HORMONAS Y FARMACOS RELACIONADOS EN LA TERAPIA CONTRA EL CANCER

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Fármacos que actúan sobre el receptor 
glucocorticoide
estrógenos y andrógenos en el cáncer 
 ■ Terapia hormonal del cáncer de mama
 ■ Terapia hormonal del cáncer de próstata
Capítulo
Hormonas y fármacos relacionados en la 
terapia contra el cáncer
Claudine Isaacs, Anton Wellstein y Anna T. Riegel
Apuntes sobre los regímenes de tratamiento
Los regímenes de tratamiento del cáncer cambian para reflejar los avan-
ces continuos en la ciencia básica y clínica: nuevos fármacos, tanto molé-
culas pequeñas como biológicas; métodos mejorados de selección y 
tiempo de administración de medicamentos, agentes con propiedades y 
selectividades farmacocinéticas alteradas, el uso de combinaciones racio-
nales de multifármacos, y un mayor conocimiento de la biología celular 
básica de la tumorogénesis, la metástasis y la función inmune, entre 
otros avances. Como consecuencia, en este capítulo se presentan relativa-
mente pocos regímenes de tratamiento detallados, más bien remitimos al 
lector a los recursos basados en la web de la Administración de Alimen-
tos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos y la Red Nacional Integral 
del Cáncer (NCCN). En la tabla 67-1 se proporciona los detalles y se 
demuestran las complejidades del tratamiento de dos cánceres.
El crecimiento de una cantidad de cánceres depende de las hormonas o 
está regulado por hormonas. Los glucocorticoides se utilizan por sus pro-
piedades antiproliferativas y linfocíticas, y para mejorar las respuestas 
adversas a otros tratamientos. Los antagonistas de los estrógenos y los 
andrógenos, los inhibidores de la síntesis de esteroides y los análogos y 
antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) son 
todos efectivos para extender la supervivencia y retrasar, o prevenir, la 
recurrencia del cáncer de mama y de próstata. Estas moléculas interrum-
pen el eje estimulador creado por reservas sistémicas de andrógenos y 
estrógenos, inhiben la producción de hormonas o la unión de hormonas 
a los receptores y, finalmente, bloquean la expresión de genes que pro-
mueven el crecimiento y la supervivencia del tumor.
Fármacos que actúan sobre el receptor glucocorticoide
La farmacología, los principales usos terapéuticos y los efectos tóxicos de 
los glucocorticoides se analizan en el capítulo 46. Aquí sólo se consideran 
las aplicaciones de estos fármacos en el tratamiento de las enfermedades 
neoplásicas.
Los glucocorticoides funcionan al unirse a un receptor de glucocorticoi-
des (GR) específico, que es un miembro de la familia de receptores nuclea-
res de los factores de transcripción. El GR se transloca al núcleo e induce 
cambios complejos en la expresión génica (capítulo 46) que conducen a 
respuestas antiproliferativas y apoptóticas en las células sensibles. Debido 
a sus efectos linfocíticos y su capacidad para suprimir la mitosis en los lin-
focitos, los glucocorticoides se usan como agentes citotóxicos en el trata-
miento de la leucemia aguda en niños y el linfoma maligno en niños y 
adultos. En la leucemia aguda linfoblástica o indiferenciada de la infancia, 
los glucocorticoides pueden producir una rápida mejoría clínica y remisio-
nes hematológicas objetivas en 30% de los niños. Sin embargo, la duración 
de la remisión es breve. Las remisiones ocurren más rápidamente con los 
glucocorticoides, que con los antimetabolitos y no existe muestra de resis-
tencia cruzada a agentes no relacionados. Por tanto, la terapia se inicia con 
prednisona y vincristina, a menudo seguido de una antraciclina o metotrexa-
to, y L-asparaginasa. Los glucocorticoides son un componente valioso de 
los regímenes curativos para otras neoplasias linfoides, incluida la enfer-
medad de Hodgkin, el linfoma no Hodgkin, el mieloma múltiple y la leu-
cemia linfocítica crónica (CLL). Los glucocorticoides son extremadamente 
útiles para controlar la anemia hemolítica autoinmune y la trombocitope-
nia asociada con la CLL.
Varios glucocorticoides están disponibles y en dosis equivalentes ejer-
cen efectos similares (véase capítulo 46). La prednisona, por ejemplo, de 
forma general se administra por vía oral en dosis de hasta 100 mg durante 
los primeros días y se reduce gradualmente a la dosis efectiva más baja 
posible. Los efectos secundarios de estos agentes incluyen intolerancia a 
la glucosa, inmunosupresión, osteoporosis y psicosis (véase capítulo 46). 
La dexametasona es uno de los agentes preferidos para la inducción de la 
remisión en el mieloma múltiple, por lo general en combinación con el 
bortezomib, las antraciclinas o la lenalidomida. Los glucocorticoides, en 
particular la dexametasona, se usan junto con la radioterapia para reducir 
el edema relacionado con tumores en áreas críticas como el mediastino 
superior, el cerebro y la médula espinal. Con frecuencia las dosis más ba-
jas (4-6 mg cada 6 h) pueden tener efectos dramáticos en la restauración 
de la función neurológica en pacientes con metástasis cerebral, pero estos 
efectos son temporales. Sin embargo, los cambios agudos en la dosifica-
ción de la dexametasona pueden conducir a un recrudecimiento rápido 
de los síntomas. La dexametasona no debe interrumpirse abruptamente 
en pacientes que reciben radioterapia o quimioterapia para las metástasis 
cerebrales. La dexametasona también se usa con frecuencia como parte 
de un régimen antiemético en pacientes que reciben quimioterapia.
estrógenos y andrógenos en el cáncer
La farmacología de los estrógenos y los andrógenos se describe en detalle 
en los capítulos 44 y 45. Estos agentes son valiosos en ciertos tipos de 
cáncer, especialmente en los de próstata y mama, porque estos órganos 
son dependientes de las hormonas para su crecimiento, función e integri-
dad morfológica.
Terapia hormonal del cáncer de mama
Históricamente, las altas dosis de estrógeno se han reconocido como un 
tratamiento eficaz del cáncer de mama. Estudios más recientes han suge-
rido que dosis más bajas de estrógeno pueden ser efectivas en el trata-
miento de la enfermedad endocrino resistente (Ellis et al., 2009). El efecto 
inhibidor del crecimiento de los estrógenos puede estar relacionado con 
su capacidad para inducir la apoptosis en el cáncer de mama endocrino 
resistente (Jordan, 2015; Song y Santen, 2003). Sin embargo, se ha en-
contrado que la interrupción de la señalización inducida por estrógenos 
con antiestrógenos como el tamoxifeno y los medicamentos, que reducen 
la producción de estrógenos como el inhibidor de aromatasa (AI) y los 
análogos de la GnRH, es más efectiva y mejor tolerada. Estos medica-
mentos han reemplazado en gran medida a los estrógenos o a los andró-
genos para el tratamiento del cáncer de mama.
La presencia del receptor de estrógenos (ER) y del receptor de proges-
terona (PR) en el tejido del cáncer de mama identifica al subconjunto de 
pacientes con receptores de hormonas positivos (HR+) con más de 60% 
de probabilidad de responder a la terapia hormonal. La tasa de respuesta 
al tratamiento antiestrógeno es algo menor en el subconjunto de pacien-
tes con tumores que son ER+ o PR+, pero también positivos para la ampli-
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Abreviaturas
ADME: (absorption, distribution, metabolism, excretion) Absorción, 
distribución, metabolismo, excreción
ADT: (androgen deprivation therapy) Tratamiento de privación de 
andrógenos 
AI: (aromatase inhibitor) Inhibidor de aromatasa
ALL: (acute lymphoblastic leukemia) Leucemia linfoblástica aguda
AR: (androgen receptor) Receptor de andrógenos
CDK: (cyclin-dependent kinase) Cinasa dependiente de ciclina
CLL: (chronic lymphocytic leukemia) Leucemia linfocítica crónica
CRPC: (castration-resistant prostate cancer) Cáncer de próstata resistente 
a la castración
CYP: (cytochrome P450) Citocromo P450
DHEA: (dehydroepiandrosterone) Dehidroepiandrosterona
ER: (estrogen receptor) Receptor de estrógenos
ERE: (estrogen-response element) Elemento de respuestaestrogénica
FDA: (Food and Drug Administration) Administración de Alimentos y 
Medicamentos
FSH: (follicle-stimulating hormone) Hormona folículo estimulante
HL: (Hodgkin lymphoma) Linfoma Hodgkin
HR: (hormone receptor) Receptor de hormonas
GI: (gastrointestinal) Gastrointestinal
GnRH: (gonadotropin-releasing hormone) Hormona liberadora de 
gonadotropina
GR: (glucocorticoid receptor) Receptor de glucocorticoides
HR: (hormone receptor (i.e., ER+/PR+) Receptor de hormonas (ER+/PR+)
LH: (luteinizing hormone) Hormona luteinizante
MM: (multiple myeloma) Mieloma múltiple
mTOR: (mechanistic target of rapamycin) Objetivo farmacológico de la 
rapamicina
NCCN: (National Comprehensive Cancer Network) Red Nacional Integral 
del Cáncer 
NHL: (non-Hodgkin lymphoma) Linfoma no Hodgkin
PR: (progesterone receptor) Receptor de progesterona
PSA: (prostate-specific antigen) Antígeno prostático específico
SERD: (selective estrogen receptor downregulator) Regulador descendente 
selectivo del receptor de estrógeno 
SERM: (selective estrogen receptor modulator) Modulador selectivo del 
receptor de estrógeno
avanzado (Burstein et al., 2010). El tamoxifeno y otros SERM como el ra-
loxifeno también se usan para la prevención del cáncer de mama en pa-
cientes de alto riesgo, como aquellos con un historial familiar fuerte o 
una patología mamaria no maligna previa (Visvanathan et al., 2013). Los 
usos, la farmacología y el mecanismo de acción del raloxifeno se analizan 
en el capítulo 44.
•	 Mecanismo de acción. El tamoxifeno es un inhibidor competitivo de 
los estrógenos (p. ej., 17β-estradiol), se une al ER y antagoniza la proli-
feración del cáncer de mama humano inducida por estrógeno. Existen 
dos subtipos de ER: ERα y ERβ, que tienen diferentes distribuciones 
de tejido y pueden homo- o heterodimerizar. La unión de los estróge-
nos y los SERM a los sitios de unión de estrógenos de los ER inicia un 
cambio en la conformación del ER, la disociación del ER de las proteí-
nas de choque térmico y la dimerización del ER. La dimerización faci-
lita la unión del ER a los ERE de DNA específicos en la vecindad de 
genes regulados por estrógenos. Las proteínas correguladoras interac-
túan con el receptor ligante para actuar como correpresores o coactiva-
dores de la expresión génica (capítulo 44). Los excelentes estudios de 
la estructura cristalina del ERα unido a ligandos diferentes indican 
que, cuando un agonista ER se une al dominio de unión del ligando 
del ER, la hélice 12 permite el reclutamiento de coactivadores. Por el 
contrario, con un antagonista de estrógenos como el 4-hidroxitamoxi-
feno unido al ER, la hélice 12 se desplaza, la unión de los coactivadores 
se interrumpe y se inhibe la posterior transcripción génica inducida 
por estrógenos (Nettles y Greene, 2005). Las diferencias en la distribu-
ción tisular de los subtipos de ER y la función y las cantidades relativas 
de diferentes proteínas correguladoras transcripcionales probable-
mente explican la respuesta antagonista del tamoxifeno en el cáncer 
de mama ER+ y las actividades agonistas parciales en los tejidos no 
cancerosos. Los órganos que muestran los efectos agonistas del ta-
moxifeno incluyen el endometrio uterino (hipertrofia endometrial, 
hemorragia vaginal y cáncer de endometrio); el sistema de coagula-
ción (tromboembolismo); el metabolismo óseo (aumento de la densi-
dad mineral ósea, que puede retrasar el desarrollo de la osteoporosis); 
y el hígado (el tamoxifeno reduce el colesterol sérico total, el colesterol 
de las lipoproteínas de baja densidad y las lipoproteínas y aumenta los 
niveles de apolipoproteína A-I).
•	 ADME. El tamoxifeno se absorbe muy fácil después de la administra-
ción oral, con concentraciones máximas mensurables después de 3-7 h 
y los niveles de estado estacionario se alcanzan a las 4-6 semanas. El 
metabolismo del tamoxifeno es complejo y principalmente implica a 
los CYP 3A4/5 y 2D6 en la formación de N-desmetilotamoxifeno y al 
CYP2D6 para formar 4-hidroxitamoxifeno, un metabolito más potente 
(figura 68-1). Ambos metabolitos se pueden convertir más adelante en 
más 4-hidroxi-N-desmetiltamoxifeno (endoxifeno), que conserva una 
gran afinidad por el ER. El medicamento original tiene una t1/2 termi-
nal de 7 días. Después de la circulación enterohepática, los glucuróni-
dos y otros metabolitos se excretan en las heces; la excreción en la 
orina es mínima. Los polimorfismos en el CYP2D6 que reducen su 
actividad conducen a niveles plasmáticos más bajos de los metabolitos 
potentes 4-OH tamoxifeno y endoxifeno, pero si esto conduce a una 
eficacia inferior del tratamiento con tamoxifeno y mayores riesgos de 
recaída de la enfermedad no está claro (Hertz y Rae, 2016). Mientras 
que los medicamentos que inhiben la actividad del CYP2D6, como los 
antidepresivos, se han postulado para minimizar la actividad del ta-
moxifeno en el cáncer de mama, estudios más recientes no sugieren 
un impacto clínicamente significativo (Haque et al., 2016).
•	 Usos terapéuticos. El tamoxifeno se administra por vía oral una vez al 
día. El tamoxifeno se usa para el tratamiento de las mujeres con cáncer 
de mama metastásico ER+, o después de la escisión primaria de un 
tumor ER+ como un tratamiento adyuvante para prevenir la recurren-
cia y extender la supervivencia general. Para el tratamiento adyuvante 
de mujeres premenopáusicas, el tamoxifeno se administra durante al 
menos 5 años (tabla 68-1). El tamoxifeno también se puede usar para 
las mujeres posmenopáusicas, pero se prefieren los AI, debido a que 
están asociadas con mayores reducciones en el riesgo de recurrencia 
(Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group, 2015). Estudios 
recientes indicaron que los pacientes con cáncer de mama obtienen un 
beneficio adicional modesto, en términos de supervivencia libre de 
enfermedad, supervivencia general y disminución del riesgo de cáncer 
de mama contralateral, si se toma tamoxifeno hasta 10 años o si se 
continúa los AI durante 5-10 años después de completar 5 años de ta-
moxifeno (Davies et al., 2013; Goss et al., 2016). Es de destacar que, 
aunque se toma por tiempo limitado, se ha demostrado que el tamoxi-
feno tiene beneficios persistentes a largo plazo (Ekholm et al., 2016). El 
tamoxifeno se puede tomar como única terapia adyuvante o después 
de la quimioterapia adyuvante (tabla 68-1). Las estrategias antiestrogé-
nicas alternativas o adicionales en el tratamiento adyuvante de las 
ficación del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 
HER2/neu. Por el contrario, los carcinomas ER negativos y PR negativos 
no responden a la terapia hormonal. En pacientes con cáncer metastási-
co, las respuestas a la terapia hormonal pueden no ser aparentes clínica-
mente o por imágenes durante 8-12 semanas. La medicación por lo 
general debe continuarse hasta que la enfermedad progrese o se desarro-
llen toxicidades no deseadas.
Los enfoques antiestrogénicos para la terapia del cáncer de mama HR+ 
incluyen el uso de moduladores selectivos de los receptores de estróge-
nos (SERM), reguladores descendentes selectivos de los receptores de 
estrógenos (SERD) y los AI (tabla 68-1).
Fármacos que actúan sobre el receptor de estrógeno
Moduladores selectivos del receptor de estrógeno. Los SERM se unen al 
ER y ejercen efectos estrogénicos o antiestrogénicos, según el órgano es-
pecífico (capítulo 44). El tamoxifeno es el medicamento antiestrogénico 
más ampliamente estudiado que se utiliza en el tratamiento del cáncer de 
mama. El tamoxifeno también ejerce efectos agonistas estrogénicos en 
los tejidos no mamarios, lo que influye en el índice terapéutico general 
del fármaco. Por tanto, se han desarrollado varios nuevos compuestos 
antiestrogénicos que ofrecen el potencial para una mayor eficacia y toxi-
cidad reducida en comparación con el tamoxifeno. Estos nuevos anties-
trogénicos se pueden dividir en análogos del tamoxifeno (p. ej., el 
toremifeno, el droloxifeno, el idoxifeno); compuestos de “anillo fijo” (p. 
ej., el raloxifeno, elbazedoxifeno, el lasofoxifeno, el arzoxifeno, el mi-
proxifeno, el levormeloxifeno), y los SERD (p. ej., el fulvestrant), estos 
últimos también denominados “antiestrógenos puros” (Howell et al., 
2004; McDonnell y Wardell, 2010).
Tamoxifeno. El tamoxifeno se desarrolló como un anticonceptivo oral, 
pero se descubrió que induce la ovulación y tiene efectos antiproliferati-
vos sobre las líneas celulares del cáncer de mama dependiente de estró-
genos (Jordan, 2006). El tamoxifeno se prescribe para la terapia adyuvan-
te del cáncer de mama en etapa inicial (Early Breast Cancer Trialists’ 
Collaborative Group, 2011) y para el tratamiento del cáncer de mama 
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TABLA 68-1 ■ Terapia antiestrógeno en el cáncer de mama ER+
FÁRMACO 
(DOSIS DIARIA 
ESTÁNDAR)
ENFOQUE TERAPÉUTICO EN EL ÁMBITO DE LA ENFERMEDAD
QUIMIOPREVENCIÓN TERAPIA ADYUVANTE ENFERMEDAD METASTÁSICA
PREMENOPAUSIA POSMENOPAUSIA PREMENOPAUSIA POSMENOPAUSIA PREMENOPAUSIA POSMENOPAUSIA
Tamoxifeno 
(20 mg PO)
Sí (5 años) Sí (5 años) Sí (5-10 años) Sí (antes del AI 
por 2-5 años)
Sí Sí
Raloxifeno 
(60 mg PO)
X Sí (5 años) X X X X
Fulvestrant 
(500 mg IM día 1, 
día 15, día 29, 
luego una vez 
por mes)
X X X X X Sí
Anastrozol 
(1 mg PO)
X Sí (5 años) X Sí (5-10 años) 
(desde o después 
del Tam)
X Sí
Letrozol 
(2.5 mg PO)
X X Sí (5-10 años) 
(desde o después 
del Tam)
X Sí
Exemestano 
(25 mg PO)
X Sí (5 años) X Sí (5-10 años) 
(desde o después 
del Tam)
X Sí
X: no indicado. 
O
Tamoxifeno
CYP2D6
(CYP2B6, CYP2C9,
CYP2C19, CYP3A)
CYP3A4/5
(CYP2C9 + otro
CYP)
CYP3A4/5 Metabolitos
sulfatos
SULT1A1
SULT1A1
N
O
OH
4 hidroxitamoxifeno
N
O
N-desmetilo tamoxifeno
CYP2D6
N
H
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3 CH3
HO
OH
Endoxifeno
N
Figura 68-1 El tamoxifeno y sus metabolitos.
mujeres premenopáusicas con cáncer de mama ER+ incluyen la oofo-
rectomía o la supresión de la función ovárica con análogos de la GnRH 
(tabla 68-2), que se administran en combinación con tamoxifeno o un 
AI. Estas combinaciones utilizadas en mujeres premenopáusicas redu-
cen aún más la estimulación de estrógeno del cáncer de mama y dan 
lugar a tasas más bajas de recurrencia de la enfermedad en mujeres 
muy jóvenes y en pacientes que reciben quimioterapia (Francis et al., 
2015). Algunos estudios sugirieron mejores tasas de respuesta con es-
tas combinaciones en pacientes con enfermedad metastásica. El ta-
moxifeno también ha demostrado efectividad (una reducción de 40-
50% en la incidencia de tumores) en la prevención del cáncer de mama 
en mujeres con riesgo mayor (Fisher et al., 1998). En el contexto pre-
ventivo, el tamoxifeno reduce sólo los tumores ER+, no los tumores ER 
negativos, y no afecta la mortalidad general.
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TABLA 68-2 ■ Estructuras de los análogos de la gnRh y del decapéptido gnRh
RESIDUO 
DE AMINO- 
ÁCIDO 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
FORMA 
DE DOSIFI- 
CACIÓN
Agonistas
GnRH PyroGlu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly-NH2 
Leuprolida ________________________________________ d-Leu __________________ Pro-NHEt IM, SC, 
depósito
Buserelina* ________________________________________ d-Ser(tBu) __________________ Pro-NHEt SC, IN
Nafarelina ________________________________________ d-Nal _____________________________ Gly-NH2 IN
Deslore-
lina*
________________________________________ d-Trp __________________ Pro-NHEt SC, IM, 
depósito
Histrelina ________________________________________ d-His 
(ImBzl)
__________________ Pro-NHEt SC, 
depósito
Triptore-
lina
________________________________________ d-Trp _____________________________ Gly-NH2 IM, 
depósito
Goserelina ________________________________________ d-Ser(tBu) _____________________________ AzGly-NH2 Implante 
SC
Antagonistas
Cetrorelix Ac-d-Nal d-Cpa d-Pal ______________ d-Cit _____________________________ D-Ala-NH2 SC
Ganirelix* Ac-d-Nal d-Cpa d-Pal ______________ d-hArg(Et)2 _____ D-hArg(Et)2 _______ D-Ala-NH2 SC
Abarelix Ac-d-Nal d-Cpa d-Pal _____ Tyr(N-Me) d-Asn _____ Lys(iPr) _______ D-Ala-NH2 SC, 
depósito
Degarelix Ac-d-Nal d-Cpa d-Pal _____ 4Aph HO 4Aph (Cbm) _____ I lys _______ D-Ala-NH2 SC
(__________) indica identidad con el aminoácido del compuesto original, GnRH. *No disponible en Estados Unidos.
Ac: acetilo; AzGli: azaglicil; Cpa: clorofenilalanil; D-Nal: 3-(2-naftil)-D-alanil; hArg (Et)2: etil homoarginina; 4Aph (Cbm): 4 acetil fenilalanina (carbamoil); I: imido; 
IN: intranasal; IM: intramuscular; ImBzl: imidobencilo; IV: intravenoso; NHEt: N-etilamida; Pal: 3-piridilalanil; SC: subcutáneo; tBu: t butilo.
•	 Toxicidad. Las reacciones adversas comunes al tamoxifeno incluyen 
síntomas vasomotores (sofocos), atrofia del revestimiento de la vagina, 
irregularidades menstruales, hemorragia y secreciones vaginales, pru-
rito de la vulva y ocurren con una creciente gravedad en mujeres pos-
menopáusicas. Debido a la actividad agonista parcial, el tamoxifeno 
también aumenta la incidencia del cáncer de endometrio de dos a tres 
veces, particularmente en las mujeres posmenopáusicas, quienes reci-
ben tamoxifeno por más de 2 años. El tamoxifeno incrementa de for-
ma leve el riesgo de eventos tromboembólicos, que aumentan con la 
edad del paciente y también en el periodo perioperatorio. Por tanto, a 
menudo es recomendable suspender temporalmente el tamoxifeno 
antes de la cirugía electiva. El tamoxifeno puede causar depósitos reti-
nianos, la disminución de la agudeza visual y cataratas, aunque estos 
cambios son poco frecuentes.
•	 Resistencia endocrina. La resistencia inicial o adquirida a las terapias 
endocrinas (el tamoxifeno o los AI) ocurre con frecuencia (Moy y 
Goss, 2006). Múltiples mecanismos contribuyen a la resistencia endo-
crina en el cáncer de mama (Clarke et al., 2015); estos mecanismos 
incluyen la pérdida de la expresión del ER, los cambios en la expresión 
correguladora, y la activación independiente de hormona del ER por 
la cinasa de estrés o las vías del factor de crecimiento celular activado 
por cinasa. En particular, el intercambio entre el ER y la vía HER2/neu 
ha sido implicado en la resistencia al tamoxifeno. En una porción sig-
nificativa de los cánceres de mama metastásicos, la terapia de priva-
ción de estrógenos puede conducir a la selección de células cancerosas 
que expresan un ER con mutaciones que permiten la activación inde-
pendiente de la hormona. Las mutaciones del ER adquiridas también 
contribuyen al crecimiento del cáncer de mama endocrino resistente 
(Jeselsohn et al., 2015).
Toremifeno. El toremifeno es un trifeniletileno derivado del tamoxife-
no y tiene un perfil farmacológico, eficacia clínica y seguridad similar 
(Howell et al., 2004). El toremifeno se usa ocasionalmente en el entorno 
metastásico para el tratamiento del cáncer de mama en mujeres con tu-
mores que son ER+ o de estado de receptor desconocido. En casos raros, 
el toremifeno puede causar problemas del ritmo cardiaco a través de la 
prolongación del intervalo QT.
Reguladores descendentes selectivos de receptores de estrógenos. Los 
SERD, también denominados antiestrógenos puros, incluyen el fulvestrant 
y varios agentes en ensayos experimentales. Los SERD, a diferencia de 
los SERM, carecen de actividad agonista de estrógenos.
Fulvestrant. El fulvestrant es actualmente el único SERD aprobado 
por la FDA, ya sea como agente único o en combinación con el palboci- 
clib, un inhibidor CDK4/6 (capítulo 67), para mujeres posmenopáusicas 
con cáncer de mama metastásico HR+, que han progresado en la terapia 
antiestrógeno.
Mecanismo de acción. El fulvestrant es un antiestrógeno esteroideo 
que se une al ER con una afinidad 100 veces mayor que el tamoxifeno. El 
fármaco no sólo inhibe la unión del estrógeno, sino que también altera la 
estructura del receptor de modo que el receptor es focalizado para la de-gradación proteosomal; el fulvestrant también puede inhibir la dimeriza-
ción del receptor. A diferencia del tamoxifeno, el cual estabiliza e incluso 
aumenta la expresión del ER, el fulvestrant reduce el número de molécu-
las de ER en las células; como consecuencia de esta regulación descen-
dente de ER, el fármaco anula la transcripción mediada por el ER de 
genes dependientes de estrógenos.
ADME. El fulvestrant se administra por vía intramuscular con una do-
sis de carga inicial quincenal en el primer mes, seguida de inyecciones 
una vez al mes. Con el uso de este régimen de dosificación, los niveles de 
estado estacionario se alcanzan dentro del primer mes (Robertson et al., 
2014) (tabla 68-1). Las concentraciones plasmáticas máximas se logran en 
unos 7 días después de la administración intramuscular del fulvestrant y 
la t1/2 en el plasma es de cerca de 40 días. Existe una distribución rápida 
y una unión extensa a las proteínas de este fármaco altamente lipofílico. 
Varias vías, similares a las del metabolismo de los esteroides (la oxida-
ción, la hidroxilación aromática y la conjugación), metabolizan el fulves-
trant. El CYP3A4 parece ser la principal isoenzima CYP implicada en el 
metabolismo del fulvestrant. Los metabolitos putativos no poseen activi-
dad estrogénica y sólo el compuesto 17-ceto demuestra un nivel de activi-
dad antiestrogénica (∼22% del fulvestrant). Menos del 1% del fármaco 
original se excreta intacto en la orina.
Usos terapéuticos. El fulvestrant se usa en mujeres posmenopáusicas 
como terapia antiestrógeno del cáncer de mama metastásico HR+ des-
pués de la progresión en la terapia antiestrógeno de primera línea, como 
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Sustrato Inhibidores tipo 1 
(inactivadores esteroideos)
Inhibidores tipo 2
 (inactivadores no esteroideos)
ANDROSTENEDIONA FORMESTANO
 (segunda generación)
EXEMESTANO 
(tercera generación)
AMINOGLUTETIMIDA 
(primera generación)
ANASTROZOL
(tercera generación) 
LETROZOL 
(tercera generación)
O
O ON
O
O
OH CH2
NH2
C2H2
H3C CH3 H3C
CH3
NC
NCN
N
N N
N
N
CN
CN
O
O
O
Figura 68-2 La aromatasa y sus inhibidores. La aromatasa trihidroxila el grupo metilo del C19, eliminación como formiato y la aromatización del anillo A del 
sustrato de andrógeno. Los AI de tipo 1 son análogos esteroideos de la androstenediona que se unen de forma covalente e irreversible al sitio del sustrato de 
esteroides en la enzima y se conocen como inactivadores de la aromatasa. Los inhibidores de tipo 2 son no esteroideos, se unen reversiblemente al grupo hem 
de la enzima y producen inhibición reversible.
el tamoxifeno o un AI. El fulvestrant es al menos tan efectivo en este en-
torno como el AI de tercera generación anastrozol. En fecha reciente, la 
adición de un inhibidor CDK4/6 (véase capítulo 67) al tratamiento del 
fulvestrant se ha demostrado que prolonga la supervivencia libre de la 
enfermedad (Turner et al., 2015).
Toxicidad y efectos adversos. El fulvestrant generalmente es bien tole-
rado, los efectos adversos más comunes son náuseas, astenia, dolor, sofo-
cos, artralgias y dolor de cabeza. El riesgo de reacciones en el lugar de la 
inyección, que se observa en casi 10% de los pacientes, se reduce al admi-
nistrar la inyección de forma lenta.
Fármacos que disminuyen los niveles de estrógeno 
Inhibidores de la aromatasa. La aromatasa convierte los andrógenos en 
estrógenos (p. ej., la androstenediona en estrona). Los AI (figura 68-2) 
bloquean esta actividad enzimática, lo que reduce la producción de estró-
genos (figura 67-3). Ahora se considera que los AI son el estándar de cui-
dado para el tratamiento adyuvante de mujeres posmenopáusicas con 
cáncer de mama ER+, ya sea como terapia inicial o después del tamoxife-
no (Dowsett et al., 2010). Los AI también se aprobaron en el tratamiento 
inicial del cáncer de mama metastásico HR+, a menudo en combinación 
con los inhibidores del CDK4/6, y para la enfermedad que ha progresado 
en mujeres posmenopáusicas después del tratamiento con el tamoxifeno. 
La aromatasa (CYP19A1) es responsable de la conversión de los andró-
genos suprarrenales y de la androstenediona gonadal y testosterona en 
los estrógenos estrona (E1) y el estradiol (E2), respectivamente (figura 
68-3; las reacciones catalizadas por la aromatasa se observan con una A 
verde junto a la flecha de reacción). En las mujeres posmenopáusicas, 
esta conversión ocurre en tejidos no ováricos (grasa, hígado, músculos, 
cerebro, mama y tumores de mama) y es la principal fuente de estrógenos 
circulantes. En las mujeres premenopáusicas, el estrógeno se produce 
sobre todo en los ovarios. Los AI aumentan la producción de gonadotro-
pinas en las mujeres premenopáusicas, lo que reduce su capacidad para 
inhibir la producción de estrógenos ováricos. Como resultado, los AI no 
son efectivos en mujeres premenopáusicas sin supresión ovárica adicio-
nal (p. ej., con análogos de la GnRH; véanse la sección siguiente y la tabla 
68-2). En las mujeres posmenopáusicas, los AI suprimen la mayor parte 
de la actividad de la aromatasa periférica, lo que conduce a una profunda 
privación de los estrógenos. Los AI se clasifican como de primera, segun-
da o tercera generación. Además, se clasifican a su vez como AI tipo 1 
(esteroideo) o AI tipo 2 (no esteroideo) de acuerdo con su estructura y 
mecanismo de acción (figura 68-2). Los inhibidores de tipo 1 son análo-
gos esteroideos de la androstenediona, que se unen covalente e irreversi-
blemente al mismo sitio en la molécula de la aromatasa. Por tanto, de 
forma usual se conocen como inactivadores de la aromatasa. Los inhibi-
dores de tipo 2 son no esteroideos y se unen de manera reversible al 
grupo hem de la enzima, produciendo inhibición reversible.
 Inhibidores de la aromatasa de tercera generación. Los AI de primera 
y segunda generación (p. ej., la aminoglutetimida, el formestano) ya no 
se utilizan para el tratamiento del cáncer de mama debido a sus efectos 
secundarios. Los inhibidores de tercera generación incluyen al agente 
esteroideo tipo 1 exemestano y los imidazoles no esteroideos tipo 2 anas-
trozol y letrozol, y están aprobados para su uso en las mujeres posme-
nopáusicas (Brodie y Njar, 2000). Los AI de tercera generación se utilizan 
como parte del tratamiento del cáncer de mama en etapa temprana y 
avanzada en mujeres posmenopáusicas y para la quimioprevención (ta-
bla 68-1). Los AI de tipo 1 y 2 tienen una eficacia clínica y perfiles de toxi-
cidad similares (Goss et al., 2013), y estos para los AI que usan el anastro-
zol como prototipo. Para el letrozol y el exemestano, se brinda información 
adicional específica del fármaco.
•	 Anastrozol. El anastrozol es un AI triazólico potente y selectivo. El 
anastrozol, al igual que el letrozol, se une competitiva y específicamen-
te al hem del CYP19. La administración diaria de los AI reduce la aro-
matización total en el cuerpo de los andrógenos en más de 95% 
después de 1 mes de tratamiento. Los AI también reducen la aromati-
zación en tumores de mama grandes ER+.
•	 ADME. El anastrozol se absorbe de manera rápida después de la 
administración oral. El estado estable se alcanza después de 7 días 
de dosificación repetida. El anastrozol se metaboliza por N-desal-
quilación, la hidroxilación y la glucuronidación. El metabolito prin-
cipal del anastrozol es un triazólico. Menos de 10% del fármaco se 
excreta como compuesto original no metabolizado. La vía principal 
de excreción es a través del hígado y el tracto biliar. La t1/2 de elimi-
nación es de aproximadamente 50 h. La farmacocinética del anas-
trozol, que puede verse afectada por interacciones medicamentosas 
a través del sistema CYP, no se ven alteradas por la administración 
conjunta del tamoxifeno o la cimetidina. 
•	 Usos terapéuticos. Los AI están aprobados para la terapia hormonal 
adyuvante inicial durante 5-10 años o después del tratamiento con el 
tamoxifeno en mujeresposmenopáusicas con cáncer de mama en 
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Colesterol
Pregnenolona
Abiraterona Ketoconazol3β
17a
17a
11β
18
21
3β
11β
21
Progesterona
Desoxicorticosterona
Corticosterona
17-hidroxipregnenolona
17-hidroxiprogesterona
Abiraterona
Abiraterona
17, 20
17, 20
17, 20
Dehidroepiandrosterona 
(DHEA)
Androstenediona
A
Estrona
Estradiol
11-desoxicortisol
Cortisol
3β
5aR
17βR
17βR
Sulfato de
 DHEA
ATestosterona
Dihidrotestosterona
Aldosterona
AI
Figura 68-3 Vías de la síntesis de esteroides. El área sombreada contiene las vías utilizadas por las glándulas suprarrenales y las gónadas, y los agentes utilizados 
clínicamente que inhiben las vías. Las enzimas están etiquetadas en verde, los inhibidores en rojo. Perteneciente sólo a esta figura, A: aromatasa; 3β: 3β-hidroxies-
teroide deshidrogenasa; 5αR: 5α-reductasa; 11β: 11β-hidroxilasa; 17, 20, C-17: 20-liasa (también CYP17); 17α: 17α-hidroxilasa (CYP17); 17βR: 17β-reductasa; 18: 
aldosterona sintasa; 21: 21-hidroxilasa.
etapa temprana y como tratamiento de cáncer de mama avanzado y 
metastásico. En el cáncer de mama en etapa temprana, el anastrozol 
es significativamente más efectivo que el tamoxifeno para retrasar el 
tiempo de recurrencia del tumor y disminuir las probabilidades de 
un tumor primario contralateral. En el cáncer de mama avanzado, 
las mujeres posmenopáusicas con progresión de la enfermedad 
mientras tomaban el tamoxifeno mostró una ventaja de superviven-
cia significativa con el anastrozol versus acetato de megesterol (véase 
“Progestinas”, en la próxima sección). Además, en mujeres con cán-
cer de mama metastásico ER+ o PR+, el anastrozol fue significativa-
mente mejor que el tamoxifeno en el tiempo medio de progresión de 
la enfermedad. Los AI se usan en mujeres premenopáusicas combi-
nados con la supresión ovárica, como tratamiento adyuvante del 
cáncer de mama en mujeres premenopáusicas menores de 35 años y 
en mujeres que requieren quimioterapia, en las que el uso del AI se 
asocia con una reducción significativa del riesgo de recurrencia.
•	 Efectos adversos y toxicidad. La mayoría de los efectos adversos es-
tán relacionados con la depleción de los estrógenos. En mujeres pos-
menopáusicas, en comparación con el tamoxifeno, el anastrozol se 
ha asociado con una menor incidencia de sofocos, sangrado vaginal, 
flujo vaginal, cáncer de endometrio, eventos cerebrovasculares is-
quémicos, eventos tromboembólicos venosos y trombosis venosa 
profunda, incluida la embolia pulmonar. El anastrozol se asocia con 
una mayor incidencia de artralgias sintomáticas, sequedad vaginal y 
disfunción sexual que el tamoxifeno. Además, la depleción de estró-
genos causada por los AI da como resultado la pérdida de la densi-
dad mineral ósea. En comparación con el tamoxifeno, el tratamiento 
con anastrozol produce una densidad mineral ósea significativa-
mente menor en la columna lumbar y la cadera total y se ha asociado 
con un mayor riesgo de fracturas. Los bisfosfonatos (capítulo 48) 
previenen la pérdida de la densidad mineral ósea inducida por el AI 
en mujeres posmenopáusicas.
•	 Letrozol. Los usos clínicos y el perfil de efectos secundarios del AI tipo 2 
letrozol son similares a los detallados en la sección anterior para el anas-
trozol (tabla 68-1). La información específica del letrozol es la siguiente:
•	 ADME. El letrozol se absorbe rápidamente después de la adminis-
tración oral, con una biodisponibilidad de 99.9%. Las concentracio-
nes plasmáticas en estado estacionario de letrozol se alcanzan 
después de 2-6 semanas de tratamiento. Siguiendo el metabolismo 
por el CYP2A6 y el CYP3A4, el letrozol se elimina como un metabo-
lito inactivo principalmente a través de los riñones y tiene una t1/2 
de alrededor de 41 horas. 
•	 Usos terapéuticos. Las indicaciones clínicas para el uso del letrozol 
en el tratamiento del cáncer de mama son las mismas que para el 
anastrozol (tabla 68-1). Además, se observa una mejor superviven-
cia libre de progresión cuando el cáncer de mama HR+ en etapa 
avanzada se trata con el letrozol en combinación con un inhibidor 
de CDK4/6 (capítulo 67) (Finn et al., 2015; Hortobagyi et al., 2016).
•	 Exemestano. El exemestano es un análogo del sustrato de aromatasa 
natural androstenediona, administrado oralmente es más potente y 
reduce los niveles de estrógeno de manera más eficaz que su predece-
sor, el formestano. El exemestano inactiva de manera irreversible la 
aromatasa y es un inhibidor de tipo 1 “substrato suicida” de la aroma-
tasa. Los usos clínicos y el perfil de efectos secundarios del exemesta-
no son similares a los detallados en la sección para el AI anastrozol. La 
información específica del exemestano es la siguiente:
•	 ADME. El exemestano administrado por vía oral se absorbe rápida-
mente en el tracto GI; su absorción se incrementa en 40% después 
de una comida rica en grasas. El exemestano tiene una t1/2 terminal 
de unas 24 h. Se metaboliza ampliamente en el hígado, en lo funda-
mental a metabolitos inactivos. Un metabolito, el 17-hidroxiexe-
mestano, tiene actividad androgénica débil que puede contribuir a 
la actividad antitumoral. Aunque los metabolitos activos se excre-
tan en la orina, no se recomiendan ajustes de la dosis en pacientes 
con disfunción renal.
•	 Usos terapéuticos. Las indicaciones clínicas para el uso del exemes-
tano en el tratamiento del cáncer de mama son las mismas que para 
el anastrozol (tabla 68-1). Además, el uso del inhibidor mTOR, eve-
rolimús (capítulo 67) con exemestano se aprobó para el tratamiento 
del cáncer de mama en etapa avanzada, que ha progresado en los 
AI no esteroideos tipo 2 (Yardley et al., 2013).
Agonistas de la GnRH. Los análogos sintéticos de la GnRH (p. ej., la trip-
torelina, la goserelina, la leuprolida; tabla 68-2) tienen una mayor afini-
dad por el receptor y una susceptibilidad reducida a la degradación 
enzimática, que el decapéptido de la molécula de la GnRH que ocurre de 
forma natural, y son agonistas 100 veces más potentes de la GnRH que el 
decapéptido nativo. Se usan en el tratamiento adyuvante del cáncer de 
mama o la enfermedad metastásica en mujeres que tienen ovarios en fun-
cionamiento; típicamente, se usan en combinación con el tamoxifeno o 
los AI. La administración continua de agonistas de la GnRH disminuye 
los receptores de la GnRH en la glándula hipofisaria. Esto suprime la li-
beración de las gonadotropinas FSH y LH de la hipófisis, e impide la ma-
duración folicular en el ovario. Los niveles séricos de estrógeno se 
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reducen a los observados en las mujeres posmenopáusicas o en mujeres 
después de la ooforectomía.
ADME. Los agonistas de la GnRH se administran en inyección una 
vez al mes, o cada 3 o 6 meses. Existe un aumento inicial en los niveles de 
la LH y la FSH, pero después de 14-21 días de tratamiento, se observa 
una disminución sostenida en la LH sérica y el estrógeno.
Usos terapéuticos. En el entorno adyuvante, estudios recientes han 
demostrado un beneficio de los agonistas de la GnRH cuando se admi-
nistran junto con los AI o el tamoxifeno en mujeres premenopáusicas 
muy jóvenes o de mayor riesgo (Regan et al., 2016). Además, estos medi-
camentos se pueden administrar con el tamoxifeno, los AI o el fulvestrant 
en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama metastásico.
Toxicidad. Los efectos secundarios generalmente están relacionados 
con el hipoestrogenismo (es decir, sofocos, sequedad vaginal, disminu-
ción de la libido, osteoporosis, amenorrea y dispareunia). Los efectos se-
cundarios de los agonistas de la GnRH son reversibles en potencia al 
cesar la terapia. El uso del AI en las mujeres premenopáusicas combina-
do con la supresión ovárica con análogos de la GnRH aumenta los sínto-
mas de la menopausia y la disfunción sexualy, por tanto, los beneficios y 
riesgos deben considerarse cuidadosamente (Burstein et al., 2016).
Fármacos que actúan sobre el receptor de la progesterona
Los compuestos progestacionales (véase capítulo 44 para más detalles) se 
usan sobre todo como agentes secundarios en la terapia hormonal para el 
cáncer de mama metastásico dependiente de hormonas, y también se 
usan en el tratamiento del carcinoma endometrial previamente tratado 
por cirugía y radioterapia. La progesterona se une al PR presente en los 
tejidos blanco, como la mama y el endometrio (capítulo 44). La activación 
del PR por las progestinas en el endometrio es antiproliferativa. 
El acetato de medroxiprogesterona está disponible para la administración 
oral; un agente progestacional oral alternativo es el acetato de megesterol. 
Se han observado efectos beneficiosos en un tercio de los pacientes con 
cáncer de endometrio. La respuesta del cáncer de mama al megesterol se 
predice por la presencia de los HR (el ER y el PR) y la evidencia de la res-
puesta a un tratamiento hormonal previo. El efecto de la terapia con pro-
gestina en el cáncer de mama parece ser dependiente de la dosis, y 
algunos pacientes presentan segundas respuestas después de la escalada 
de dosis de megesterol. El uso clínico de las progestinas en el cáncer de 
mama ha sido reemplazado en gran medida por el advenimiento del ta-
moxifeno y el AI. Un uso adicional de las progestinas es estimular el ape-
tito y restaurar la sensación de bienestar en pacientes caquécticos en 
etapas avanzadas del cáncer y sida.
Terapia hormonal del cáncer de próstata 
Los andrógenos estimulan el crecimiento de las células prostáticas nor-
males y cancerosas. La función primordial de los andrógenos para el cre-
cimiento del cáncer de próstata se estableció en 1941 y condujo a la 
concesión de un Premio Nobel en 1966 al Dr. Charles Huggins. Estos 
hallazgos establecieron la terapia de privación de andrógenos (ADT) co-
mo el pilar del tratamiento para pacientes con cáncer de próstata avanza-
do. La ADT también se administra junto con la radioterapia o después de 
la cirugía para algunos hombres con enfermedad localizada regionalmen-
te de riesgo intermedio —a alto—. En pacientes con metástasis, la ADT es 
el tratamiento típico estándar de primera línea. La ADT se realiza a través 
de la castración quirúrgica (orquiectomía bilateral) o la castración médica 
(con el uso de agonistas o antagonistas de la GnRH). Otros enfoques de 
terapia hormonal que se usan como tratamiento de segunda línea inclu-
yen los antiandrógenos, los estrógenos y los inhibidores de la esteroido-
génesis. En el entorno avanzado, la ADT no es un tratamiento curativo, 
pero prolonga la supervivencia. La ADT alivia los síntomas relacionados 
con el cáncer y proporciona importantes beneficios de calidad de vida, 
incluida la reducción del dolor óseo y la reducción de las tasas de fractura 
patológica, la compresión de la médula espinal y la obstrucción uretral.
La progresión de la enfermedad a pesar de la ADT significa el desarro-
llo de cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC). En el CRPC, el 
AR puede estar sobreexpresado o mutado, y puede ser activado por los 
andrógenos suprarrenales débiles o de andrógenos producidos localmen-
te en tumores. Por tanto, los antiandrógenos (los antagonistas competiti-
vos de los andrógenos en el AR), los inhibidores de la esteroidogénesis o 
estrógenos se emplean con frecuencia como terapias hormonales de se-
gunda línea y se asocian con mejoras en los síntomas y la calidad de vida, 
y con la prolongación de la supervivencia (Ritch y Cookson, 2016). Los 
antiandrógenos se administran por lo general junto con análogos de la 
GnRH o en hombres que se han sometido a una orquiectomía. Cuando 
los pacientes se vuelven refractarios a más terapias hormonales, su enfer-
medad se considera independiente de andrógeno.
Los efectos secundarios comunes de la privación de andrógenos inclu-
yen la inestabilidad vasomotora, la pérdida de la libido, impotencia, gine-
comastia, fatiga, anemia, aumento de peso, disminución de la sensibilidad 
a la insulina, alteración de perfiles de lipídicos, osteoporosis, fracturas y 
pérdida de masa muscular. La ADT se asocia con un incremento leve pe-
ro significativo del riesgo de diabetes y enfermedad coronaria. Los even-
tos relacionados con el esqueleto debido a la ADT pueden mitigarse con 
la terapia con bisfosfonatos (véase capítulo 48). Los antiandrógenos, en 
comparación con los agonistas de la GnRH, causan más ginecomastia, 
mastodinia y hepatotoxicidad, pero menos sofocos vasomotores y pérdi-
da de la densidad mineral ósea. Los estrógenos causan un estado de 
hipercoagulabilidad e incrementan la mortalidad cardiovascular en pa-
cientes con cáncer de próstata, y ya no son considerados opciones del 
tratamiento estándar.
Terapia de privación de andrógenos 
Agonistas y antagonistas de la GnRH. La forma más común de la ADT im-
plica la supresión química de la glándula hipofisaria con agonistas de la 
GnRH (véase la sección anterior). Los agonistas de la GnRH de uso co-
mún para el cáncer de próstata incluyen la leuprolida, la goserelina, la trip-
torelina, la histrelina y la nafarelina (tabla 68-2). Las preparaciones de 
acción prolongada están disponibles en dosis que están aprobadas para 
administraciones de 3, 4 y 6 meses. 
 Los agonistas de la GnRH se unen a los receptores de la GnRH en las 
células hipofisarias productoras de gonadotropina, causando una libera-
ción inicial de la LH y la FSH y un posterior incremento de la producción 
de testosterona de las células testiculares de Leydig. Después de 1 sema-
na de tratamiento, los receptores de la GnRH se regulan hacia abajo en 
las células productoras de gonadotropina, lo que causa una disminución 
en la respuesta de la hipófisis. La caída sérica de la LH conduce a una 
disminución en la producción de testosterona a niveles de castración 
dentro de las 3-4 semanas posteriores al primer tratamiento. Los trata-
mientos posteriores mantienen la testosterona a niveles de castración. 
 La ADT se administra en pacientes con cáncer de próstata localizado 
de riesgo intermedio —alto— junto con radioterapia o en algunos casos 
después de la cirugía. En pacientes con metástasis, la ADT es general-
mente el tratamiento estándar de primera línea, ya sea solo o en combi-
nación con la quimioterapia. En pacientes con el CRPC, la ADT se usa 
junto con los antiandrógenos. Esta terapia combinada se conoce como 
bloqueo combinado de andrógenos. La ventaja teórica es que el agonista de 
la GnRH agotará los andrógenos testiculares, mientras que el componen-
te antiandrógeno compite en el receptor con andrógenos residuales pro-
ducidos por las glándulas suprarrenales. El bloqueo androgénico combi-
nado proporciona un alivio máximo de la estimulación de los andrógenos. 
Varios ensayos sugirieron un beneficio en la supervivencia a 5 años, pero 
la toxicidad y los costos asociados son mayores que con la ADT sola.
Toxicidad. Durante la elevación transitoria de la LH, el resultante in-
cremento de la testosterona puede inducir a una estimulación aguda del 
crecimiento del cáncer de próstata y un “estallido” de síntomas a partir 
de depósitos metastásicos. Los pacientes pueden experimentar un au-
mento del dolor óseo, la compresión de la médula espinal o los síntomas 
obstructivos de la vejiga, que duran de 2-3 semanas. El fenómeno del es-
tallido puede contrarrestarse de manera efectiva con la administración 
simultánea de 2-4 semanas de terapia antiandrogénica oral, la cual puede 
inhibir la acción del aumento de los niveles séricos de la testosterona. 
Además de evitar el estallido inicial, la terapia con antagonistas de la 
GnRH no ofrece una ventaja aparente en comparación con los agonistas 
de la GnRH. Los primeros antagonistas de la GnRH cetrorelix y abarelix 
(que ya no se comercializan), aunque son efectivos, ahora rara vez se usan 
para el cáncer de próstata debido al riesgo de reacciones alérgicassisté-
micas graves. Un antagonista de la GnRH más nuevo, el degarelix, no 
está asociado con reacciones alérgicas sistémicas y está aprobado para el 
cáncer de próstata en Estados Unidos. 
Fármacos que actúan sobre el receptor de andrógenos. Los antiandróge-
nos se unen a los AR e inhiben competitivamente la unión de la testoste-
rona y la dihidrotestosterona, evitando así la translocación nuclear del 
AR e inhibiendo la transcripción de genes sensibles a los andrógenos 
corriente abajo. A diferencia de la castración, la terapia antiandrogénica 
por sí sola no disminuye la producción de la LH, por tanto, los niveles de 
testosterona son normales o incrementados. Los hombres tratados con 
antiandrógeno mantienen un cierto grado de potencia y libido, y no tienen 
el mismo espectro de efectos secundarios que se observan con la castra-
ción. Sin embargo, la terapia antiandrogénica generalmente se administra 
en combinación con la ADT. Los antiandrógenos se clasifican en esteroi-
deos, incluidos la ciproterona o no esteroideos, que incluyen la enzalutami-
da, la flutamida, la bicatulamida y la nilutamida.
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Enzalutamida. La enzalutamida es el antiandrógeno de segunda gene-
ración aprobado por la FDA en fecha más reciente. Prolonga la supervi-
vencia en pacientes con el CRPC metastásico cuando se administra a 
pacientes que no han recibido quimioterapia o después del tratamiento 
con docetaxel (Beer et al., 2014; Scher et al., 2012). La enzalutamida es un 
antiandrógeno no esteroideo sintético que tiene una afinidad de unión 
de cinco a ocho veces mayor para el AR, en comparación con la bicatula-
mida (Tran et al., 2009). De forma similar a otros antiandrógenos, la en-
zalutamida evita la unión de los andrógenos al AR y reduce la unión de 
AR al DNA y a las proteínas coactivadoras del AR (véase capítulo 45). La 
enzalutamida también puede evitar la translocación del AR en el núcleo 
de la célula e inducir la apoptosis celular. 
•	 ADME. La enzalutamida ha mejorado la eficacia y la potencia en com-
paración con los antiandrógenos más antiguos. La enzalutamida se 
administra por vía oral una vez al día con una t1/2 de cerca de 6 días. 
Los niveles de estado estable se alcanzan en 28 días. El CYP2C8 es el 
principal responsable de la formación del metabolito activo N-desme-
til enzalutamida.
•	 Toxicidad. Al igual que otros antiandrógenos, la enzalutamida tiene 
efectos negativos sobre la función sexual. Otros efectos secundarios 
notables incluyen ginecomastia, dolor de pecho, fatiga, diarrea, dolor 
de cabeza y sofocos. La enzalutamida cruza la barrera hematoencefáli-
ca, y las convulsiones ocurren con poca frecuencia en alrededor de 1% 
de los pacientes. La resistencia a los inhibidores del AR se desarrolla 
frecuentemente a través de mecanismos tales como la reorganización 
genética, la mutación y las variantes adquiridas de empalme del AR (Li 
et al., 2013). Los estudios están en curso con agentes bloqueadores de 
AR más nuevos que pueden superar la resistencia a las terapias antian-
drógenas vigentes (Moilanen et al., 2015; Smith et al., 2016). 
Bicatulamida. El agente bicatulamida se administra una vez al día en 
conjunto con un agonista de la GnRH. La bicatulamida tiene una t1/2 de 
5-6 días. La bicatulamida se somete a la glucuronidación a metabolitos 
inactivos, y el compuesto original y los metabolitos se eliminan en la bilis 
y la orina. La t1/2 de la bicatulamida aumenta en la insuficiencia hepática 
grave y no cambia en la insuficiencia renal. La bicatulamida se tolera bien 
a dosis más altas y ha reducido la toxicidad, y mejorado la tolerabilidad y 
los perfiles farmacocinéticos en relación con la flutamida y la nilutamida. 
La bicatulamida diaria es significativamente inferior en comparación con 
la castración quirúrgica o médica y no debe usarse como monoterapia del 
cáncer de próstata. 
Nilutamida. La nilutamida se administra por vía oral una vez al día. 
Tiene una t1/2 de eliminación de 45 h y se metaboliza a cinco productos 
que se excretan todos en la orina. Los efectos secundarios comunes inclu-
yen náuseas leves, intolerancia al alcohol (5-20%) y disminución de la 
adaptación ocular a la oscuridad (25-40%); en raras ocasiones se produce 
la neumonitis intersticial.
 Flutamida. La flutamida se administra por vía oral tres veces al día. 
Tiene una t1/2 de 5 h; su metabolito principal, la hidroxiflutamida, es bio-
lógicamente activo. Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea, 
sensibilidad en los senos y pezones. Con menos frecuencia, ocurren náu-
seas, vómitos y hepatotoxicidad. Se han observado casos raros de hepato-
toxicidad fatal. Se usa con poca frecuencia debido a que tiene el perfil 
de toxicidad menos favorable de los antiandrógenos. 
Fármacos que inhiben la síntesis de andrógenos. En el estado de castra-
ción, la señalización del AR, a pesar de los bajos niveles de esteroides, 
respalda el crecimiento continuo del cáncer de próstata. La señalización 
del AR puede ocurrir debido a andrógenos producidos a partir de las 
fuentes no gonadales, las mutaciones del gen AR o la amplificación del 
gen AR. Las fuentes no gonadales de andrógenos incluyen las glándulas 
suprarrenales y las células de cáncer de próstata en sí mismas (véase figu-
ra 68-3). La androstenediona, producida por las glándulas suprarrenales, 
se convierte en testosterona en los tejidos y tumores periféricos. La sínte-
sis intratumoral de andrógenos de novo también puede proporcionar su-
ficientes andrógenos para la proliferación celular inducida por el AR. Por 
tanto, los inhibidores de la síntesis de andrógenos pueden ser útiles co-
mo terapia secundaria para reducir la señalización del AR.
Ketoconazol. El ketoconazol es un agente antifúngico que también in-
hibe tanto la esteroidogénesis testicular como la suprarrenal al bloquear 
el CYP11A y principalmente el CYP17 (17α-hidroxilasa). El ketoconazol 
se administra fuera de etiqueta como terapia hormonal secundaria para 
reducir la síntesis de andrógenos suprarrenales en el CRPC. La diarrea y 
las elevaciones de las enzimas hepáticas limitan su uso como terapia hor-
monal inicial; la consiguiente escasa conformidad del paciente reduce su 
eficacia. El ketoconazol oral se administra conjuntamente con la hidro-
cortisona para compensar la inhibición de la esteroidogénesis suprarre-
nal. El ketoconazol tiene un uso limitado en la práctica debido a su 
toxicidad.
Abiraterona. La abiraterona se usa con la prednisona para el trata-
miento del CRPC en pacientes que no han recibido antes la quimiotera-
pia o el docetaxel. En ambos entornos prolonga la supervivencia (De 
Bono et al., 2011; Ryan et al., 2015). 
•	 Mecanismo de acción. La abiraterona es un inhibidor irreversible de la 
actividad de la 17α-hidroxilasa y la C-17,20-liasa (CYP17A1) en el teji-
do canceroso testicular, suprarrenal y prostático (figura 68-3). La inhi-
bición de la abiraterona del CYP17A1 reduce la conversión de 
pregnenolona y progesterona a sus derivados 17α-hidroxi, y reduce la 
síntesis de la DHEA y la androstenediona. Por tanto, los niveles circu-
lantes de la testosterona caen a niveles casi indetectables después de la 
administración de la abiraterona. La abiraterona también tiene cierta 
actividad como antagonista AR e inhibidor de otras enzimas sintéticas 
esteroides y los CYP450. En general, la abiraterona tiene una mayor 
potencia y selectividad que el ketoconazol.
•	 ADME. La abiraterona es el metabolito activo del acetato de abiratero-
na. Con la administración continua, la abiraterona aumenta los niveles 
de ACTH, lo que trae consigo un exceso de mineralocorticoides. El 
acetato de abiraterona oral se administra con la prednisona para con-
trarrestar la supresión suprarrenal. La abiraterona debe ingerirse con 
el estómago vacío. La Cmáx de abiraterona y el área debajo de la curva 
(AUC, area under the curve) se incrementan más de10 veces cuando 
una dosis única de acetato de abiraterona se administra después de los 
alimentos en comparación con un estado de ayuno.
•	 Toxicidad. Los efectos secundarios incluyen la hepatotoxicidad, la hin-
chazón de las articulaciones, hipopotasemia, síntomas vasomotores, 
diarrea, tos, hipertensión, arritmia, frecuencia urinaria, dispepsia e 
infección del tracto respiratorio superior. La resistencia a la abiratero-
na, similar a la enzalutamida, puede ocurrir a través de la selección de 
células tumorales que expresan variantes de empalme del AR constitu-
tivamente activas (Antonarakis et al., 2014).
Estrógenos
Los niveles altos de estrógeno pueden reducir la testosterona a niveles de 
castración en 1-2 semanas a través de la retroalimentación negativa en el 
eje hipotalámico-hipofisario. El estrógeno también puede competir con 
los andrógenos por los HR esteroideos y, por tanto, puede ejercer un 
efecto citotóxico sobre las células del cáncer de próstata. Aunque los es-
trógenos reducen la pérdida ósea y son tan efectivos como la orquiecto-
mía para el cáncer de próstata metastásico, ya no se usan en la clínica 
debido a su riesgo de efectos secundarios graves y potencialmente fatales 
(p. ej., infartos de miocardio, infartos cerebrales, embolias pulmonares) 
así como impotencia y letargo.
Agradecimientos: Paul Calabresi, Bruce Chabner, Beverly Moy, Richard J. Lee 
y Matthew Smith contribuyeron a este capítulo en las últimas ediciones de este 
libro. Hemos conservado parte de su texto en la edición actual.
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lásicas
SECCIÓ
N
 VIII
Datos farmacológicos para su formulario personal: hormonas y agentes 
relacionados en la terapia del cáncer
Fármaco Uso terapéutico Farmacología clínica y consejos
Agonistas del receptor de glucocorticoides
Dexametasona 
Prednisona 
Otros
•	 Tratamiento	de	trastornos	hematológicos	malignos	(p.	ej.,	ALL,	
CLL,	MM,	HL,	NHL)
•	 Paliación	de	síntomas	en	varios	tipos	de	cáncer	(p.	ej.,	
antiemético, reducir el edema debido a la compresión de la 
médula	espinal,	metástasis	cerebrales)
•	 Principales	toxicidades:	síndrome	de	Cushing,	intolerancia	a	la	
glucosa, inmunosupresión, osteoporosis, psicosis, insomnio
•	 La	reducción	aguda	de	la	dosis	puede	provocar	la	recurrencia	de	
los	síntomas
Moduladores selectivos del receptor de estrógeno: antiestrógenos en la terapia contra el cáncer de mama
Tamoxifeno •	 Terapia	adyuvante	para	mujeres	pre	y	posmenopáusicas	con	
cáncer	de	mama	HR(+)
•	 Tratamiento	del	cáncer	de	mama	HR(+)	avanzado	o	
metastásico	en	mujeres	pre	y	posmenopáusicas
•	 Prevención	del	cáncer	de	mama	en	mujeres	pre	y	
posmenopáusicas
•	 El	SERM	con	acción	agonista	y	antagonista	parcial.	El	antagonista	
de	ER	en	mama.	t1/2 prolongada.	Se	alcanzaron	niveles	de	estado	
estable de 3-4 semanas
•	 Algunas	toxicidades	importantes	debido	a	la	actividad	del	
agonista	del	ER	(p.	ej.,	el	carcinoma	endometrial,	los	eventos	
tromboembólicos)	o	efectos	antagonistas	de	ER	(p.	ej.,	los	
síntomas	vasomotores,	las	irregularidades	menstruales)
•	 Otros	efectos	adversos:	las	cataratas
Toremifeno •	 Cáncer	de	mama	metastásico	HR(+) •	 Farmacología,	eficacia	clínica	y	efectos	adversos	similares	a	los	
del tamoxifeno
•	 Raras:	prolonga	el	intervalo	QT,	aumenta	el	riesgo	de	las	
torsades de pointes
Regulador descendente del receptor de estrógeno selectivo: antiestrógenos en la terapia contra el cáncer de mama
Fulvestrant •	 Cáncer	de	mama	HR(+)	avanzado	o	metastásico	(+/– 
inhibidores	de	CDK4/6)	en	mujeres	posmenopáusicas	que	han	
progresado después de la terapia antiestrogénica
•	 Se	une	al	ER,	bloquea	la	acción	del	estrógeno	y	causa	la	
degradación	del	ER
•	 Sin	efectos	agonistas	de	estrógenos
•	 La	carga	de	IM	luego	de	la	dosificación	mensual;	estado	
estacionario	alcanzado	en	el	primer	mes
•	 Efectos	secundarios:	reacción	en	el	sitio	de	la	inyección,	
náuseas, debilidad, dolor en los huesos y la espalda, fatiga, 
síntomas	vasomotores,	dolor	de	cabeza
Inhibidores de la aromatasa: el antiestrógeno en la terapia contra el cáncer de mama
Anastrozol,	letrozol 
(inhibidores	no	esteroideos,	
competitivos)
Exemestano 
(inhibidor	esteroideo,	irreversible)
•	 Tratamiento	adyuvante	para	mujeres	posmenopáusicas	con	
cáncer	de	mama	HR(+)
•	 Tratamiento	para	mujeres	posmenopáusicas	con	cáncer	de	
mama	avanzado	y	metastásico	HR(+)	(+/– inhibidores de 
CDK4/6)
•	 Prevención	del	cáncer	de	mama	en	mujeres	posmenopáusicas
•	 Los	IA	reducen	significativamente	los	estrógenos	séricos
•	 Contraindicado	en	mujeres	premenopáusicas	con	función	
ovárica
•	 Efectos	secundarios	principales:	síntomas	vasomotores,	
artralgia, pérdida de la densidad mineral ósea, osteoporosis, 
fracturas,	sequedad	vaginal,	dispareunia
Agonistas del receptor de la progesterona
Acetato de megesterol •	 Tratamiento	del	cáncer	de	endometrio	y	raramente	de	cáncer	
de mama y de próstata
•	 Estimulante	del	apetito	en	pacientes	con	sida	o	en	la	caquexia	
asociada con el cáncer
•	 Efectos	adversos:	aumento	de	peso,	náuseas,	vómitos,	edema,	
sangrado	intermenstrual,	dificultad	para	respirar,	tromboflebitis,	
embolia pulmonar
Acetato de medroxiprogesterona •	 Manejo	del	carcinoma	endometrial	en	etapa	avanzada
•	 Terapia	del	cáncer	de	mama	metastásico	dependiente	de	
hormonas
•	 Efectos	adversos:	sofocos,	aumento	de	peso,	depresión,	
amenorrea
•	 Con	el	uso	a	largo	plazo,	es	posible	la	pérdida	ósea
Análogos de hormona liberadora de gonadotropina: castración química en la terapia de cáncer
Cáncer de próstata
Agonistas GnRH 
Leuprolida 
Goserelina 
Histrelina 
Triptorelina 
Nafarelina
•	 Terapia	de	privación	de	andrógenos:	↓	liberación	de	la	hipófisis	
de	la	LH	y	la	FSH,	↓ de la producción de testosterona testicular
•	 Tratamiento	del	cáncer	de	próstata	avanzado
•	 En	combinación	con	la	radioterapia	o	la	cirugía	para	el	
tratamiento	del	cáncer	de	próstata	localmente	confinado	de	
moderado/alto riesgo
•	 Puede	causar	un	aumento	inicial	de	la	testosterona	y	un	brote	
tumoral. Administrado con los antiandrógenos para reducir los 
efectos secundarios iniciales del incremento de la testosterona
•	 Efectos	secundarios	relacionados	con	los	niveles	bajos	de	
testosterona:	síntomas	vasomotores,	pérdida	de	la	libido,	
osteoporosis, fatiga, impotencia, ginecomastia, pérdida de masa 
muscular
•	 Pequeño	aumento	en	el	riesgo	de	diabetes	o	desarrollo	de	
enfermedad	cardiovascular
Antagonistas	GnRH
Degarelix 
(Cetrorelix)
•	 Tratamiento	del	cáncer	de	próstata	avanzado
•	 El	cetrorelix	rara	vez	se	usa	debido	al	riesgo	de	anafilaxis
•	 Sin	aumento	inicial	de	la	testosterona;	supresión	rápida	de	los	
niveles	séricos	de	testosterona	y	del	PSA
•	 Perfil	de	efectos	secundarios	en	hombres	similar	a	los	agonistas	
de	la	GnRH	anteriores
(continúa)
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H
orm
on
as y
 fárm
acos relacion
ad
os en
 la terap
ia con
tra el cán
cer
CA
PÍTU
LO
 6
8
Cáncer de mama
Agonista de la GnRH:
Goserelina
Leuprolida
•	 Supresión	de	la	producción	de	estrógenos	ováricos	y	
progesterona	en	mujeres	pre	y	perimenopáusicas
•	 Con	antiestrógenos	como	terapia	adyuvante	y	para	la	
enfermedad metastásica
•	 Efectos	adversos	por	el	hipoestrogenismo:	síntomas	
vasomotores,	↓ libido, osteoporosis, brote del tumor, fatiga, 
sequedad	vaginal,	dispareunia
Antagonistas del receptor de andrógenos no esteroideos: antiandrógenos en la terapia del cáncer de próstata
Enzalutamida •	 Tratamiento	del	CRPC	metastásico	junto	con	la	ADT	después	
del tratamiento con el docetaxel
•	 Efectos	adversos	relacionados	con	el	antagonismo	del	AR:	
disfunción sexual, ginecomastia, dolor en los senos, fatiga, 
diarrea,	dolor	de	cabeza,	dolor	musculoesquelético,	síntomas	
vasomotores,	sofocos
•	 Raras:	convulsiones	(probablemente	debido	a	efectos	centrales	
“fuera	del	blanco”)
Bicalutamida •	 Se	usa	con	análogos	de	la	GnRH	para	tratar	el	CRPC	
metastásico
•	 Efectos	adversos	similares	a	la	enzalutamida
•	 Toxicidad	y	perfil	farmacocinéticofavorables	en	relación	con	la	
flutamida	o	la	nilutamida
Flutamida •	 Se	usa	con	análogos	de	la	GnRH	para	tratar	el	CRPC	
metastásico
•	 Metabolito	activo:	hidroxiflutamida
•	 Posible	hepatotoxicidad	significativa
Nilutamida •	 Se	usa	con	análogos	de	la	GnRH	para	tratar	el	CRPC	después	
de la progresión en otros antiandrógenos
•	 Efecto	adverso	poco	frecuente:	neumonitis	intersticial
Inhibidores de la esteroidogénesis: antiandrógenos en la terapia del cáncer de próstata
Abiraterona •	 Tratamiento	del	CRPC	metastásico	avanzado
•	 Se	usa	en	combinación	con	la	prednisona	(para	compensar	la	
insuficiencia	suprarrenal	inducida	por	la	abiraterona)
•	 Inhibe	irreversiblemente	el	CYP17A1,	↓ testosterona y otros 
andrógenos
•	 Retención	de	líquidos,	hipertensión,	hipopotasemia,	
hepatotoxicidad,	fatiga,	inflamación	de	las	articulaciones,	
síntomas	vasomotores,	diarrea,	arritmia
•	 Tomar	con	el	estómago	vacío;	↑ captación de comida >10	veces
Datos farmacológicos para su formulario personal: hormonas y agentes 
relacionados en la terapia del cáncer (continuación)
Fármaco Uso terapéutico Farmacología clínica y consejos
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