sistemas neuroquímicos puedan cumplir una función definida en el espacio y en el tiempo, es decir, cada sistema ac- túa en un momento determinado del proceso cognitivo y sobre una es- tructura concreta, mientras que los fármacos que activen o bloqueen uno de estos sistemas lo hacen de un modo generalizado y constante mientras permanezcan en el organismo. Entre los sistemas neuroquí- micos cuyo papel en los procesos de memoria y aprendizaje se va defi- niendo, aunque sea de forma brumosa, cabe señalar: a) el sistema coli- nérgico, claramente alterado en ciertos procesos de demencia presenil o senil; es sabido, asimismo, que el bloqueo colinérgico de carácter mus- carínico perturba la memoria y crea confusión mental; b) los sistemas catecolaminérgicos, en cuanto forman parte de los sistemas de atención, alerta, y reforzamiento de conductas, y c) los sistemas de neuropéptidos y factores tróficos. También se van conociendo algunos mecanismos neurofisiológicos y neuroquímicos que al parecer constituyen el sustrato de determina- dos procesos de memoria y aprendizaje, como, por ejemplo, los fenó- menos de potenciación a largo plazo (v. fig. 24-7), la transmisión exci- tadora mediante receptores glutamato-NMDA, la participación de mecanismos Ca2+-dependientes, la activación a nivel nuclear de onco- genes de acción inmediata y tardía. Es evidente que, tan pronto como se pueda establecer una relación firme entre un determinado sustrato neuroquímico —molécula, reacción química, etc.— y una función inte- lectual o conductual, se empezará a disponer de un bagaje suficiente para actuar farmacológicamente de un modo definido. 2. Valoración del nootropo Para establecer la eficacia de un fármaco cerebroac- tivo es necesario: a) definir con exactitud la entidad clí- nica a la que se aplica y el estadio evolutivo en que se en- cuentra dicha entidad y b) valorar en términos objetivos el resultado de la aplicación del medicamento a lo largo del tiempo. Las dificultades son obvias y, con frecuencia, extremas. Unas son de carácter diagnóstico, porque no basta con señalar un nombre (demencia senil, amnesia postraumática, síndrome de Down, etc.). Dentro de cada cuadro patológico se encuentra una persona y esta per- sona puede tener una dificultad determinadaen los pro- cesos de memoria (reciente, a medio y largo plazo), en los procesos de aprendizaje (de lo concreto o de lo abs- tracto) o en la expresión articulada (verbal o escrita), etc. Definir, pues, el perfil de un paciente exige la aplicación de una batería no pequeña de escalas de valoración y de tests neuropsicológicos, que permitan concretar el grado de afectación de las funciones mentales, en su vertiente tanto cualitativa como cuantitativa. Son precisamente estos métodos de valoración los que han de servir para calibrar la eficacia del fármaco cerebroactivo, pero el co- nocimiento de estos métodos y de sus sistemas de aplica- ción no es sencillo y requiere un conocimiento profundo de sus posibilidades diagnósticas y de sus limitaciones in- trínsecas. En la actualidad se dispone de numerosos mé- todos y escalas para valorar diversos aspectos del estado mental y físico del anciano, de los individuos con de- mencia o de personas con algún grado de deficiencia in- telectual y psíquica, pero es preciso insistir en que el mismo rigor metodológico que se exige para diagnosticar y caracterizar objetivamente el estado mental de una per- sona en un momento determinado se ha de exigir tam- bién para analizar la evolución del tratamiento. Es sorprendente, sin embargo, el contraste entre la efi- cacia del nootropo mostrada en determinadas pruebas ex- perimentales, en las que mejoran problemas casi siempre relacionados con la pérdida de la memoria, y la inefica- cia a menudo demostrada en la práctica clínica. Esta apa- rente paradoja puede deberse a causas de dos categorías: a) las pruebas experimentales expresan escasamente la realidad clínica y b) la patología clínica que se elige para analizar la eficacia del nootropo supera las posibilidades biológicas de los actuales nootropos. No es posible en este capítulo analizar en profundidad cada una de estas cate- gorías, pero cabe afirmar que ambas son ciertas y contri- buyen a crear el clima de frustración con que el médico práctico afronta este problema. Son necesarios nuevos métodos experimentales que remeden más acertadamente las carencias que sufre el anciano y toda la patología relacionada con las amnesias, las demencias y la deficiencia mental. Pero, al mismo tiempo, el realismo impone ensayar los nuevos nootro- pos con contrastada eficacia experimental en situaciones clínicas, ligeras o moderadas, mucho más frecuentes y, por consiguiente, mucho más susceptibles de ensayo. Sirva como ejemplo, dentro del contexto de este capítulo, el notable avance conseguido en el establecimiento de los criterios diagnósticos, tanto de inclusión como de exclu- sión, que definen una alteración frecuente: la alteración de la memoria asociada a la edad. Aunque el cuadro es aplicable a personas mayores de 50 años, la alteración puede ser cualitativamente parecida a otras que se apre- cian en personas más jóvenes si bien de modo más infre- cuente. Son éstas y otras situaciones de carácter mode- rado las que deben considerarse como auténtico banco de prueba para perfilar la posible eficacia del nootropo. 3. Soluciones terapéuticas basadas en la reposición de sistemas de neurotransmisión Durante mucho tiempo se ha buscado la reposición de los neurotransmisores alterados en la demencia, de forma 34. Fármacos nootropos y neuroprotectores. Farmacología de las conductas anormales 595 análoga a la administración de L-dopa en la enfermedad de Parkinson. En su forma inicial, demasiado simplifica- dora, esta tendencia no consiguió éxito clínico. Los pri- meros intentos farmacológicos se orientaron a facilitar la actividad colinérgica central, porque las alteraciones neu- roquímicas más constatadas en el envejecimiento y en la enfermedad de Alzheimer implican al sistema colinérgico central. Y numerosos trabajos experimentales indican que tal sistema, entre otros, contribuye a mantener o a desa- rrollar los procesos de adquisición y retención de la infor- mación; pero, de nuevo, se aprecia una discrepancia entre los resultados de los estudios experimentales con fárma- cos que favorecen la transmisión colinérgica y los hetero- géneos y a veces decepcionantes resultados clínicos. A esta heterogeneidad de respuesta contribuyen las di- ferencias en el perfil neuropatológico de la enfermedad, en su gravedad y en su evolución clínica. Se han emplea- do cuatro estrategias básicas: administrar precursores de acetilcolina, agonistas nicotínicos y muscarínicos, inhibi- dores de la acetilcolinesterasa y combinación de precur- sores e inhibidores de colinesterasa. En cualquier caso, se trata de un enfoque unívoco, que no considera que en el envejecimiento fisiológico y patológico también se encuentran alterados otros muchos sistemas de neuro- transmisión. Los diversos ensayos clínicos realizados con precursores (colina) o con activadores de receptores mus- carínicos (arecolina, betanecol, oxotremorina y pilocar- pina) indican, en general, que no favorecen la actividad cognitiva, bien porque sus propiedades farmacocinéticas no son favorables o porque la terapia orientada a la re- posición sináptica del neurotransmisor puede resultar menos adecuada que la facilitación de la acción del ago- nista liberado de forma natural. Mejores perspectivas han ofrecido dos enfoques: la inhibición de la acetilcolinesterasa por determinados compuestos, especialmente la tacrina y su derivado, la vel- nacrina-maleato, la galantamina y el donepezilo, y la po- sibilidad de incrementar la liberación fisiológica de ace- tilcolina. 3.1. Tacrina Fue el primer fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento específico de la enfermedad de Alzheimer. Es una 4-aminopiridina (fig. 34-1) que presenta un am- plio espectro de propiedades, si bien no todas guardan re- lación con la mejoría que se observa en los ensayos clíni- cos. Clásicamente se ha relacionado su capacidad para restaurar parcialmente la capacidad cognitiva con su ac- ción anticolinesterásica, de forma reversible y no com- petitiva. Sin embargo, otros anticolinesterásicos mucho más potentes, como la fisostigmina, no producen mejoría cognitiva, por lo que se piensa que en el efecto de la ta- crina concurren otras acciones. En efecto, además de inhibir reversiblemente la acetilcolinesterasa y las butirilcolinesterasas, tanto cerebrales (incluidas las que se detec- tan en las placas y acumulaciones neurofibrilares del cerebro con Alz- heimer) como plasmáticas, la tacrina aumenta el número de receptores nicotínicos; antagoniza receptores muscarínicos M2 que ejercen un con- trol presináptico inhibidor sobre la liberación de acetilcolina, incre- mentando así el tono colinérgico residual; facilita la liberación de nu- merosos neurotransmisores, quizá porque es capaz de bloquear canales de K+; reduce la sensibilidad del sistema cerebral de AMPc (típicamente incrementada con la edad) y presenta cierta capacidad para bloquear las MAO. Sin embargo, algunas de estas acciones se producen a con- centraciones cerebrales mayores de las descritas como eficaces en la clí- nica, por lo que no resulta fácil asociarlas al efecto cognitivo. En cual- quier caso, parece que su acción trasciende el mero efecto sobre sistemas colinérgicos. La valoración clínica en los pacientes con enfermedad de Alzheimer ha sido muy controvertida hasta llegar a su aprobación por la FDA. Es capaz de incrementar la pun- tuación de la Escala de Valoración de la Enfermedad de Alzheimer (ADAS); este incremento es moderado, esta- dísticamente significativo, reconocible por los enfermos y sus cuidadores o familiares, pero no es constante, lo que hace impredecible su eficacia. La mejoría cognitiva se aprecia en varios parámetros: atención, memoria, capa- cidad para el razonamiento, expresión lingüística, reali- CH2CONH2 I N OII Piracetam NH2 N Tacrina N I H CH COOCH3 Metilfenidato N N H O O Eltoprazina H3C O CH3 CH3 CH3 HO N N N N N N ■ 2HCI U 78517F HC=CH–CH2 –N N–CH Cinaricina DonepeziloDizocilpina (MK801) O I CH3 CH3 I O O —CH2 N–CH2 NHCH3 Fig. 34-1. Estructuras químicas de nootropos y neuroprotec- tores. 596 Farmacología humana zación de tareas sencillas, pero tarda varias semanas en aparecer. Produce un enlentecimiento en la expresión de la enfermedad, pero no frena su evolución. La gran va- riabilidad en la respuesta a la tacrina puede deberse a varios factores: a) la diversa biodisponibilidad, que re- percute en la variable concentración cerebral y su consi- guiente acción; b) la existencia de una ventana terapéu- tica, quizá debida al antagonismo sobre receptores M1 y M2, y c) la heterogeneidad en las lesiones cerebrales del Alzheimer y en su progresión de una fase a otra. La tacrina se absorbe por vía oral con una biodisponi- bilidad muy baja aunque aumenta algo con la dosis; su semivida es de unas 3 horas, lo que obliga a administrarla cada 6 horas. Se inicia con una dosis de 40 mg/día que es preciso mantener durante 6 semanas porque, entre otras razones, su efecto tarda en aparecer. Posteriormente se debe subir la dosis a intervalos de 6 semanas, primero a 80 mg/día y posteriormente a 120 y 160 mg/día, según la intensidad del efecto y la tolerancia del paciente. De he- cho, son pocos los pacientes que toleran la dosis máxima de 160 mg/día. Provoca diversas reacciones adversas, unas de carác- ter colinérgico (náuseas y vómitos, dispepsia, diarrea y dolor abdominal), y otras, que son las que más preocu- pan, por intolerancia hepática. Genera un aumento de las transaminasas, en especial de la ALT (SGPT) en casi el 30 % de los pacientes, por lo que deben ser vigilados me- diante análisis semanales durante las primeras 18 sema- nas de tratamiento, para hacerlo después cada 3 meses. Si el aumento no supera el triple del límite superior nor- mal, puede seguirse el tratamiento según lo expuesto, pero si el aumento es de 3 a 5 veces el límite, debe redu- cirse la dosis diaria en 40 mg, y si se eleva por encima de 5 veces el nivel máximo, debe suspenderse el tratamiento. La elevación de transaminasas es reversible y, en ocasio- nes, una vez restablecido el nivel normal, se puede in- tentar repetir el tratamiento extremando los cuidados. 3.2. Donepezilo Es un nuevo inhibidor de la acetilcolinesterasa apro- bado por la FDA para su utilización en la enfermedad de Alzheimer. De naturaleza piperidínica, se caracteriza por inhibir la acetilcolinesterasa de manera reversible y no competitiva, con mucha mayor afinidad por ésta que por las butirilcolinesterasas. El donepezilo parece que mues- tra mayor actividad inhibidora que la tacrina por la ace- tilcolinesterasa cerebral y menor, en cambio, por la de los tejidos periféricos, por lo que el balance sería más favo- rable. Inhibe, sin embargo, la acetilcolinesterasa que se encuentra en los hematíes de manera dosis-dependiente, habiéndose demostrado una buena correlación entre la mejoría de la sintomatología clínica y la inhibición eri- trocítica. Los datos clínicos obtenidos mediante tests cognitivos y conductuales muestran que el fármaco ya comienza a mejorar la sintomatología clínica de los pacientes con en- fermedad de Alzheimer de grado ligero a moderado a las 3 semanas de iniciado el tratamiento. La suspensión del producto interrumpe esta mejoría decayendo de nuevo el estado del paciente. La eficacia del fármaco persiste durante varios meses sin que hasta el momento se hayan apreciado signos de tolerancia, pero no influye en el curso progresivo de la enfermedad. Se absorbe en el tracto gastrointestinal relativamente bien con un tmáx de 3-4 horas. Se une a proteínas plasmá- ticas en el 96 %. En parte se metaboliza por el sistema P-450 (CYP2D6 y CYP3A4), de forma lenta y no satura- ble, y en parte se excreta sin modificar por el riñón. La semivida de eliminación terminal es de unas 70 horas, por lo que la concentración plasmática estable en tratamiento de una dosis diaria tarda unos 15 días en alcanzarse. La dosis recomendada es de 5-10 mg, una vez al día. Las reacciones adversas al parecer se toleran bien si no se exceden las dosis indicadas, quizá por su menor acti- vidad sobre la acetilcolinesterasa periférica. Puede pro- ducir trastornos digestivos (náuseas, vómitos o diarrea), insomnio y calambres musculares. No se ha observado hasta el momento signo alguno de toxicidad hepática. 3.3. Otros anticolinesterásicos La galantamina es un inhibidor de la colinesterasa de segunda ge- neración. Los datos iniciales indican mayor frecuencia de respuesta favorable, biodisponibilidad del 90 %, semivida de 6 horas y una mar- cadamente menor incidencia de reacciones adversas, incluida la hepa- totoxicidad. Un derivado de la tacrina es la velnacrina; todavía no hay datos su- ficientes que respalden su superioridad en términos de mayor tolerabi- lidad. La eptastigmina (tartrado de heptil-fisotigmina) presenta una acti- vidad anticolinesterásica en el cerebro más prolongada que la de la ta- crina, con menor toxicidad hepática. La experiencia clínica, inicialmente favorable en pacientes con enfermedad de Alzheimer, es todavía de corta duración; dosis altas provocan claros efectos colinomiméticos. 4. Serie racetam Fue iniciada por elpiracetam, fármaco que sirvió a Giur- gea para proponer el término de nootropo. Es un derivado cíclico del GABA (fig. 34-1) que carece de propiedades di- rectas sedantes o estimulantes. Se han obtenido otros de- rivados: aniracetam, oxiracetam y pramiracetam. 4.1. Acciones farmacológicas y mecanismo de acción Estos compuestos se caracterizan por no ejercer acti- vidad alguna en las pruebas neurofarmacológicas clásicas y, sin embargo, mejoran alteraciones conductuales debi- das a maniobras experimentales (electroshock, sustancias tóxicas de diverso tipo e hipoxia) o a situaciones fisioló- gicas (envejecimiento). Estas formas de conducta están relacionadas con funciones cognitivas, como aprendizaje y memoria, pero su validez como pruebas predictivas de la eficacia clínica deja mucho que desear. 34. Fármacos nootropos y neuroprotectores. Farmacología de las conductas anormales 597 En estudios electrofisiológicos, los derivados racetam han mostrado capacidad para activar el EEG en corteza frontal e hipocampo, y para transformar el registro EEG propio de rata vieja en otro típico de rata adulta. En algunos casos se genera tolerancia, de forma que este efecto desaparece a los pocos días con piracetam y aniracetam, y es más pro- longado con pramiracetam. Se ha observado también activación de las descargas espontáneas de las neuronas basocelulares del pálido ventral y del septum medial, núcleos que reciben abundante inervación coli- nérgica. En neuronas del hipocampo, el piracetam aumenta la fre- cuencia de descarga y provoca fenómenos de facilitación sináptica si- milares a los que se observan en la potenciación a largo plazo. De hecho, el piracetam es capaz de asociarse al receptor glutamatérgico AMPA y facilitar la entrada de Na+ y Ca2+ cuando es activado. En estudios neu- roquímicos se ha observado que pueden favorecer la síntesis de fosfo- lípidos de membrana previamente deprimida por la edad o por lesio- nes cerebrovasculares y modificar las propiedades fisicoquímicas de la membrana favoreciendo la reorganización lipídica. Parte de la acción de estos compuestos podría deberse a una acti- vación indirecta de sistemas colinérgicos centrales: estimulan la capta- ción de colina de alta afinidad dependiente de Na+ (v. cap. 13), exis- tente en las terminaciones colinérgicas y, en regímenes de tratamiento crónico, incrementan la acumulación de fosfoinosítidos estimulada por carbacol, la cual se encuentra reducida durante el envejecimiento y en los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Ello, unido a que el pira- cetam previene el efecto amnésico del hemicolinio, ha promovido la realización de ensayos clínicos en los que se administran conjuntamente piracetam y precursores colinérgicos. De hecho, cuando se administran conjuntamente piracetam y colina, mejoran algunos aspectos de la me- moria en el ratón, y el piracetam sólo es capaz de prevenir el efecto am-nésico del hemicolinio. Sin embargo, los estudios clínicos realizados con piracetam y precursores colinérgicos del tipo de la lecitina y colina en pacientes con enfermedad de Alzheimer no han mejorado la capacidad cognitiva. Otros estudios sugieren la posibilidad de que estos nootropos ac- túen a través de sistemas en los que intervienen los receptores cere- brales de moléculas corticoides. 4.2. Eficacia clínica e indicaciones terapéuticas En conjunto, la eficacia clínica es de ligera a moderada; esto significa que: a) la mejoría que se observa en las con- diciones cognitivas y conductuales tiene lugar en situa- ciones clínicas de carácter leve, mejorando algunos signos del envejecimiento, la pérdida de memoria asociada a la edad o a traumatismos, o en estadios muy iniciales de de- mencia (tanto la debida a enfermedad de Alzheimer como a insuficiencia cerebrovascular); b) la mejoría puede pre- sentarse para algunos síntomas y no para otros: grado de alerta, astenia, irritabilidad, funcionamiento diario y me- moria a corto plazo; c) existe gran variabilidad interin- dividual, y d) las mejorías se aprecian mejor después de varias semanas de tratamiento. En conjunto, parece jus- tificada la prueba individual en situaciones leves-mode- radas, siempre que se realice un seguimiento objetivo y riguroso; en condiciones graves, la eficacia es nula. Debe tenerse en cuenta que con el piracetam se ha observado una ventana terapéutica, en forma de U invertida, de forma que dosis pe- queñas o muy altas son ineficaces. Se absorben todos bien por vía oral, con un tmáx de 1 hora. No sufren metabolización, sino que se eliminan por vía renal en proporción al aclaramiento de creatinina. Su semivida es de unas 5 horas y aumenta en caso de insuficiencia renal. Los preparados más modernos oxiracetam y aniracetam al parecer aventajan al piracetam tanto en potencia como en eficacia. La dosis re- comendada de aniracetam es 1,5 g/día divididos en 1-3 tomas; la de pi- racetam es de 2,4 a 4,8 g/día en 2-4 tomas. En caso de insuficiencia re- nal debe reducirse la dosis de piracetam en el 50 % si el aclaramiento es de 40-60 ml/min, y el 75 % si es de 20-40 ml/min, y la de aniracetam en el 50 % si el aclaramiento es inferior a 10 ml/min. Pueden producir intolerancia gástrica (náuseas y dolor epigástrico) y en menor grado nerviosismo, insomnio o ansiedad. A diferencia de la tacrina, no provocan alteraciones hepáticas. Se ha ensayado también en las dislexias en las que mejoran la velo- cidad de lectura, pero sus efectos sobre la comprensión o la precisión de la lectura son inapreciables. Se debate actualmente la posibilidad de que mejoren ciertos aspectos de la deficiencia mental, pero no existe hasta el momento ningún estudio comparado bien controlado. Dosis muy altas de piracetam (9 g/día) han mejorado algunos casos de mio- clono cortical reflejo. 5. Derivados ergóticos Considerados inicialmente vasodilatadores cerebra- les, su acción nootropa fue analizada posteriormente desde el punto de vista de la modificación de sistemas neurotransmisores cerebrales. El fármaco prototipo es la codergocrina o dihidroergotoxina, compuesta por cuatro derivados ergopeptídicos dihidrogenados: la dihidroer- gocornina, la dihidroergocristina, la dihidro-a y la dihi- dro-b-ergocristina en la proporción 3:3:2:1. La nicergo- lina es el homonicotinato de otro derivado ergolínico. La presente descripción se refiere a la asociación presente en la codergocrina por ser aquella de la que se dispone de información más contrastada. 5.1. Acciones farmacológicas y mecanismo de acción a) Acciones centrales. La codergocrina se consideró inicialmente vasodilatadora, debido a su acción bloqueante de a-adrenoceptores. Sin embargo, tiene afinidad por varios receptores monoaminérgicos en el SNC: es bloqueante de receptores a1 y a2, agonista parcial de recepto- res D2, y agonista parcial de receptores 5-HT2. A nivel cerebral produce una acción estimuladora que se manifiesta por la activación del ritmo EEG y el incremento de la utilización de glu- cosa de núcleos de la base, locus coeruleus, hipocampo dorsal y gyrus dentatus. La actividad bioeléctrica del locus coeruleus también aumenta, quizá como consecuencia del bloqueo de receptores a presinápticos si- tuados en las neuronas noradrenérgicas de dicho núcleo. Esta activación circunscrita a áreas y núcleos determinados puede ser el resultado de su influencia limitada sobre el conjunto de sistemas monoaminérgicos. Su traducción en términos de influencia real sobre las funciones cog- nitivas del anciano o del paciente con signos de demencia, ha sido uno de los capítulos más controvertidos, auténtico paradigma del debate en- tre defensores y detractores de la actual farmacología. El valor clínico del fármaco es defendido en función de que mejora significativamente, en comparación con el placebo y en condiciones de doble ciego, ciertas variables o síntomas que se detectan en ancianos con o sin demencia: el estado general de alerta, la confusión, el sentido de orientación, la memoria reciente, la depresión del humor, la inesta- bilidad emocional, la ansiedad y el miedo, la motivación y la iniciativa, el vértigo, la agitación y la marcha. La mejoría de estos síntomas no es constante, y el grado en que mejoran es muy variable. Estudios reali- zados con dosis mayores (4,5 mg/día) durante más tiempo, y en los que se valoran pruebas psicométricas, indican que la codergocrina produce una mejora objetiva de determinadas funciones, si no están gravemente deterioradas, y disminuye la velocidad con que se van deteriorando. Su eficacia no es constante y no se sabe qué pacientes se pueden benefi- ciar más. 598 Farmacología humana b) Acciones periféricas. Ejerce un efecto hipotensor, reduce la fre- cuencia cardíaca y presenta un efecto natriurético y diurético. Estos efectos pueden ser consecuencia de su acción activadora sobre recep- tores dopaminérgicos presinápticos (v. cap. 15, IV), o de su acción so- bre receptores a-adrenérgicos. 5.2. Características farmacocinéticas La codergocrina se absorbe muy bien por vía oral, alcanzando su tmáx en 0,5-1 hora, pero, como su metabolismo hepático es grande, la bio- disponibilidad es del 25-30 %; ésta quizás es mayor en los ancianos, por- que tienen los aclaramientos hepático y renal disminuidos. La semivida de eliminación es de unas 13 horas. 5.3. Reacciones adversas Produce irritación sublingual si se administra por esta vía, náuseas y vómitos, hipotensión postural y congestión nasal; en ocasiones pro- voca bradicardia, que será particularmente destacable en ancianos con bloqueos. 5.4. Aplicaciones terapéuticas Como medicación sintomática, parece justificado su ensayo en cier- tos cuadros moderados de envejecimiento y de demencia, a la dosis de 4,5-6 mg/día, en 2 tomas; la mejoría de algunos síntomas puede tardar varias semanas (o algunos meses) en aparecer. No es posible en el mo- mento actual predecir qué grupo se beneficiará; será el juicio del pro- pio médico quien decidirá la continuidad o la retirada del fármaco. En cualquier caso, no cabe esperar una mejoría extraordinaria, pero dadas las dificultades intrínsecas de estas personas, leves mejorías de algunos síntomas pueden representar avances sustanciales en la calidad de vida y en el trabajo de quienes las cuidan. Especial indicación la constituye el anciano hipertenso. 6. «Vasodilatadores» cerebrales Durante decenios, la terapéutica farmacológica del deterioro de las funciones cerebrales asociado al envejecimiento estuvo íntimamente re- lacionada con la farmacología de la circulación cerebral porque, con- ceptualmente, el deterioro cerebral era considerado consecuencia de la patología vascular: la denominada insuficiencia cerebrovascular. A un anciano, por lo tanto, había que tratarle con «vasodilatadores cerebra- les». Este concepto, evidentemente falso, todavía circula en muchos am- bientes y continúa siendo título de sección en el Catálogo de Especia- lidades Farmacéuticas del Consejo General de ColegiosOficiales de Farmacéuticos; no en vano, el grupo de medicamentos reunido en este caso ocupa el cuarto puesto de gasto farmacéutico anual en España (treinta y un mil millones de pesetas en 1995). Es preciso insistir, pues, en el concepto de que: a) son las propias neuronas las que primaria- mente envejecen, siendo esa la causa del deterioro cognitivo y conduc- tual que, en mayor o menor grado, acompaña al envejecimiento fisio- lógico; b) una gran proporción de las demencias seniles no tienen una causa vascular sino primariamente neuronal, consecuencia de factores génicos, y c) sólo algunas demencias seniles son el estadio final de pro- blemas auténticamente cerebrovasculares, como las demencias mul- tiinfarto y otras. Por consiguiente, la dilatación de la circulación cerebral considerada de manera global, provocada por los fármacos, no ejerce efecto alguno sobre los problemas propios del envejecimiento neuronal. Ni siquiera cuando existe un factor obstructivo —trombosis o embolia— la vaso- dilatación de los vasos cerebrales representa beneficio alguno; in- cluso, la dilatación farmacológica provocada en territorio vascular sano puede repercutir negativamente sobre el flujo sanguíneo en el terri- torio vascular isquémico. Por último, cuando existe una clara esclero- sis vascular responsable de una marcada reducción del flujo sanguíneo —con repercusiones clínicas cognitivas o conductuales—, la hipoxia lo- cal ya está produciendo la máxima vasodilatación posible en unos va- sos cuya musculatura lisa ya no responde a la acción farmacológica. En razón de lo expuesto, es improcedente e inútil tratar los proble- mas del envejecimiento cerebral y la mal llamada insuficiencia cerebral crónica con los denominados vasodilatadores cerebrales. Dentro de este grupo se incluyen los siguientes productos: Gingko biloba, naftidrofu- rilo, pentoxifilina, oxovinca, vinburnina, vincamina y raubasina. Algu- nos de estos productos están combinados con otros fármacos cerebro- activos (piracetam, codergocrina, etc.). Caso aparte lo constituyen los antagonistas del calcio (nimodipina, nicardipina y flunarizina), como se verá más adelante (v. II, 3), o los derivados ergóticos (codergocrina y nicergolina) cuyo mecanismo ha sido expuesto anteriormente. 7. Otros nootropos Debido a las limitaciones inherentes a la evaluación de este tipo de fármacos, repetidas veces señaladas, resulta difícil y arriesgado definir el valor clínico real y el mecanismo de acción de fármacos que entran, salen o permanecen en el mercado farmacéutico sin razones demasiado objetivas que ayuden a perfilar el puesto de cada producto. La citicolina o citidildifosfato de colina es un donador de fosfoco- lina en la biosíntesis enzimática de los fosfoglicéridos de colina. Se ha propuesto que su acción puede ser doble: incrementar la síntesis y el recambio de fosfolípidos en la membrana neuronal y ser una fuente de colina para estimular la síntesis de acetilcolina. Su acción estaría a caballo entre el neuroprotector y el nootropo. La experimentación ani- mal muestra cierta acción activadora y protectora frente a diversas ma- niobras productoras de anoxia cerebral; amortigua la actividad dopa- minérgica provocada por apomorfina, al tiempo que facilita la síntesis de dopamina por activación de la tirosina-hidroxilasa. La aplicación clínica no es nada concluyente. Se recomiendan sus acciones agudas en el tratamiento inmediato de traumatismos cranea- les y accidentes cerebrovasculares que, de acuerdo con algunos ensa- yos clínicos, parece que aceleran su recuperación. Asimismo se acon- seja su administración crónica para mejorar el humor y la conciencia de enfermos seniles, o en múltiples alteraciones neurológicas o psiquiátri- cas. Sería de desear, dado el extenso uso de este producto, que hubiera un amplio consenso científico sobre la realidad clínica de sus efectos. La citicolina se metaboliza parcialmente en el tubo digestivo, pero se absorbe también como tal, apreciándose dos picos en la curva del ni- vel plasmático. En el hígado y los tejidos se convierte con rapidez en colina y difosfato de citidina. Las dosis recomendadas para situaciones agudas son de 250-2.000 mg/día por vía IV; para situaciones crónicas, 100-200 mg 3 veces al día por vía oral. En general, es mejor tolerada que la colina. El piritinol es un ditio derivado que enlaza dos radicales de pirido- xina. Es presentado como facilitador del paso de glucosa y de su utili- zación neuronal. En modelos experimentales puede incrementar la ac- tividad cerebral previamente deprimida por diversas maniobras y en la clínica puede provocar una activación generalizada demostrable me- diante EEG. La dosis propuesta es de 100-300 mg cada 8 horas en adul- tos. Puede producir molestias digestivas y signos de excitación, y a do- sis altas y prolongadas alteraciones renales y hematológicas. La acetil-L-carnitina ha sido considerada sustancia procolinérgica por su capacidad de promover la activación de la neurotransmisión co- linérgica en diversos modelos. A dosis a las que produce un efecto an- tiamnésico en animales envejecidos, incrementa la actividad de la pro- teín-cinasa C y aumenta los niveles de factor de crecimiento nervioso. In vitro ha mostrado capacidad para incrementar la formación de divi- siones neuríticas en cultivos celulares y para proteger las neuronas frente a agentes oxidantes. En la clínica humana ha sido ensayada en pacientes con enfermedad de Alzheimer; aunque puede retrasar lige- ramente la evolución de la enfermedad, su utilización no ha sido res- paldada oficialmente por las autoridades sanitarias. La fosfatidilserina de origen cerebral se comporta como sustancia activa cuando se administra exógenamente. En cultivos neuronales se aprecia su incorporación a la membrana de las células, donde al pare- cer facilita el recambio de elementos que en ella se encuentran y mo- 34. Fármacos nootropos y neuroprotectores. Farmacología de las conductas anormales 599 dula la actividad de diversos receptores. En animales envejecidos revierte, cuando se administra crónicamente, ciertos parámetros elec- trofisiológicos, morfológicos y conductuales. En estudios clínicos ha mostrado cierta capacidad para mejorar la atención, el interés y la ini- ciativa. Si bien su eficacia es nula en deterioros cognitivos avanzados, se ha mostrado de forma objetiva cierta capacidad para mejorar fases iniciales o síndromes más benignos, como la alteración de memoria aso- ciada a la edad. II. FÁRMACOS NEUROPROTECTORES 1. Procesos patógenos y estrategias neuroprotectoras Existe un proceso fisiológico por el cual la neurona envejece paulatinamente, con una cronología más o me- nos previsible, y existen procesos patológicos que pro- vocan la lesión neuronal de manera más rápida, a veces fulminante, como la hipoxia y la isquemia, el trauma- tismo, o el depósito de sustancias neurotóxicas (p. ej., la proteína b-amiloide en la enfermedad de Alzheimer), etc. Esta heterogeneidad de causas determina una hetero- geneidad de mecanismos patógenos que alteran la fun- ción neuronal y pueden terminar en la muerte celular. Incluso si se analizan las consecuencias celulares de la is- quemia cerebral, son distintas según que ésta sea pasajera o, por el contrario, prolongada y permanente, y según el momento e intensidad de la reinfusión sanguínea. La for- mación y la liberación de mediadores y sustancias acti- vas, y su acumulación hasta alcanzar concentraciones tóxicas pueden variar notablemente en razón de las cir- cunstancias; de igual modo, la capacidad de adaptación o el desarrollo de tolerancia de la neurona frente a la agre- sión variará según su intensidad y la forma aguda o cró- nica en que se presente. Pese a esta variedad patógena, se piensa que puede ha- ber procesos críticos comunes que se ponen en marcha cualquiera que sea el tipo de agente lesivo y que, en úl- timo término, pueden ser los responsables finales de la disfunción neuronal. Si así fuera, resultaría más asequible encontrar métodos de contrarrestaro de impedir el de- sarrollo de estos procesos. En el momento actual se presta particular atención a la movilización, acumulación y pe- netración de Ca2+ en las neuronas, procesos a los que se considera responsables muy importantes y muy constan- tes de la disfunción y la muerte neuronales, sea cual fuere el mecanismo iniciador de la lesión. Lógicamente, traumatismo, isquemia trombótica, agentes neurotó- xicos y evolución natural del envejecimiento, cada uno de ellos provo- cará una cadena de acontecimientos distintos, pero siempre entrará en juego, en algún eslabón de esa cadena, la hipertrofia del sistema Ca2+-de- pendiente. Las causas de este aumento en la penetración de Ca2+ pue- den ser varias: una lesión en la membrana neuronal que perturba su función y, consiguientemente, altera la capacidad filtradora de sus ca- nales; la acumulación de K+ con aumento de la despolarización y acti- vación de canales de Ca2+ dependientes del voltaje; la hiperfunción de sistemas excitadores de neurotransmisión que, mediante liberación sostenida de glutamato, activan exageradamente los receptores gluta- matérgicos de tipo NMDA, provocan un fuerte incremento en la en- trada de Ca2+ y se convierten en activación de carácter tóxico, y, por úl- timo, la existencia de alteraciones en los mecanismos intraneuronales de tamponamiento del Ca2+ o de regulación de su homeostasia intra- neuronal, como puede ser la disminución de la expresión de genes de proteínas fijadoras de Ca2+ (p. ej., la calbindina). La consiguiente acumulación de Ca2+ citosólico provoca un incre- mento de la lipólisis y la proteólisis, con activación exagerada de pro- teín-cinasas y la iniciación de profundas modificaciones celulares. Sirva como ejemplo el hecho de que en varias enfermedades neurodegene- rativas se aprecia una excesiva activación del sistema de la calpaína, una familia de cisteinproteasas Ca2+-dependientes y en particular de la cal- paína I que se localiza en el soma y en las terminaciones neuronales. Esta activación excesiva puede contribuir, mediante sus acciones sobre la actividad de diferentes proteín-cinasas en el citosqueleto neuronal, a que aparezcan los ovillos neurofibrilares y el procesamiento de la pro- teína b-amiloide. En consecuencia, buena parte de la estrategia farma- cológica que se debe desarrollar ha de tener como obje- tivo: a) paliar las alteraciones del metabolismo celular, que son la consecuencia de la reducción en la utilización de glucosa con depleción de ATP, a lo que contribuye probablemente el incremento en la actividad glucocorti- coide, del fallo en los sistemas tamponadores de Ca2+ y del exceso de liberación de glutamato y b) mejorar el tro- fismo celular. Para conseguir el primer objetivo se ha pro- puesto la utilización de fármacos que: a) interfieren en la penetración de Ca2+, en particular sobre los canales de- pendientes del voltaje, y b) reducen la actividad desarro- llada sobre los receptores glutamato, tanto NMDA como no NMDA (p. ej., AMPA). Junto a ello se intenta desarrollar un abanico de es- trategias farmacológicas que controlen tanto los proce- sos inicialmente desencadenados como aquellos otros que aparecen de forma diferida y que varían según cuál sea el agente desencadenante (isquémico, tóxico, trau- mático, etc.). Estos procesos secundarios han cobrado particular importancia porque se reconoce que consti- tuyen una cascada de reacciones con caracteres auto- destructivos, que contribuyen así de forma importante a la patogenia de la lesión: el edema, la activación de fos- folipasas e hidrólisis de fosfolípidos de membrana con formación de eicosanoides, factor activador de plaquetas (PAF) y radicales libres, la liberación de neuropéptidos y otros mediadores que ejercen acciones inmediatas y tar- días sobre neuronas afines, la desestructuración de la neu- rona con pérdida de sus elementos constitutivos (coles- terol, gangliósidos, fosfolípidos y proteínas), etc. A la vista de lo expuesto comprenderá el lector que nos movemos en un terreno incierto, en que la innovación farmacológica y los intentos terapéuticos deben estar so- metidos a una valoración crítica y constante. Por eso será recomendable que aborde el análisis que a continuación se expone con cierta dosis de escepticismo. 2. Bloqueo del transporte de Ca2+ La herramienta farmacológica actualmente disponible para detener o reducir la entrada masiva de Ca2+ es el em- pleo de los antagonistas de Ca2+, que se explican en el ca- 600 Farmacología humana pítulo 37. Los más utilizados en la terapéutica de las le- siones del sistema nervioso (incluido el envejecimiento neuronal) son el nimodipino y la flunarizina. Pero estos fármacos antagonizan solamente los canales de tipo L, por lo que su acción es muy limitada, dada la importante existencia de otros canales de Ca2+ en las neuronas; por desgracia, todavía no se han encontrado moléculas blo- queantes de los canales no L que carezcan de efectos se- cundarios intolerables (v. cap. 37 y tabla 37-1). El nimodipino es una dihidropiridina (fig. 34-1) que se caracteriza por su alta liposolubilidad, su elevada afinidad por los vasos cerebrales y su mayor afinidad por los canales de Ca2+ de tipo L neuronales (v. cap. 37). Los canales de tipo L al parecer no ejercen ninguna función fundamental en la actividad basal de la neurona, incluida la neuro- transmisión, dados los escasos efectos que las dihidropiridinas ejercen sobre las funciones basales del SNC y a pesar del alto número de sitios de fijación para dihidropiridinas que existe en el cerebro. En cambio, posiblemente desempeñen un mayor papel en situaciones en las que se exige mayor velocidad en el recambio de Ca2+, como puede ocurrir en períodos en los que la neurona ha sido sometida o está siendo sometida a fuerzas perturbadoras (crisis, isquemia, etc.). Es posible que en estas circunstancias haya un aumento en la disponibilidad de canales de tipo L que permiten una entrada mayor de Ca2+ (dadas las posibilidades de su comportamiento electrocinético; v. cap. 37 y tabla 37-1), pero lo que inicialmente aparece como factor de conservación, su exceso puede con- vertirse en un factor lesivo, de ahí que el bloqueo de la entrada de Ca2+ por dichos canales pueda ejercer una acción beneficiosa sobre la recu- peración neuronal. También en el envejecimiento puede haber una dis- función en la homeostasia de Ca2+, merced a la cual aumente su pene- tración por estos canales. El nimodipino demuestra ejercer una serie de efectos neurológicos que, aunque por sí mismos no son nada espectaculares podrían consti- tuir una estrategia complementaria o de apoyo de otros tratamientos, y han constituido un punto de partida para continuar la línea marcada por él. En ensayos experimentales presenta cierta actividad anticonvulsi- vante, facilita la recuperación postanóxica en nervio periférico e, incluso, en administración crónica parece que demora en nervios periféricos la evolución histológica propia de la edad. En modelos psicofarmacoló- gicos, el nimodipino favorece en animales viejos la adquisición de determinadas conductas que pueden estar asociadas al aprendizaje. En la clínica humana, acelera la recuperación neurológica tras accidentes isquémicos cerebrovasculares con independencia de la acción vasodila- tadora que pueda ejercer. En consecuencia, la utilización clínica del nimodipino deriva de sus dos acciones fundamentales: el bloqueo de la entrada de Ca2+, en de- terminadas circunstancias, en la neurona y la vasodilatación arterial que produce como consecuencia del bloqueo de Ca2+ en la fibra muscular lisa arteriolar (v. cap. 37). Esta vasodilatación, además, se aprecia par- ticularmente en la circulación cerebral. El nimodipino se emplea en las siguientes circunstancias clínicas: a) la isquemia secundaria a hemorragias subaracnoideas; la dosis inicial de nimodipino es de 0,7 mg/kg, seguida de 0,35 mg/kg cada 4 horas du- rante varios días; b) prevención y control de ataques isquémicos tran- sitorios, a la dosis de 90-120 mg/día de nimodipinoo 60-80 mg/día de nicardipino, repartidos en 3-4 dosis; c) recuperación de la isquemia se- cundaria a la trombosis cerebral, en la que se llega a detectar un au- mento de flujo en la propia área isquémica, y d) prevención de ataques de migraña (común y crónica) y cefalea «en acúmulos»: la dosis de ni- modipino es de 120 mg/día y la de nicardipino de 40-60 mg/día; la inci- dencia de cefaleas desciende el 70 %; desaparecen primero los pró- dromos de la migraña clásica y, después, la incidencia de cefaleas. Como reacciones adversas se han descrito fenómenos de intoleran- cia gástrica, mareos, rubor facial, cefalea, hipotensión y palpitaciones. La flunarizina es el derivado difluorado de la cinarizina (fig. 34-1), una piperazina que posee propiedades antihistamínicas. La flunarizina muestra en general mayor potencia y eficacia. A su acción antihistamí- nica (v. cap. 19) se suma su capacidad para bloquear la entrada de Ca2+ en las células, si bien parecen hacerlo por mecanismos algo diferen- tes de las dihidropiridinas, ya que en algunos modelos celulares se ha comprobado que la flunarizina bloquea canales de Ca2+ de tipo T (v. cap. 37). En consecuencia produce vasodilatación arterial y, adminis- trados de forma profiláctica en modelos experimentales de hipoxia ce- rebral, reducen algunos síntomas, lo cual puede interpretarse como ac- ción protectora frente al efecto lesivo del Ca2+. Reducen, en diverso grado, algunas respuestas al estímulo vestibu- lar (por rotación o por calor), por lo que se emplean en vértigos de di- versa etiología con eficacia variable. Para explicar el efecto antivértigo se ha invocado su acción vasodilatadora y mejoradora de la circulación local, por lo que sería particularmente útil en los vértigos secundarios a insuficiencia cerebrovascular. Pero el efecto bien puede deberse a la acción antihistamínica, capaz de bloquear la transmisión vestibular, des- crita en el capítulo 44. Tanto la cinarizina como la flunarizina se absorben bien por vía oral. La flunarizina se une a proteínas plasmáticas en más del 90 % y se dis- tribuye ampliamente por los tejidos, con un t1/2a de 2-4 horas y t1/2b de 19 días. La semivida de la cinarizina es de 6-8 horas. Por lo tanto, la flu- narizina tardará varias semanas en alcanzar niveles plasmáticos esta- cionarios, consiguiéndose su eficacia de forma más gradual. Las reacciones adversas más frecuentes son somnolencia (7 %), ce- falea (1 %), sequedad de boca y molestias gastrointestinales. En algu- nos ancianos pueden generar la aparición de movimientos anormales, por alteración de la transmisión dopaminérgica en el estriado. Su aplicación indiscriminada y acrítica en la enfermedad cerebro- vascular crónica no está justificada ya que su eficacia en las enferme- dades arteriales oclusivas es moderada y muchas veces discutible. En enfermedades que cursan con vértigo, de origen central o periférico, se emplean flunarizina, a la dosis de 10 mg/día en una sola dosis, o cinari- zina, a razón de 75-150 mg/día, en 2 tomas; se puede empezar con una dosis más alta para después reducirla. Para evitar las molestias de la somnolencia se debe administrar la dosis por la noche. La flunarizina se emplea también como profiláctica de las crisis de jaqueca (10 mg/día); es eficaz en la migraña clásica y en la común, aun- que no más que otros antijaquecosos (v. cap. 19). 3. Antagonistas del glutamato El glutamato se comporta como un transmisor excitador cuya acti- vidad es crítica en la transmisión nerviosa. Su papel es fundamental en diversos procesos fisiológicos y la acción a través de sus subtipos de re- ceptores, tanto iónicos como metabótropos (v. cap. 25, III, 3), es pro- bablemente esencial en el mecanismo de procesos que requieren una activación mantenida, como es el caso de los mecanismos de potencia- ción a largo plazo, a los cuales se los ha relacionado con ciertos proce- sos de memoria (v. fig. 24-7); pero se convierte en tóxica tanto por activa- ción de receptores NMDA como no NMDA. La activación de los primeros provoca un exceso de permeabilidad para el Ca2+, mientras que la de los segundos (especialmente el AMPA) provoca un aumento de la entrada de Na+ con facilitación de la actividad despolarizante. A la acción neurotóxica de la excesiva activación glutamatérgica se le im- puta la responsabilidad de numerosas lesiones postraumáticas, posta- nóxicas e incluso la enfermedad de Alzheimer. De ahí el interés por de- sarrollar fármacos antagonistas del glutamato que inhiban su acción sobre sus receptores. Su estudio se encuentra en fase experimental. Varios antagonistas sobre receptor NMDA son capaces de inhibir la degeneración neuronal provocada por maniobras isquémicas o anó- xicas (ligadura vascular, hipoglucemia y monóxido de carbono); tal es el caso de la dizocilpina (MK801) (fig. 34-1), el aptiganel (CNS1102), el selfotel, que contrarrestan algunas de las acciones conductuales pro- vocadas por estas maniobras, incluida la pérdida de memoria. Sin em- bargo, estas sustancias por sí mismas pueden tener propiedades amné- sicas, dado el papel del glutamato en los procesos de aprendizaje y formación de memoria, y muestran con frecuencia actividad psicomi- mética, de ahí que se estén desarrollando otros tipos de antagonistas de receptores NMDA: los que actúan sobre los sitios glicina y poliamina del canal receptor; el número de productos que se están sintetizando 34. Fármacos nootropos y neuroprotectores. Farmacología de las conductas anormales 601 actualmente es enorme, pero ninguno atraviesa por ahora la barrera del ensayo clínico. Mientras la investigación clínica de la dizolcipina fue interrumpida, progresa la del aptiganel en pacientes con accidentes cerebrovascula- res o con traumatismos craneales. Bloquea el canal iónico del recep- tor NMDA una vez activado, ha demostrado su actividad antigluta- mato in vitro e in vivo, y muestra actividad neuroprotectora en modelos animales. Sin embargo, sus reacciones adversas son notables y dependientes de la dosis, tanto de carácter neurológico como car- diovascular. En cuanto al bloqueo de receptores AMPA, se ha desarrollado una quinoxalina (NBQX) que actúa selectivamente sobre dichos recepto- res y antagoniza la acción del glutamato. En varios modelos experi- mentales, la NBQX ha mostrado actividad neuroprotectora, con re- ducción del volumen del infarto cerebral. Lo mismo sucede con el NS257, el LY215490 e IDRA21. 4. Agentes antioxidantes Entre los mecanismos patógenos responsables de la lesión y la muerte neuronal provocadas por la isquemia se considera que el aumento de la producción de radi- cales libres de oxígeno es uno de los factores más des- tacados. Estos radicales causan peroxidación de lípidos en la membrana neuronal, con la consiguiente lesión y pérdida de su función. Por ello se investiga la capacidad de los productos antioxidantes para prevenir las altera- ciones metabólicas y las lesiones histológicas provoca- das por la isquemia cerebral en animales de experi- mentación. El grupo de los 21-aminoesteroides no glucocorticoides inhibe fuertemente la peroxidación de lípidos catalizada por Fe, limpia de radicales peroxidolípidos de manera similar a la vitamina E y bloquea la liberación de ácido araquidónico en membranas celulares expues- tas al Fe. El efecto inhibidor de la iniciación y propagación de la pe- roxidación no se debe a su actividad sobre el receptor esteroide sino a su acción estabilizante de la membrana. Actualmente se considera que en parte actúan protegiendo el endotelio microvascular y refor- zando, en consecuencia, la permeabilidad de la barrera hematoen- cefálica y de los mecanismos de autorregulación del flujo sanguíneo cerebral. Numerosos estudios preclínicos apoyan la utilidad de este grupo para prevenir la lesión neurológica provocada por diversos métodos que ter- minan originando peroxidación lipídica, pero de nuevo existe una dis- paridad entre la eficacia conseguida en los estudios preclínicos y la ob- tenida en los ensayos clínicos. Esta falta de eficaciaclínica parece que se debe a que no se alcanzan dosis suficientes para obtener el efecto clí- nico deseado. A pesar de ello, algunos compuestos están siendo acep- tados en la clínica, como es el caso del tirilazad-mesilato capaz de im- pedir el vasospasmo y el infarto cerebral asociado a esta patología; está siendo ensayado en varios procesos neurológicos. Un derivado suyo 2-metilaminocromano, el U78518F, combina ciertos grupos funciona- les de los 21-aminoesteroides con un grupo a-tocoferol; ha mostrado también potente acción antioxidante en modelos animales, reduce la necrosis neuronal postisquémica, favorece la recuperación del Ca2+ ex- tracelular y prolonga el tiempo de supervivencia. Lo mismo sucede con otros antioxidantes con diversas estructuras químicas como el nicaraven, la tiazohalostatina o el LY231617. Un nuevo grupo de agentes antioxidantes, las pirrolpirimidinas, penetran en el tejido cerebral con mayor intensidad que los 21-aminoesteroides; a él pertenece el PNU101033E, que ha mostrado eficacia en la isque- mia experimental. Finalmente, se ha comprobado la actividad antioxi- dante del carvedilol, un bloqueante b-adrenérgico más potente que los demás para inhibir la peroxidación lipídica; ejerce un efecto profilác- tico en la muerte neuronal provocada por radicales libres. 5. Nuevas estrategias Por su indiscutible hegemonía dentro del actual grupo de enfer- medades del envejecimiento, la enfermedad de Alzheimer es el prin- cipal foco de atención de la investigación terapéutica. A medida que se conoce mejor la patogenia molecular responsable de su neuropa- tología, los intentos de solución van dirigidos a controlar los proce- sos patogenéticos en algún eslabón de la cadena. Al margen de las posibilidades que pueda ofrecer la terapia génica, cuya complejidad se estudia en el capítulo 76, las posibilidades de acción son numero- sas aunque la mayoría son todavía inaccesibles: a) bloquear la acti- vidad de las b-secretasas para reducir la producción de la proteína amiloide Ab1-42, como principal responsable neurotóxico presente en las placas de amiloide; b) inhibir la influencia perjudicial de las presenilinas a nivel nuclear y de la apolipoproteína E4, mediante con- trol de su sobreproducción o de su acción molecular; c) incremen- tar la actividad fosfatásica o reducir la proteincinásica (de la PKC o de la MAPK) con el fin de inhibir la hiperfosforilación de proteí- nas t presentes en los filamentos helicoidales de las acumulaciones neurofibrilares; d) aplicar fármacos antioxidantes, como los ante- riormente descritos, y e) mantener una incisiva actividad antiinfla- matoria. III. FARMACOLOGÍA DE LAS CONDUCTAS ANORMALES 1. Consideraciones generales Bajo el término de conductas anormales se agrupa un conjunto de conductas que se desvían de forma patente de la norma aceptada por la sociedad y que entraña un perjuicio para la propia persona que la ejecuta o para su entorno próximo. Este perjuicio no tiene por qué ser fí- sico (p. ej., una lesión) sino también limitante del pro- pio desarrollo psicológico o cognitivo (p. ej., hiperacti- vidad y estereotipias). Al igual que con tantos otros conceptos, la definición no deja de ser arbitraria en oca- siones. La sociedad no acepta la conducta agresiva de un individuo porque altera lógicamente la convivencia; pero hay otras formas de agresividad, incluso más vio- lenta o lesiva, que la sociedad no sólo acepta sino que fomenta. La conducta anormal puede ser desarrollada por in- dividuos que poseen una capacidad cognitiva normal o por personas que la tienen disminuida, casi siempre aso- ciada a lo que se denomina retraso mental, discapaci- dad del desarrollo, deficiencia mental, etc. En el primer caso, la desviación de la conducta puede acompañar a una alteración cerebral o mental diagnosticable (p. ej., epilepsia del lóbulo temporal, trastornos compulsivos, de la personalidad, psicosis, etc.) o es posible que no tenga ninguna afectación cerebral diagnosticable con los métodos de exploración de que actualmente se dis- pone, aunque pueda serlo en el futuro (p. ej., un tras- torno debido a una mutación génica). En el segundo caso, se piensa que la propia deficiencia mental es causa primaria o secundaria del trastorno de la conducta; es primaria si la propia alteración cerebral condiciona tanto la reducción de la capacidad cognitiva como el de- sarrollo de la conducta anormal; es secundaria si la al- 602 Farmacología humana teración conductual aparece más bien como conse- cuencia de la incapacidad del individuo para reaccio- nar, afrontar o asimilar una determinada circunstancia que considera adversa o amenazante: se trata de una re- acción desviada. Desde un punto de vista psicológico, la estabilidad de las funcio- nes psicológicas requiere que exista un equilibrio entre la capacidad cognitivo-discriminativa, el grado de atención, la disposición de ánimo y el grado de vigilia. Cualquier alteración de este equilibrio originará un estado de confusión interior que reduce la tolerancia hacia los es- tímulos ambientales, tan variables por naturaleza en su calidad, in- tensidad e impredecibilidad; y consiguientemente reducirá la capaci- dad para interpretarlos y valorarlos adecuadamente. En condiciones normales, las funciones cognitivas moderan y equilibran cualquier «tormenta» provocada por un exceso de estimulación, pero si existe una distorsión perceptiva de los estímulos como consecuencia de la incapacidad para procesarlos y organizarlos coherentemente, el indi- viduo se encuentra íntimamente indefenso y puede reaccionar con formas muy diversas de conducta y de sus procesos psicodinámicos, según su propia capacidad, temperamento o tendencia natural: desde la conducta airada y violenta hasta el retraimiento o escape del en- torno. Existe un terreno difícil y brumoso, como el que afecta rasgos de la personalidad que se desvían de lo razonablemente aceptado y que crean a su alrededor una fuente permanente de inquietud y conflicto. Por ejemplo, la personalidad conflictiva que bordea la violencia expresa, la que exhibe zonas de su cuerpo de forma no aceptable o la de quien per- siste en conductas sexuales inapropiadas. En razón de lo expuesto, el tratamiento farmacológico de las conductas anormales debe tener en cuenta una se- rie de consideraciones previas importantes: a) No ha de sustituir lo que se puede conseguir me- diante un análisis cuidadoso previo de la situación que abarque las circunstancias del individuo y de su entorno, y mediante las consiguientes medidas de carácter con- ductual, incide plenamente sobre la situación conflictiva y la normaliza. b) Ciertamente, en ocasiones la medicación puede ayudar a conseguir mejor lo que se expone en el punto anterior. c) La medicación puede suprimir la expresión de una conducta anormal, pero también puede restar al in- dividuo capacidad para reaccionar o aprender a afron- tar por sí mismo la situación por métodos no farmaco- lógicos. d) Con frecuencia, los fármacos no abordan la causa de la conducta anormal sino que se limitan a suprimir una manifestación porque, en la mayoría de las ocasio- nes, desconocemos la causa real de la conducta, es decir, la terapéutica está orientada hacia un síntoma, no hacia la causa etiológica. e) Debe considerarse la selectividad del fármaco frente a una determinada conducta, ya que con frecuen- cia la supresión de una conducta se consigue a base de de- primir la actividad general de una persona. f) Es preciso valorar el cortejo de efectos secunda- rios que un fármaco puede generar: reacciones adversas a corto y largo plazo, modificaciones inaceptables de la personalidad, riesgos de manipular los derechos de la persona, etc. Por ello, la decisión terapéutica en este campo no es atributo del médico sólo sino de todo un equipo. g) No hay resultados generalizables con ningún fár- maco, incluso considerando una conducta concreta. Mu- chos resultados derivan de estudios de caso único o de muy pocos casos, en circunstancias que no aseguran la plena objetividadde los datos. 2. Control farmacológico de la conducta agresiva 2.1. Planteamiento básico e hipótesis patógenas Se consideran las conductas de carácter destructivo que se caracterizan por realizar actos agresivos con- tra otras personas, de manera repetida, incoercible, en forma de brotes de ira, dentro de un ambiente por lo de- más pacífico. Desde una concepción analítica, la agre- sión se considera con frecuencia la única reacción posi- ble frente a lo que el agresor considera invasión peligrosa de su mundo interior. Es la última defensa que cabe en personas que carecen, además, de recursos de reacción y adaptación. El remedio, por consiguiente, estaría en detectar cuáles son estos estímulos ofensivos, tratar de eliminarlos y elevar la capacidad de adaptación y com- prensión del individuo. Sin negar lo que de real hay en esta elaboración, y aceptando plenamente que la primera terapia de una conducta agresiva debe basarse en técni- cas conductuales que incidan plenamente sobre la situa- ción conflictiva, hay que reconocer que existen situacio- nes inabordables a estas formas de terapia y que, en beneficio de quien ejecuta la agresión y de quienes la pueden sufrir, son o pueden ser susceptibles de trata- miento farmacológico. La agresión puede desarrollarse como expresión de una conduc- ta psicótica (demencia, esquizofrenia o manía), o aparecer en indi- viduos que no presentan caracteres psicóticos. Finalmente, es una conducta que se manifiesta frecuentemente en las personas con de- ficiencia mental profunda, o en otras en las que, aun teniéndola de carácter moderado, surge como expresión de un conflicto que no son capaces de resolver de otro modo (p. ej., inicio de una depre- sión). Existe una base anatomofisiológica de la conducta agresiva. En oca- siones, esta conducta expresa anomalías circunscritas a áreas o núcleos cerebrales concretos: lesiones del hipotálamo medial o del área septal de origen tumoral o quirúrgico, crisis epilépticas cuyo foco se encuen- tra en el lóbulo temporal, o en el área amigdalina. Se sabe también que la termocoagulación de la cápsula de irradiación óptica y la tractotomía de la estría terminal atenúan profundamente manifestaciones de agre- sividad extrema, inabordable o rebelde a otras terapias. Existe, pues, un sustrato neural de la expresión agresiva que en condiciones norma- les está sometido a un vigoroso control, pero cuando está patológica- mente estimulado, o cuando se ve privado de la influencia moderadora de otros núcleos y estructuras cerebrales, su actividad se incrementa y origina la conducta explosiva. Desde un punto de vista neuroquímico se han pro- puesto varias hipótesis que marcan también la actitud te- 34. Fármacos nootropos y neuroprotectores. Farmacología de las conductas anormales 603 rapéutica; más aún, las hipótesis surgen a veces como consecuencia del hallazgo empírico de la eficacia de un fármaco. 2.2. Fármacos que aumentan la actividad serotonérgica a) Se consigue, en primer lugar, con inhibidores de la recaptación de 5-HT, sean del tipo imipramínico o in- hibidores selectivos (v. cap. 32). Debe considerarse que, en situaciones con expresión agresiva, puede haber un fondo de trastorno compulsivo, de agitación o hiperac- tividad, asociado o no a una enfermedad depresiva sub- yacente. Como ya se ha indicado, esto sucede también y con no poca frecuencia en personas con deficien- cia mental que no tienen capacidad de describir ver- balmente su sentimiento depresivo. Esta realidad se deberá tener muy en cuenta al valorar las respuestas positivas de la conducta agresiva a los fármacos antide- presivos. Del grupo de los imipramínicos se han utilizado la imipramina y la clomipramina, a dosis variables. De los grupos de los inhibidores selectivos de la recaptación se han ensayado la fluoxetina, la fluvoxamina, la trazodona y la sertralina. Debe tenerse en cuenta que, al menos en pacientes que además tienen deficiencia mental, la fluo- xetina puede provocar incrementos de la conducta agre- siva. b) Se han estudiado fármacos que estimulan los re- ceptores 5-HT1, y especialmente el subtipo 1A, la bus- pirona y la eltoprazina, fármaco este último que indujo a introducir el término serenante, como producto ca- paz de tratar selectivamente la agresión sin afectar la capacidad motriz y el funcionamiento general del indi- viduo. La buspirona es clasificada como ansiolítico no ben- zodiazepínico (v. cap. 26). Es posible que la estimulación 5-HT1A consiga modular conductas compulsivas y de mala adaptación mediante modificaciones de respuestas anormales a situaciones de estrés. La dosis de buspirona oscila entre 20 y 50 mg/día. El efecto no es inmediato y requiere 1 o 2 semanas de observación. La eltoprazina, derivado fenilpiperazínico de la flu- prazina (fig. 34-1), es un agonista de varios subtipos de receptores 5-HT1 (A, B y C por lo menos) que, a dife- rencia de la buspirona, carece de afinidad por recepto- res dopaminérgicos. En diversos modelos experimenta- les de agresión mostró actividad depresora sin afectar otras formas de comportamiento. Se ha utilizado en va- rios grupos de personas que muestran conducta agresiva: ancianos con demencia, pacientes psicóticos o con tras- tornos de la personalidad, y personas con deficiencia mental. Aunque los resultados son variables, hay grupos en los que la respuesta es positiva a dosis que oscilan en- tre 10 y 30 mg/día; en ocasiones, la respuesta positiva ha sido mayor en quienes muestran mayor grado de agresi- vidad. Por vía oral, la biodisponibilidad del fármaco es completa y tiene una semivida de 5-12 horas. Puede oca- sionar somnolencia o, por el contrario, agitación e in- somnio. 2.3. Fármacos que deprimen la actividad noradrenérgica Diversos estudios experimentales sugieren que en la agresión hay un aumento de actividad noradrenér- gica, aunque a veces no se pueda descartar que sea efecto y no causa de la agresión. Mutaciones génicas que pro- ducen supresión de la actividad MAO A provocan per- sonalidad con alto índice de episodios agresivos. Los fármacos empleados han sido los bloqueantes b-adre- nérgicos y de ellos especialmente el propranolol y, en menor grado, el nadolol, lo cual sugiere que el bloqueo de síntomas periféricos relacionados con los impulsos agresivos también puede ayudar a controlar en parte este tipo de conducta. El litio tiene una acción estabilizadora de los tras- tornos maníacos (v. cap. 32), por lo que se pensó que podría servir también para aplacar los ataques de ira y agresión. En parte lo consigue y, aunque su efecto dista de ser constante, son numerosos los estudios que mues- tran una acción positiva. Para ello, la concentración sé- rica debe alcanzar 1 mEq/l o incluso mayor, y mante- nerla durante varias semanas ya que el efecto no es inmediato, con el consiguiente riesgo de toxicidad. No se conoce su mecanismo de acción, pero puede estar en relación con su capacidad de amortiguar ciertos ele- mentos de la transmisión sináptica de carácter cateco- laminérgico. 2.4. Neurolépticos Durante muchos años, los neurolépticos, bloqueantes de receptores dopaminérgicos, fueron los fármacos de elección para el tratamiento de la conducta agresiva. Ciertamente llegan a reducirla, pero a costa de interfe- rir en otras formas de actividad de la persona, debido a su acción sedante. Carecen, pues, de selectividad. Ade- más, el tratamiento prolongado puede desencadenar nu- merosas reacciones adversas (v. cap. 31), por lo que actualmente se recurre a ellos cuando han fallado otros métodos. Los neurolépticos más utilizados han sido la clorpromazina, la tioridazina y el haloperidol. En los úl- timos años se ha empezado a recurrir a los atípicos, como la clozapina, aunque provoca bastante sedación, y sobre todo a la risperidona, de 4 a 12 mg/día, que posee escasa actividad sedante y provoca menos reacciones extrapi- ramidales. 2.5. Otros fármacos Se ha propuesto la utilización de anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina y valproato, v. cap. 29) en ca- 604 Farmacología humanasos de agresión impulsiva, con ataques de ira en los que el individuo es incapaz de procesar válidamente la infor- mación. Se basa en la posibilidad de que pueda existir un foco hiperactivo que perturbe dicho procesamiento in- formativo. Su eficacia responde más a informes de tipo anecdótico. 3. Conducta autolesiva La conducta autolesiva consiste en la repetición de actos que ocasionan lesiones a la propia persona que los realiza: mordisqueo, arañazos, golpes en la cabeza, bo- fetadas, etc. Es una forma de conducta que puede sur- gir como brote de una reacción psicótica, aunque se re- aliza mayoritariamente por personas con profunda afectación de su capacidad mental y especialmente en la población con autismo. Las mismas reflexiones de ca- rácter analítico expuestas en el apartado anterior son aplicables en éste y continúa siendo válido el criterio ya expresado de recurrir inicialmente a tratamientos analíticos y conductuales. Si éstos fallan, no se debe re- chazar la terapia farmacológica, siempre que sea bien evaluada y seguida por un equipo a poder ser multidis- ciplinario. En la clínica se han usado (y se ha abusado de) los neurolépticos, siendo la clorpromazina, la tioridazina y el haloperidol los fármacos más utilizados, pero su eficacia es más que dudosa, aparte los proble- mas yatrógenos que generan. Su utilización se basa en la hipótesis do- paminérgica, ya que los agonistas dopaminérgicos incrementan la con- ducta autolesiva en modelos experimentales, mientras que los antagonistas la inhiben. Se aceptó el síndrome de Lesch-Nyhan como modelo natural en que hay conducta autolesiva, reducción de inerva- ción dopaminérgica en zonas del estriado e hipersensibilidad de re- ceptores dopaminérgicos, particularmente los D1. No existen antago- nistas específicos D1 clínicamente disponibles. Estudios realizados con clozapina en pacientes con esquizofrenia o trastornos orgánicos, junto con retraso mental moderado, agresión y episodios de autole- sión, muestran una respuesta positiva. En pacientes esporádicos con retraso mental grave y conducta autolesiva refractaria a otras medi- das, la clozapina ha dado resultados ambiguos que pueden merecer un estudio más completo. Continúa prestándose mucha atención a la hipótesis endorfínica, basada en dos tipos de datos: el aumento relativo de b-endorfina que se aprecia en el LCR y en el plasma de pacientes con autismo o con graves signos de conducta autolesiva (especialmente si el método de medición del péptido por inmunoanálisis utiliza anticuerpos de la frac- ción C-terminal), y en la relativa eficacia que muestran los antago- nistas opioides en el control de este tipo de conducta. La hipótesis propone que la conducta autolesiva puede ser consecuencia de una sobreprotección de la sensibilidad dolorosa con incremento del um- bral al dolor, originados por el exceso de actividad opioide endógena; la conducta autolesiva sería un modo de optimizar el nivel de estímu- los que desea sentir el individuo. O bien, esta conducta facilitaría la liberación endógena de opioides, los cuales provocarían un estado de satisfacción que induciría a repetir la conducta: sería una forma de autoadicción. Son numerosos los estudios realizados con el antago- nista opioide naltrexona (v. cap. 25), aunque cada uno de ellos suele incluir un número pequeño de pacientes. En conjunto se puede afirmar que la naltrexona puede ser parcialmente eficaz, aunque no faltan estudios en los que la acción es negativa. Ello significa que: a) hay un grupo de pacientes que responde y otro que no lo hace (quizá los que mejor respondan coinciden con los que presentan niveles altos de b-endorfina); b) en los que responden, la respuesta puede ser parcial, no total, y c) hay formas de autolesión que son mejor controladas que otras (p. ej., el autogolpeo de la cabeza con las ma- nos, o el choque de la cabeza contra objetos). Las dosis de naltrexona utilizadas son de 0,5 a 2 mg/kg. La res- puesta no es inmediata sino que requiere unos días de estabilización. Por último, también se han utilizado otros fármacos, con respuestas esporádicas, como son el carbonato de li- tio, la carbamazepina, la buspirona y el propranolol. Sus efectos son harto inconstantes, pero dadas las enormes dificultades que esta conducta plantea, se comprende que se ensayen, aunque requieren que se haga un seguimiento correcto. 4. Conductas estereotipadas Se entiende por conducta con estereotipias un con- junto de actos motores que carecen de objetivos. Se ob- servan en ocasiones en personas con alteraciones psicó- ticas y otras veces en individuos con deficiencia mental. El tipo de movimiento es muy variado: balanceo del cuerpo, agitación de manos y pies, giros de cabeza, ma- nipulación continuada de objetos con movimientos siem- pre iguales, etc. Experimentalmente es sencillo generar movimientos estereotipa- dos, tanto en diversas especies animales como en la humana, mediante la activación de receptores dopaminérgicos centrales con fármacos que activan este sistema (apomorfina, anfetamina, ergóticos, etc.). Y de la misma manera, estos movimientos son controlados con relativa facili- dad por los fármacos que bloquean estos receptores (los neurolépticos). Por ello, la actividad estereotipada está íntimamente asociada a la ac- tivación de vías dopaminérgicas centrales, en particular las que pro- yectan desde el mesencéfalo hasta el núcleo accumbens y al neoestriado. Debe recordarse, en este sentido, que la acción tóxica de la anfetamina y la cocaína, así como la hipersensibilidad dopaminérgica manifestada al suspender la medicación neuroléptica, se caracteriza por la aparición de movimientos estereotipados. El control de este tipo de conducta en pacientes psi- cóticos y en deficientes mentales se consigue con neuro- lépticos, como haloperidol, tioridazina, clorpromazina o clozapina (v. cap. 31), pero se tendrán en cuenta los efec- tos secundarios que puedan afectar el funcionamiento diario de los pacientes. 5. Hiperactividad con déficit de atención Es un síndrome que suele aparecer en la edad infantil, caracterizado por gran nerviosismo motórico (azogue), que vuelve al niño incapaz de estarse quieto: cambia de ocupación constantemente, muestra una gran impulsivi- dad y, quizá como consecuencia de lo anterior o como algo añadido, padece una grave pérdida en su capacidad 34. Fármacos nootropos y neuroprotectores. Farmacología de las conductas anormales 605 para fijar la atención y, sobre todo, para mantenerla. Esta conducta crea problemas de convivencia familiar y es- colar, así como problemas de aprendizaje y aprovecha- miento escolar. Es importante, sin embargo, no achacar a este cuadro situaciones que son estrictamente etapas evolutivas propias del desarrollo y que, si el desarrollo es lento, como ocurre en la deficiencia mental, pueden pro- longarse más de lo habitual. La hipótesis biológica más razonable que explica este cuadro es la existencia de una deficiencia conjunta en los sistemas noradrenérgicos y dopaminérgicos centrales que proyectan a la corteza cerebral y a nú- cleos subcorticales, e intervienen en el mantenimiento de la atención y de la correcta actividad motora. La disposición horizontal de sus arbo- rizaciones monoaminérgicas en las capas corticales, tanto de la corteza prefrontal y corteza cingulada, como en áreas parietales de asociación, que son las áreas directamente más implicadas en los fenómenos de atención, permite que operen de forma moduladora sobre la actividad de los circuitos córtico-estrío-tálamo-corticales. Estudios funcionales de neuroimagen realizados en personas con hiperactividad y déficit de atención confirman la existencia de cierto grado de hipofunción de esas áreas corticales. A la vista de lo expuesto se comprende que los fárma- cos más útiles sean los estimulantes que engloban la ac- tividad noradrenérgica y dopaminérgica: metilfenidato, dexanfetamina y pemolina-magnesio. Su eficacia es par- cial en cuanto que hay personas que responden mejor que otras y visible tanto en niños
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