PRINCIPIOS GENERALES EN LA FARMACOLOGIA CONTRA EL CANCER

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EL CICLO CELULAR
EVOLUCIÓN DEL CÁNCER Y DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS
RESISTENCIA A LOS FÁRMACOS
PRUEBAS MOLECULARES PARA SELECCIONAR LOS FÁRMACOS 
APROPIADOS
 ■ Análisis molecular y heterogeneidad tumoral
 ■ Biopsias líquidas
LOGRAR INTEGRACIÓN TERAPÉUTICA Y EFICACIA
NOTA DE ADVERTENCIA
La farmacología del cáncer ha cambiado de forma drástica en el pasado 
reciente, gracias a una mejor comprensión de la biología del cáncer y a 
una constante expansión de un conjunto de medicamentos desarrollados 
últimamente, que se enfocan en las vulnerabilidades de los cánceres indi-
viduales. Se han realizado tratamientos tempranos, efectivos para algu-
nas neoplasias malignas fatales, que incluyen cáncer testicular, linfomas 
y leucemia. Además, la quimioterapia coadyuvante y la terapia hormonal 
pueden extender la sobrevida y prevenir la recurrencia de la enfermedad, 
luego de la resección quirúrgica de cánceres de mama, colorrectal y pul-
món localizados. La quimioterapia también se emplea como parte del 
tratamiento multimodal de cánceres localmente avanzados de cabeza y 
cuello, mama, pulmón y esófago; sarcomas de tejidos blandos y tumores 
sólidos pediátricos, lo que permite una cirugía más limitada con resulta-
dos favorables (Chabner y Roberts, 2005). En los últimos 5 años, la capa-
cidad de aprovechar el poder del sistema inmune en el tratamiento del 
cáncer ha provocado un cambio de paradigma por el cual algunas de las 
enfermedades más temidas, como el melanoma y el cáncer de pulmón, e 
incluso la enfermedad metastásica en etapa avanzada, pueden ser erradi-
cadas. Para algunos cánceres, las tasas de respuesta son sorprendente-
mente altas: 87% en el linfoma de Hodgkin, incluso en pacientes muy 
pretratados (Ansell et al., 2015), y 50% en aquellos con melanoma metas-
tásico tratados con combinaciones de anticuerpos de muerte celular pro-
gramada 1 (PD-1) y proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4) 
para el control inmune. En la actualidad, los inhibidores del control in-
munitario están aprobados para el tratamiento del cáncer de vejiga, el 
linfoma de Hodgkin, el cáncer de riñón, el cáncer de pulmón y el mela-
noma; se anticipan más aprobaciones en el futuro cercano con base en 
varios cientos de ensayos clínicos en curso.
A pesar de estos importantes éxitos en las terapias, pocas categorías de 
medicamentos tienen un índice terapéutico más estrecho y un mayor po-
tencial para causar efectos nocivos que los fármacos contra el cáncer. Una 
comprensión profunda de sus mecanismos de acción, incluida la farma-
cocinética clínica, las interacciones farmacológicas y los efectos adversos, 
es esencial para su uso seguro y eficaz. Los medicamentos contra el cán-
cer son muy variados en estructura y mecanismo de acción. El grupo in-
cluye agentes alquilantes, antimetabolitos análogos del ácido fólico, 
pirimidina y purina, productos naturales, hormonas y antagonistas de 
hormonas, así como una variedad de fármacos de moléculas pequeñas y 
anticuerpos dirigidos a blancos moleculares específicos, tales como re-
ceptores extracelulares, cinasas intracelulares, o controles de la vigilancia 
inmunitaria. La figura 65-1 representa los blancos celulares de estos fár-
macos, y los capítulos 66-68 proporcionan información sobre las diferen-
tes clases de medicamentos.
Las medicinas contra el cáncer se usan cada vez más en una variedad 
de enfermedades no malignas y se han convertido en estándares de tra-
tamiento, por ejemplo, para enfermedades autoinmunitarias (rituximab), 
artritis reumatoide (metotrexato y ciclofosfamida), enfermedad de Crohn 
(6-mercaptopurina), trasplante de órganos (metotrexato y azatioprina), 
anemia de células falciformes (hidroxiurea), psoriasis (metotrexato), y de-
generación macular húmeda (ranibizumab y aflibercept).
El ciclo celular
La comprensión del ciclo celular es esencial para el uso racional de los fár-
macos antineoplásicos (figura 65-2). Muchos agentes citotóxicos actúan 
dañando el DNA. Su toxicidad es mayor durante la fase S, que es la fase 
sintética del DNA del ciclo celular. Otros agentes, como los alcaloides de 
la vinca y los taxanos, bloquean la formación de un eje mitótico funcional 
en la fase M. Estos agentes son más efectivos en las células que ingresan 
a la mitosis, la fase más vulnerable del ciclo celular. En consecuencia, los 
cánceres humanos más susceptibles a la quimioterapia son aquellos que 
tienen un alto porcentaje de células en proliferación. Los tejidos normales 
que se incrementan rápidamente (médula ósea, folículos pilosos y epitelio 
intestinal) también son susceptibles al daño de los fármacos citotóxicos. 
Los tumores de avance lento, con una pequeña fracción de crecimiento 
(p. ej., carcinomas del colon o cáncer de pulmón de células no pequeñas 
[NSCLC]), son menos sensibles a los fármacos específicos del ciclo celu-
lar.
Aunque las células de diferentes tumores muestran diferencias en la 
duración de su tránsito a través del ciclo celular y en la fracción de células 
en proliferación activa, todas muestran un patrón similar de progresión 
del ciclo celular (figura 65-2):
•	 Una	fase	que	precede	a	la	síntesis	de	DNA	(G1).
•	 Una	fase	de	síntesis	de	DNA	(S).
•	 Un	intervalo	después	de	la	terminación	de	la	síntesis	de	DNA	(G2).
•	 La	fase	mitótica	(M)	en	la	cual	la	célula,	que	contiene	un	complemento
doble	de	DNA,	se	divide	en	dos	células	hijas	G1.
•	 Una	probabilidad	de	pasar	a	un	estado	de	reposo	(G0) y no avanzar
durante largos periodos.
En cada punto de transición en el ciclo celular, proteínas específicas
como p53 y chk-1 y 2, monitorean la integridad del DNA y, al detectar da-
ño en él, pueden iniciar procesos para su reparación o, en presencia de 
daño masivo, dirigir células a una vía de muerte celular (apoptosis). Algu-
nos fármacos anticancerígenos actúan en fases específicas del ciclo celu-
lar, principalmente en las fases S y M; otros medicamentos son citotóxicos 
en cualquier punto del ciclo celular y se denominan como fase no específi-
ca del ciclo celular.
Cada punto de transición en el ciclo celular requiere la activación de 
cinasas dependientes de ciclina (CDK) específicas que, en sus formas ac-
tivas, se acoplan con proteínas reguladoras correspondientes llamadas 
ciclinas. El impacto proliferativo de las CDK es, a su vez, amortiguado por 
proteínas inhibidoras tales como p16INK4A, un supresor tumoral llamado 
así por su masa molecular (proteína de 16 kDa) y la inhibición de CDK4. 
Las células tumorales a menudo muestran cambios en la regulación del 
ciclo celular que conducen a una proliferación implacable (p. ej., muta-
ciones o pérdida de p16INK4A o de otros componentes inhibidores de la 
denominada ruta del retinoblastoma, ciclina potenciada, o actividad de 
CDK potenciada).
Capítulo
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La familia CDK consiste en más de 20 proteínas cinasa de serina/treo-
nina que se encuentran entre los primeros objetivos de las vías seguidas 
para el tratamiento contra el cáncer. Sin embargo, diferentes selectivida-
des tisulares y distintos periodos de actividad específicos del ciclo celular 
de las diversas CDK proporcionan un desafío para el desarrollo de inhi-
bidores de CDK. Las CDK4/6 se han convertido en objetivos atractivos 
porque	controlan	la	progresión	del	ciclo	celular	desde	la	fase	G1 hasta la 
fase S. La interacción de ciclina D con CDK4/6 aumenta la fosforilación 
y la inactivación de la proteína del retinoblastoma (Rb), seguida de la 
transcripción de factores que controlan la transición a la fase S. La inhi-
bición	de	CDK4/6	causará	una	detención	de	G1	en	células	susceptibles	
que utilizan esta vía. El palbociclib, inhibidor de CDK4/6, se aprobó re-
cientemente para el tratamiento del cáncer de mama (véase capítulo 67).
Debido a la importancia central del DNA para la identidad y la funcio-
nalidadde una célula, se han desarrollado mecanismos elaborados (“con-
troles del ciclo celular”) para monitorizar la integridad del DNA. Si una 
célula posee una función de control normal, el daño inducido por el fár-
maco	activará	la	apoptosis	cuando	la	célula	alcance	el	límite	G1/S	o	G2/M. 
Sin embargo, si el producto del gen p53 u otras proteínas de control están 
mutados o ausentes, o la función del control falla, las células dañadas no 
se desviarán a la ruta apoptótica, sino que pasarán a través de la fase S y 
Abreviaturas
ABL: (Abelson murine leukemia viral oncogene homolog) Homólogo del 
oncogén de la leucemia murina de Abelson 
ALK: (anaplastic lymphoma kinase) Cinasa de linfoma anaplásico 
ALL: (acute lymphoblastic leukemia) Leucemia linfoblástica aguda 
ATRA: (all-trans retinoic acid) Ácido transretinoico total
BCR: (breakpoint cluster region)	Gen	de	región	de	fractura 
BRAF: (B-Raf proto-oncogene ser/thr protein kinase) B-Raf protooncogén 
ser/thr proteína cinasa 
BRCA: (breast cancer tumor suppressor) Supresor de tumores de cáncer 
de mama 
CAR (T): (chimeric antigen receptor T cell) Receptor del antígeno 
quimérico de linfocitos T 
CDK: (cyclin-dependent kinase) Cinasa dependiente de ciclina 
ctDNA: (cell-free mutant tumor DNA) DNA tumoral circulante 
CTLA4: (cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4) Proteína 4 asociada 
a linfocitos T citotóxicos 
EGF(R): (epidermal growth factor (receptor) [HER1, ErbB-1]) Factor de 
crecimiento epidérmico (receptor) [HER1, ErbB-1] 
ER: (estrogen receptor) Receptor de estrógeno 
FDA: (Food and Drug Administration) Administración de Medicamentos y 
Alimentos 
GI: (gastrointestinal)	Gastrointestinal	
HER1: (human EGFR (ErbB-1))	EGFR	humano	(ErbB-1)	
HER2: (receptor tyrosine-protein kinase erbB-2) Receptor de proteína 
tirosina-cinasa erbB-2 
MEK: (mitogen-activated protein kinase kinase) Proteína cinasa cinasa 
activada por mitógeno 
MHC: (major histocompatibility class (protein)) Clase (proteína) principal 
de histocompatibilidad
NCCN: (National Comprehensive Cancer Network) Red Nacional Integral 
del Cáncer 
6-MERCAPTOPURINA
6-TIOGUANINA
Inhibir la biosíntesis del anillo de purina
Inhibir la síntesis de DNA
PEMETREXED
METOTREXATO
Inhibir la reducción de dihidrofolato, 
bloquear la síntesis de timidilato y purina
CAMPTOTECINAS 
ETOPÓSIDO 
TENIPÓSIDO 
DAUNORRUBICINA 
DOXORRUBICINA 
Bloquear la función topoisomerasa 
Bloquear actividades de vías de señalización
Receptores 
de enzimas
Respuesta
a antígenos
Receptores 
hormonales
Diferenciación 
Micro-
túbulos
Proteínas
RNA
(transferencia, mensajero, ribosómico)
DNA
 Desoxirribo-
nucleótidos
Ribonucleótidos
Síntesis 
de purina
Síntesis de
 pirimidina
INHIBIDORES DEL 
CONTROL INMUNE
Bloquear evasión inmune
Inhibir la función y expresión del receptor Inductores de la diferenciación
HIDROXIUREA
5-FLUOROURACILO
Inhibe la ribonucleótido reductasa
Inhibe la síntesis de timidilato
GEMCITABINA 
CITARABINA 
FLUDARABINA 
 2-CLORODEOXIADENOSINA 
CLOFARABINA
Inhibe la síntesis de DNA 
Forma aductos con el DNA
L-ASPARAGINASA
Desaminación de la asparaginasa
Inhibe la síntesis de proteína
Inhibir la función de los microtúbulos
ATRA
TRIÓXIDO DE ARSÉNICO
INHIBIDORES DE HISTONA DESACETILASA
 EPOTILONES 
 TAXANOS 
 ALCALOIDES DE LA VINCA 
 ESTRAMUSTINA
ANÁLOGOS DEL PLATINO
 AGENTES ALQUILANTES
 MITOMICINA
 TEMOZOLOMIDA
ANTAGONISTAS HORMONALES
INHIBIDORES DE 
PROTEÍNA CINASA
Figura 65-1 Mecanismos y sitios de acción de algunos de los medicamentos utilizados en el tratamiento del cáncer.
NSCLC: (non–small cell lung cancer) Cáncer de pulmón de células no 
pequeñas 
PARP: (poly(ADP-ribose) polymerase) Polimerasa poli (ADP-ribosa)
PD-1: (programmed cell death 1) Muerte celular programada 1 
PD-L1: (programmed cell death 1 ligand 1) Muerte celular programada 1 
ligando 1
PR: (progesterone receptor) Receptor de progesterona 
RAR: (retinoic acid receptor) Receptor de ácido retinoico 
VEGF: (vascular endothelial growth factor) Factor de crecimiento endotelial 
vascular 
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FÁRMACOS 
ESPECÍFICOS 
DE LA FASE S
arabinósido de citosina,
 hidroxiurea, irinotecán, 
topotecán
G1 a FASE S
INHIBIDOR CDK4/6
palbociclib, abemaciclib, ribociclib
AUTOLÍMITE
ESPECÍFICO
DE LA FASE S
6-mercaptopurina,
metotrexato
FÁRMACOS ESPECÍFICOS DE LA FASE M
vincristina, vinblastina, paclitaxel
FÁRMACOS NO ESPECÍFICOS
DEL CICLO CELULAR 
agentes alquilantes, nitrosoureas,
 antibióticos antitumorales, 
procarbazina, cisplatinoa, dacarbazina
S
M
Go
G2G1
Puntos de control
G1
G2
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Tratamiento A Tratamiento B Recaída
Metástasis 
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Tumor
 primario
Metástasis 
de órgano
Propagación metastásica
Antes de la 
detección D
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Figura 65-2 Especificidad del ciclo celular de los medicamentos utilizados en el trata-
miento contra el cáncer.
Figura 65-3 Evolución de la resistencia al tratamiento; carga mutante de cánceres humanos. A. Resistencia al tratamiento. Los cánceres acumulan mutaciones durante su 
evolución. Las subpoblaciones de células cancerosas se seleccionan en función de su capacidad de crecimiento, la adaptación al microambiente tumoral en el sitio 
primario o metastásico, y la evasión de la vigilancia inmune. El tratamiento con medicamentos agregará presión evolutiva y seleccionará subpoblaciones resisten-
tes. Los puntos de diferentes colores indican subpoblaciones tumorales de diferente composición genética. B. Carga mutante. Los datos son el promedio de muta-
ciones somáticas por millón de bases, más o menos el rango observado para algunos cánceres humanos importantes. Téngase en cuenta que la ordenada es una 
escala logarítmica. En 7 042 muestras de cáncer se detectaron entre 100 y 1 000 000 mutaciones por muestra tumoral, con un rango de 30 a 1 000 veces entre 
especímenes individuales de un solo tipo de cáncer (véanse datos originales en Alexandrov et al., 2013). Una carga de mutación típica de 10 mutaciones somáticas 
por megabase (=30 000 por genoma de 3 × 109 pares de bases) da como resultado aproximadamente 150 mutaciones en secuencias de aminoácidos que pueden 
alterar la función de la proteína, la sensibilidad al fármaco y la antigenicidad. Dichos datos se han analizado en términos de la probabilidad de formación de neoan-
tígenos específicos que permitan que el sistema inmune distinga entre células tumorales y normales, y son factores putativos de importancia en la inmunoterapia 
del cáncer (Schumacher y Schreiber, 2015). Adeno: adenocarcinoma; SCC: carcinoma de células escamosas; SCLC: cáncer de pulmón de células pequeñas.
la mitosis. La progenie celular surgirá entonces como una subpoblación 
mutada y potencialmente resistente a los fármacos (véase figura 65-3A).
Evolución del cáncer y descubrimiento de fármacos
El rápido crecimiento del conocimiento de la biología del cáncer, y la ca-
pacidad de analizar las alteraciones del genoma canceroso en miles de 
muestras de pacientes, han llevado a una mejor comprensión de la evolu-
ción molecular del cáncer y al descubrimiento de blancos farmacológicos 
específicos: receptores del factor de crecimiento, vías de señalización in-
tracelular, procesos epigenéticos, vascularización tumoral, defectos de re-
paración del DNA, vías de muerte celular, y mecanismos de escape 
inmunitario (Hanahan y Weinberg, 2011). Las malignidades humanas 
son un grupo muy diverso de enfermedades que varían incluso dentro de 
clasificaciones definidas como el órgano de origen (pulmón, mama, prós-
tata, colon, etc.), histología o marcador molecular. Además, la población 
de célulastumorales que constituye un cáncer dado en el momento del 
diagnóstico, ha evolucionado durante muchos años a partir de unas po-
cas células precursoras que acumularon mutaciones a lo largo del tiempo, 
generando heterogeneidad dentro del tumor primario y en sitios metas-
tásicos (figura 65-3).
Las lesiones cancerosas clínicamente detectables representan cerca de 
1 g de tejido tumoral, o 109 células, y pueden contener una multitud de sub-
poblaciones y una amplia variedad de alteraciones genéticas (véase la le-
yenda de la figura 65-3). La evolución dinámica de los genomas individuales 
del cáncer y las implicaciones para el desarrollo de terapias se estableció a 
partir del análisis de especímenes de diversos cánceres (Yates y Campbell, 
2012). Esta dinámica se ejemplificó en un análisis detallado de una serie de 
múltiples biopsias paralelas de diferentes sitios en pacientes con melano-
ma metastásico durante el tratamiento con inhibidores de BRAF. El análisis 
genómico de las biopsias reveló arquitecturas de ramificación evolutiva 
complejas y distintas, debido a la selección de subpoblaciones resistentes a 
los medicamentos durante el tratamiento (Shi et al., 2014).
Sin embargo, en muchos tumores, la proliferación y la supervivencia 
de la mayoría de las subpoblaciones depende de una actividad constituti-
va compartida (ancestral) de una única vía del factor de crecimiento, o la 
llamada adición al oncogén. La inhibición de esa ruta conduce a la muer-
te celular de las poblaciones sensibles. Por tanto, el imatinib ataca la 
translocación única y específica de bcr-abl en la leucemia mielocítica cró-
nica. El imatinib también inhibe la c-kit y produce un control prolongado 
de los tumores del estroma gastrointestinal que expresan una forma de 
c-kit mutada y constitutivamente activada. Los anticuerpos monoclonales 
inhiben de manera eficaz antígenos asociados a tumores, tales como el 
receptor HER2 amplificado en células de cáncer de mama (Slamon et al., 
2001).	Los	 inhibidores	de	proteína	cinasa	dirigidos	a	EGFR	mutante	o	
ALK mutante en cánceres de pulmón mejoran los resultados con respec-
to a la enfermedad por encima del uso convencional de quimioterapia.
Estos ejemplos enfatizan que las nuevas estrategias para el descubri-
miento y desarrollo de fármacos, y los avances en la atención al paciente, 
resultarán del nuevo conocimiento de la biología del cáncer. Una res-
puesta al paradigma de la adición al oncogén ha sido agrupar los cánce-
res por vulnerabilidades compartidas, e incluir a los pacientes en los 
llamados ensayos de cesta que evalúan un fármaco basándose en su obje-
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TABLA 65-1 ■ Pruebas de diagnóstico de las muestras de cáncer para guiar las decisiones del tratamiento
MARCADOR MOLECULAR BLANCO: fármacos INDICACIÓN
CAPÍTULO DONDE 
APARECE
Translocación ALK ALK: alectinib, ceritinib, crizotinib NSCLC 67
Mutación BRAF V600 BRAF: dabrafenib, vemurafenib Melanoma 67
Mutación BRAF V600 MEK: trametinib Melanoma 67
Mutación BRCA PARP: olaparib Cáncer de ovario 67
Eliminación EGFR del mutante del exón 
19 o mutación L858Ra
EGFR:	afatinib,	erlotinib,	gefitinib NSCLC 67
Mutación EGFR T790Ma EGFR:	osimertinib NSCLC 67
Sobreexpresión de HER2 HER2: trastuzumab, pertuzumab; 
lapatinib
Cáncer de mama 67
KRAS tipo salvaje EGFR:	cetuximab,	panitumumab Cáncer colorrectal 67
Expresión del receptor de la hormona 
(ER y PR)
Varios: antiestrógenos (tamoxifeno, raloxi-
feno, fulvestrant) o inhibidores de la aro-
matasa (anastrozol, letrozol, exemestano)
Cáncer de mama 68
Índice de riesgo de recurrencia (expre-
sión de un panel definido de genes)
Quimioterapia Cáncer de mama 66
Exámenes aprobados por la FDA: www.fda.gov “Lista de dispositivos de diagnóstico complementarios autorizados o aprobados”.
a También detectable como DNA tumoral circulante (ctDNA) en muestras de sangre.
tivo en lugar de entidades patológicas particulares, y considerar la sensi-
bilidad y la resistencia a los tratamientos en ese contexto.
Sin embargo, en un futuro previsible, los fármacos dirigidos y los cito-
tóxicos se seguirán utilizando en combinación. Por ejemplo, los citotóxi-
cos en combinación con anticuerpos monoclonales tales como el 
trastuzumab o el bevacizumab mejoran la eficacia. Al mismo tiempo, la 
toxicidad de los fármacos citotóxicos se ha vuelto más manejable con el 
desarrollo de mejores medicamentos antináuseas (véase capítulo 50) y 
con el factor estimulante de colonias de granulocitos para restaurar la 
función de la médula ósea (capítulos 41 y 67).
Finalmente, los fármacos dirigidos están ayudando a superar la resis-
tencia a los agentes quimioterapéuticos normalizando el flujo sanguíneo, 
promoviendo la apoptosis e inhibiendo las señales de prosupervivencia 
de las vías del factor de crecimiento. La angiogénesis tumoral conduce a 
un aumento de la presión intersticial y disminuye el suministro de fárma-
cos a las células tumorales; los inhibidores de la angiogénesis (p. ej., el 
bevacizumab) normalizan el flujo sanguíneo y la presión intersticial, me-
joran la administración del fármaco y, por tanto, pueden crear sinergias 
con citotóxicos en el tratamiento contra el cáncer de pulmón, de colon, y 
otros cánceres. También se cree que la combinación de fármacos citotóxi-
cos o inhibidores de la vía puede inducir la muerte de las células tu-
morales y la liberación de antígenos y así mejorar las respuestas a los 
inhibidores del control inmune u otros inmunomoduladores. Este con-
cepto es parte de una recomendación para el tratamiento de pacientes 
con melanoma (Kaufman et al., 2013) y debería ser relevante para una 
variedad de cánceres (Sharma y Allison, 2015). El desarrollo continuo de 
fármacos activadores e inhibidores para vías de control inmunológico 
adicionales (Anderson et al., 2016) proporcionará nuevas opciones para 
las combinaciones de fármacos. Un desafío en la inmunoterapia es la 
gran variedad de respuestas individuales de los sistemas inmunes de pa-
cientes que determinan el éxito del tratamiento.
Resistencia a los fármacos
La resistencia sigue siendo el principal obstáculo para el éxito del trata-
miento del cáncer. La resistencia es el resultado de una variedad de cam-
bios moleculares que pueden hacer fracasar los tratamientos mejor 
diseñados. Los mecanismos de resistencia a los medicamentos incluyen 
una entrega y una absorción del fármaco deficientes; variabilidad deter-
minada genéticamente en el transporte, la activación y la liberación pos-
terior del medicamento, y mutaciones, amplificaciones o eliminaciones 
de los blancos hacia los cuales van dirigidos los fármacos (Holohan et al., 
2013). El proceso de resistencia se comprende mejor para los fármacos 
dirigidos a vías. Los tumores que desarrollan resistencia a los inhibidores 
de bcr-abl	y	a	los	inhibidores	de	EGFR,	manifiestan	de	forma	típica	muta-
ciones en la enzima objetivo. Las células que presentan mutaciones 
farmacorresistentes preexisten en el tumor de un paciente antes del tra-
tamiento con el fármaco y se seleccionan por exposición al fármaco (véa-
se	 la	 figura	 65-3A).	 La	 resistencia	 a	 los	 inhibidores	 de	 EGFR	 también	
puede desarrollarse a través de la expresión de un receptor alternativo, 
c-met,	que	evita	el	bloqueo	al	nivel	de	EGFR	y	estimula	la	proliferación	
(Engelman et al., 2007). Los defectos en el reconocimiento de roturas del 
DNA y la sobreexpresión de enzimas de reparación específicas pueden 
contribuir a la resistencia ante fármacos citotóxicos, y una pérdida de las 
vías apoptóticas puede conducir tanto a dicha resistencia como a la de los 
tratamientos dirigidos.
La resistencia a los fármacos inhibidores del control inmune parece 
seguir patrones distintos de los de otros fármacos contra el cáncer, como 
lo demuestra su eficacia en algunos pacientes muy pretratados. Las com-
binaciones de terapias con medicamentos dirigidos a vías, así comocon 
agentes citotóxicos, deben evaluarse para diseñar composiciones efecti-
vas (Hughes et al., 2016). Finalmente, las células T que transportan recep-
tores de antígenos quiméricos (CAR) pueden dirigirse contra células 
cancerosas que expresan antígenos específicos. Los CAR están diseñados 
para contener un dominio de reconocimiento de antígeno de un anti-
cuerpo monoclonal en la porción extracelular y dominios de señalización 
intracelular, capaces de activar células T con independencia de la vía fi-
siológica de presentación de antígeno por una molécula MHC (véanse las 
figuras 67-3, 35-2 y 35-4). Las células T CAR-dirigidas a CD19 alcanzaron 
una tasa de respuesta de 70-90% en pacientes con leucemias de células B 
recidivas previamente tratadas (Khalil et al., 2016), lo que indica una falta 
de resistencia cruzada con terapias convencionales. Este resultado es 
consistente con el requerimiento de terapias de combinación efectivas, 
es decir, mecanismos de acción complementarios y sin solapamiento en 
las principales toxicidades.
Pruebas moleculares para seleccionar 
los fármacos apropiados
Los ensayos clínicos y los tratamientos de los pacientes emplean cada vez 
más los resultados del análisis de biomarcadores para identificar a los pa-
cientes que probablemente se beneficien de tratamientos particulares, y 
a las personas con mayor riesgo de toxicidad. Algunas de las pruebas han 
sido aprobadas por la FDA como “diagnósticos complementarios”, en 
conjunción con terapias farmacológicas específicas (véase tabla 65-1). Las 
pruebas de pretratamiento con muestras tumorales son una práctica es-
tándar en la selección de pacientes para la terapia antihormonal del cán-
cer de mama y para el tratamiento con anticuerpos tales como el 
trastuzumab (anti-HER2). La detección de un gen KRAS mutado indica 
que el tumor de un paciente con cáncer colorrectal no responderá a los 
anticuerpos	anti-EGFR;	en	pacientes	con	cánceres	de	pulmón	y	mutacio-
nes	de	EGFR,	el	tratamiento	con	el	erlotinib,	el	gefitinib	o	el	afatinib	da	
como resultado tasas de respuesta de 70%, y en pacientes con transloca-
ciones de ALK, las tasas de respuesta son similares para el tratamiento 
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Una nota sobre los regímenes de tratamiento
Los regímenes de tratamiento contra el cáncer cambian para reflejar los 
avances continuos en la ciencia básica y clínica: nuevos fármacos, tanto 
moléculas pequeñas como biológicas, métodos mejorados de selección 
y tiempo de administración de medicamentos, agentes con propiedades y 
selectividades farmacocinéticas alteradas, uso de combinaciones multi-
farmacológicas racionales, y un mayor conocimiento de la biología celular 
básica de la génesis tumoral, de la metástasis y de la función inmune, 
entre otros avances. Como consecuencia, este capítulo y los tres que 
siguen presentan relativamente pocos regímenes de tratamiento detalla-
dos; más bien, remitimos al lector a los recursos basados en la web de la 
FDA en Estados Unidos y la NCCN. La tabla 67-1 proporciona ejemplos 
que ilustran las complejidades de los regímenes terapéuticos actuales 
para dos cánceres.
con los inhibidores de ALK crizotinib y ceritinib. Una mutación T790M 
“guardiana”	en	EGFR	(Kobayashi	et al., 2005) representa cerca de 60% de la 
resistencia adquirida a inhibidores de primera y segunda generación, pero 
es	sensible	al	osimertinib,	un	inhibidor	de	EGFR	de	tercera	generación	
(Thomas et al., 2015). En general, la introducción del análisis molecular y 
la elección apropiada de inhibidores dirigidos a vías en el tratamiento del 
NSCLC ha aumentado la supervivencia media de los pacientes desde me-
nos de 1 año hasta aproximadamente 3 años.
Las diferencias heredadas en los polimorfismos de la secuencia de pro-
teínas, o los niveles de expresión de RNA, también pueden influir en la 
toxicidad y la respuesta antitumoral. Por ejemplo, las repeticiones en tán-
dem en la región promotora del gen que codifica la timidilato sintasa, el 
objetivo del 5-fluorouracilo, determinan el nivel de expresión de la enzi-
ma. Un número mayor de repeticiones se asocia con una mayor expre-
sión génica, una menor incidencia de toxicidad y una menor tasa de 
respuesta en pacientes con cáncer colorrectal (Pullarkat et al., 2001). Los 
polimorfismos del gen de la dihidropirimidina deshidrogenasa, cuyo pro-
ducto es responsable de la degradación del 5-fluorouracilo, se asocian 
con una actividad enzimática disminuida y un riesgo significativo de to-
xicidad abrumadora del fármaco, particularmente en individuos homoci-
góticos poco frecuentes para los genes polimórficos (Van Kuilenburg et 
al., 2002).
Los perfiles de expresión génica, en los que se estudian los niveles de 
RNA mensajero de miles de genes utilizando matrices de genes, han re-
velado perfiles tumorales que están muy asociados con resultados defi-
cientes y justifican la quimioterapia coadyuvante (Sotiriou y Pusztai, 
2009). Como una alternativa a este amplio análisis, pequeños conjuntos 
de genes informativos pueden ser identificados y utilizados clínicamente. 
Un ejemplo es un conjunto de 21 genes empleados en el análisis de mues-
tras de pacientes con cáncer de mama en etapa inicial. En base a la aso-
ciación conocida entre el patrón de expresión de los 21 genes y los 
resultados de la enfermedad, el análisis de muestras de pacientes puede 
predecir el riesgo de recaída de la enfermedad. Por tanto, se puede iden-
tificar a los pacientes en alto riesgo que se beneficiarán de la quimiotera-
pia adyuvante (Paik et al., 2004).
Análisis molecular y heterogeneidad tumoral
Una de las advertencias de las conclusiones extraídas del análisis molecu-
lar de muestras tumorales es la evolución dinámica de los cánceres des-
critos antes (véase figura 65-3). Las mutaciones clínicamente importantes 
en subclones pueden pasarse por alto debido a un muestreo geográfico 
inadecuado y pueden proporcionar una orientación equivocada para las 
decisiones de tratamiento. La respuesta al tratamiento de diferentes sub-
poblaciones representa un desafío adicional y requeriría un muestreo 
longitudinal en sitios múltiples (Shi et al., 2014).
Biopsias líquidas
Los avances tecnológicos más recientes han permitido medir la circula-
ción de ctDNA en muestras de sangre de pacientes con cáncer (“biopsias 
líquidas”) y seguir los cambios en la abundancia de KRAS mutante duran-
te el tratamiento del cáncer de colon (Diehl et al., 2008). El análisis de 
ctDNA también ha demostrado que durante la terapia antiestrógeno del 
cáncer de mama, la aparición de receptores de estrógenos mutantes 
coincide con la resistencia posterior al tratamiento con inhibidores de la 
aromatasa (Schiavon et al., 2015). Además, el DNA KRAS mutante se in-
crementó en la circulación durante el tratamiento de pacientes con cán-
cer	de	colon	con	anticuerpos	contra	EGFR	pero,	sorprendentemente,	se	
revirtió a los valores basales después del cese del tratamiento. Esta obser-
vación demuestra la evolución dinámica de las subpoblaciones de cáncer 
durante el tratamiento farmacológico (Siravegna et al., 2015). La FDA en 
fecha reciente aprobó un análisis para la presencia de DNA EGFR mutan-
te en muestras de sangre de pacientes con NSCLC con el fin de seleccionar 
candidatos para el tratamiento con el erlotinib, y así evitar la necesidad 
de una biopsia de tejido. La incorporación de biopsias líquidas en la mo-
nitorización del tratamiento futuro podría proporcionar información 
molecular adicional sobre la eficacia del fármaco y el inicio de la resisten-
cia al mismo.
Lograr integración terapéutica y eficacia
El beneficio clínico de los fármacos citotóxicos se ha medido principal-
mente utilizando la evaluación radiológica de los efectos del fármaco so-
bre el tamaño del tumor. Los agentes dirigidos a vía, sin embargo, pueden 
ralentizar o detener el crecimiento tumoral, por lo que sus efectos se pue-
den medir en la evaluación deltiempo en el que impiden la progresión de 
la enfermedad. No obstante, para algunos inhibidores del control inmu-
ne, las lesiones tumorales pueden aumentar de tamaño en su inicio debi-
do a la infiltración de linfocitos citotóxicos. Por tanto, uno de los grandes 
desafíos es evaluar la eficacia y ajustar los regímenes farmacológicos para 
lograr un resultado terapéutico, pero no tóxico. El tratamiento de pacien-
tes con cáncer requiere una hábil integración de la farmacoterapia con 
otras modalidades de tratamiento (p. ej., cirugía e irradiación). Cada mo-
dalidad de tratamiento conlleva sus propios riesgos y beneficios, con el 
potencial de interacciones tanto antagónicas como sinérgicas entre las 
modalidades, particularmente entre los medicamentos y la irradiación.
Las características individuales del paciente determinan la elección de 
los modos. No todos pueden tolerar los medicamentos, y no todos los re-
gímenes de medicamentos son apropiados para un paciente determina-
do. La función renal y hepática, la reserva de médula ósea, el estado 
funcional general y los problemas médicos concurrentes, todo se toma en 
consideración al hacer un plan terapéutico. Otras consideraciones menos 
cuantificables, como la historia natural del tumor, la voluntad del pacien-
te de someterse a tratamientos difíciles y peligrosos en potencia, y la to-
lerancia física y emocional del mismo a los efectos adversos entran en la 
ecuación, con el objetivo de equilibrar el probable efecto a largo plazo, así 
como ventajas y riesgos para cada uno de manera individual. En particu-
lar, los efectos adversos a largo plazo de los fármacos citotóxicos se han 
relacionado con la inducción de la senescencia celular en diferentes órga-
nos, que pueden afectar negativamente la función del órgano y el bienes-
tar general de los pacientes mucho tiempo después de la finalización de 
los tratamientos (Childs et al., 2015). La elección del régimen de trata-
miento debe tener todo esto en cuenta. Por último, en pacientes con en-
fermedades terminales las opciones de tratamiento deben ponderarse 
cuidadosamente; la duración máxima y la mejor calidad de vida se pue-
den lograr con cuidados paliativos en lugar de con la quimioterapia es-
tándar (Temel et al., 2010).
Nota de advertencia
Aunque los avances en el descubrimiento de fármacos y en el perfil mole-
cular de los tumores ofrecen un gran horizonte para mejorar los resulta-
dos del tratamiento contra el cáncer, una última aclaración de precaución 
con respecto a todo régimen de tratamiento merece enfatizarse: la farma-
cocinética y la toxicidad de los medicamentos contra el cáncer varían entre pa-
cientes individuales. Es imprescindible reconocer las toxicidades de manera 
temprana, modificar las dosis o suspender la medicación ofensiva para aliviar los 
síntomas y reducir el riesgo, y para proporcionar una atención de apoyo vigoro-
sa. Los efectos tóxicos que afectan el corazón, los pulmones, el sistema 
nervioso o los riñones, pueden ser irreversibles si se los reconoce al final 
de su evolución, lo que puede causar daño permanente a dichos órganos, 
o incluso la muerte. Afortunadamente, tales toxicidades se pueden mini-
mizar mediante el reconocimiento temprano y el cumplimiento de los pro-
tocolos estandarizados y las pautas para el uso de cada medicamento.
Agradecimientos: Paul Calabresi y Bruce A. Chabner contribuyeron a este 
capítulo en las últimas ediciones de este libro. Hemos conservado parte de su 
texto en la edición actual.
https://booksmedicos.org
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