patrones de herencia genetica medica

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Patrones de herencia
Genética Médica – Tema 1
Inma Martín Burriel Genética Médica. Tema 1
Curso 20008-09 Herencia
Griffiths et al. (2000)
Klug y Cummings (1999)
Tamarin (1996)
Solari AJ (1999)
• Introducción: herencia mendeliana, variaciones 
y tipos de herencia
• Herencia Mendeliana:
– Enfermedades monogénicas:
• Enf. Autosómica dominante
• Enf. Autosómica recesiva
• Herencia ligada al sexo
• Enfermedades poligénicas: heterogeneidad 
génica
• Interacción génica
• Fenocopias
Genética Médica
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Herencia Mendeliana
Existen factores mendelianos que son hereditarios
Cada adulto tiene dos alternativas
Estos se separan en los gametos (segregación)
En cada gameto existe sólo un factor 
La unión de gametos para formar un individuo se 
produce al azar
X
Alelo 1
Alelo 2
1ª Ley o Principio de la uniformidad
2ª Ley o Principio de segregación
3ª ley o Principio de transmisión independiente
Base molecular
Herencia Mendeliana
Segregación 
independiente
Base celular
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Tipos de Herencia en Medicina
Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente
Factor genético
1. Enfermedades (o rasgos) monogénicas:
• Con herencia mendeliana más o menos regular
• Hemofilia, acondroplasia, etc.
2. Enfermedades de herencia multifactorial:
1. Poligénicas
2. Monogénicas con importante componente ambiental
3. Enfermedades de origen cromosómico (cromosomopatías)
1. Se detectan al microscopio
2. Se originan en la meiosis
3. No heredables o herencia irregular
4. Afectan a muchos genes cuadro grave, muchos letales
Herencia Mendeliana
Fenotipo Genotipo
Estudio de pedigrí o análisis de genealogías
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Enfermedades monogénicas
• Cada persona porta 7 alelos recesivos 
responsables del desarrollo de 
enfermedades en heterocigosis
• Más de 1000 enfermedades tienen esta 
base
• Muy infrecuentes (1/80 a 1/1.000.000)
• 1% recién nacidos
• Herencia: autosómica dominante, 
recesiva, ligada a cromosomas sexuales
Herencia autosómica dominante
- Ambos sexos afectados por 
igual
-Los pacientes tienen un 
progenitor afectado
- Nº afectados en genealogías 
grandes 50% 
- Raramente saltan una 
generación 
- Excepción: mutaciones de novo
- Hijos sanos nietos sanos
-Muchas enfermedades, pocos 
pacientes
aa
aa
Aa aa
Aa aa Aa aa
Aa
- Generalmente individuos heterocigotos
- La proteína alterada no es enzimática
- Penetrancia y expresividad variable
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• Mecanismos de dominancia:
– Ganancia de función: 
• incrementa la actividad de una función existente
• El producto mutado tiene una función nueva
– Haploinsuficiencia: con un único alelo normal 
no hay suficiente expresión del gen para 
mantener la normalidad
– Pérdida de función del producto proteico 
(frecuente en enfermedades recesivas, raro 
en dominantes)
Herencia autosómica dominante
Herencia autosómica recesiva
- Ambos sexos afectados por 
igual
-Generalmente los padres son 
clínicamente normales 
(portadores)
- El enfermo es homocigoto para 
el alelo mutado
- Padres portadores 25% de 
probabilidad de tener un hijo con 
la enfermedad 
- 2 Padres enfermos 100% 
hijos afectados
- Frecuencia del alelo mutante 
baja resultado de uniones 
consanguíneas
-Expresión temprana
- La proteína alterada generalmente es 
enzimática
- Penetrancia y expresividad completa
Aa
Aa AA
Aa AA AA Aa
Aa Aaaa aa
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Herencia ligada a cromosomas 
sexuales
Proporciones fenotípicas 
distintas según el sexo de la 
descendencia
Proporciones distintas en 
cruzamientos recíprocos
La mayoría son recesivas 
Excepción, raquitismo 
hipofosfatémico: dominante, 
hombres y mujeres 
afectados
Excepción: genes de regiones pseudoautosómicas
Herencia ligada al sexo
Enfermedades recesivas 
ligadas al X:
Genes and disease:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/
-Los hombres padecen la 
enfermedad, raramente 
las mujeres (formas más 
leves)
- Las mujeres pueden ser 
portadoras
- Los enfermos tienen la 
madre portadora (salvo 
mutaciones de novo)
Inma Martín Burriel Genética Médica. Tema 1
Curso 2008-09 Herencia
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Proporción de individuos en una población que presentan un genotipo 
causante de enfermedad y que expresa el fenotipo patológico
A: 100% individuos
B: 50% de individuos
CAUSAS: G.modificadores, G. Supresores epistasias, ambiente. 
Penetrancia
P<100%Penetrancia
Incompleta
A: Expresión del 100%
C: Falta de expresión 
B: Expresión intermedia
CAUSAS: AMBIENTE. PROBLEMAS DE DETECTAR GENÉTICAMENTE
Expresividad
Grado de expresión del fenotipo:
-Total: expresa todos los fenotipos asociados al 
alelo mutado
-Parcial: expresa alguno de los fenotipos
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La polidactilia se manifiesta en grados distintos 
Ejemplos de enfermedades con 
distintos patrones de herencia
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Corea de Huntington:
- Manifestación a los 35-50 años
- Perturbación emocional
- Movimientos involuntarios de miembros, agitación
- Demencia total
- Enfermedad degenerativa de núcleos basales del encéfalo
- Expansión de tripletes CAG (Q: glutamina) del gen HD (Huntingtina) 
en la región 4p16.3.
- Tasa de mutación de novo extremadamente rara.
- Mutación dinámica: En la replicación del DNA no se produce una 
copia exacta de la región poliQ.
Corea de Huntington:
SiPenetrancia T>39
+/-Penetrancia I36-39
NoIntermedio27-35
NoNormal<27
E.H.ClasificaciónNº repet
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Corea de Huntington:
Anticipación
50
45
45
Aparición: avance progresivo (menor edad y mayor severidad) 
en generaciones por la elongación de la región poliQ. 
Elongación de tripletes:
- Línea germinal masculina
- Probablemente en meiosis paterna
- Gran variación en la longitud en los espermatozoides
Mecanismo de dominancia
Huntingtina:
- Proteína citoplásmica 
- Expresión en músculo, linfocitos, gónadas, etc.
- Expresión importante en cerebro (neuronas)
- Función (?): estructural, tráfico axonal, acción 
protectora
Huntingtina* (región poliglutamínica):
- Agregados citoplasmáticos 
-Dominancia:
- Ganancia de función (tóxica)
- Competición con huntingtina normal
- ¿Pérdida de función protectora?
Corea de Huntington:
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Corea de Huntington:
Diagnóstico molecular Análisis del DNA
Otras enfermedades poliglutamínicas
http://www.hhmi.org/biointeractive/neuroscience/polyglutamine_disease.html
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Neurofibromatosis
- Enfermedad mendeliana (Autosómica dominante) muy común: 1/3000 
nacidos vivos
- Se producen tumores del tejido nervioso
- Función anormal de los melanocitos
- Penetrancia casi total a los 5 años
- ½ casos debidos a mutación de novo
- Signos: 
- Nódulos de Lisch del iris
- Manchas café au lait
- Neurofibromas múltiples 
- Anomalías esqueléticas
- Tumores del nervio óptico
http://www.snof.org/maladies/recklinghausen.html
Expresividad variable
Neurofibromatosis
Illustration originale de Von Recklinghausen en 1882 
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Neurofibromatosis
Mutación en el gen NF1 (Neurofibromina) en región 17q11.2
335kb: 79 exones
Alta tasa de mutación
Contiene 3 genes no 
relacionados
Mutaciones: deleciones, 
inserciones, sustituciones, 
mutaciones de empalme
Heterogeneidad alélica complejidad en el diagnóstico con 
técnicas moleculares
Neurofibromatosis
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Neurofibromatosis
Mecanismo de dominancia
Neurofibromina:
- Proteína con una región con 
actividad GTPasa (Guanosina
trifosfatasa) que se une al proto-
oncogen Ras inactivándolo.
Neurofibromina mutada:
-Productos génicos truncados no 
funcionales
Dominancia:
Insuficiencia funcional del 
producto haploide
Fibrosis quística
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Herencia autosómica recesiva 
La enfermedad genética más 
común entre europeos: 1/32 
portadores 
Afecta a glándulas exocrinas y 
sudoríparas de todo el cuerpo
Causa: defecto del transporte 
del Cl- en las membranas de los 
epitelios glandulares (g. 
sudoríparas y exocrinas
muerte 10-20 años. Con nuevos 
tratamientos 40-50 años.
Fibrosis quística (mucoviscidosis)
• Acción pleiotrópica: provoca 
manifestaciones en distintos 
órganos que aparentan estar 
desvinculadas entre si
• Signos clínicos heterogéneos:
– enzimas pancreáticas 
disminuidas ,malabsorción
poco crecimiento, desnutrición 
y anemia
– secreción del epitelio 
anormalmenteviscosa
enfermedad pulmonar 
obstructiva crónica (EPOC) 
– manifestaciones digestivas,
– aplasia del conducto deferente 
y esterilidad.
Fibrosis quística (mucoviscidosis)
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Variabilidad clínica debida a la variabilidad de mutaciones
Heterogeneidad alélica
Gen CFTR (regulador transmembranoso (de la conductancia) de la fibrosis 
quística) 7q21 Proteína compleja que forma un canal de Cl
Mutaciones:
- Clase I: impiden la inserción del 
péptido a la membrana
- Clase II: la proteína se inserta 
pero no es funcional
- Clase III: Canal de cloro con 
algún grado de deficiencia 
funcional, alteraciones menores
Recesividad: la proteína anormal no 
interfiere con la función normal
Fibrosis quística (mucoviscidosis)
Acondroplasia
Don Sebastián de Morra 
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Forma más típica de enanismo en humanos
La acondroplasia homocigota es fatal en el 
primer o segundo año
97% dos mutaciones en el exón 10 del receptor 
3 del factor de crecimiento de fibroblastos 
(FGFR3): G1138A y G1138C
Penetrancia completa
El alelo anormal puede surgir de novo:
Padres >35 años
Espermatogénesis
Acondroplasia
Distrofia muscular Duchenne-Becker
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- Herencia ligada al X recesiva
- 1/3000 varones
- Duchenne: 3-4 años de edad, 
- Cuadro clínico:
Hipotonía debilidad en músculos 
pelvianos y glúteos debilidad 
músculos de hombros 
pseudohipertrofia de pantorrillas 
10 años: silla de ruedas 
afección músculo cardiaco 
muerte (10-20 años)
- Mujeres portadoras: síntomas más 
suaves.
- Becker: 20-30 años
- Menos severa.
Distrofia muscular Duchenne-Becker
-Mutaciones del gen de la distrofina:
- Duchenne: falta de distrofina o disminuida y 
alterada
- 2/3 herencia X
- 1/3 mutaciones esporádicas
- Becker: formas disfuncionales
Distrofia muscular Duchenne-Becker
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Hemofilia
- Ligada al X recesiva 
-Cuadro clínico:
-Hemorragias grandes, hematomas 
internos, fibrosis y deformaciones 
de las articulaciones, 
-Hemofilia A: defecto del factor VIII 
(Xq28)
- 1/10.000 varones
- 1/100.000.000 mujeres
- Gen 186kb, 26 exones
- Mutaciones puntuales CpG
- Inserciones de L1 (algunos casos)
- 30% mutación espontánea
- Hemofilia B: defecto del factor IX 
(Xq26)
-1/40.000 varones
- 20% mutación espontánea
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Daltonismo
Enfermedad ligadas al X
- Pigmento de Conos sensibles al Rojo 
(PCR) y al verde (PCV):
- Xq28
- 98% homología
- 15 aa de diferencia
- Exón diferencial: 5 (277 y 285 aa)
- Hombres con visión normal (1 a 4 PCR, 
1 a 7 PCV)
- Daltonismo:
- Protanopes (rojo) 1% varones
- Deuteranopes (verde) 5%
- Alteraciones moleculares:
-Mal apareamiento en la meiosis 
pérdida de un gen
5’ 3’
3’5’
5’ 3’
Más frecuente:
Menos frecuente:
- Mujeres heterocigotas: retina en parches. 
Por la multiplicidad de genes y cruzamientos 
intragénicos Fenotipo heterocigoto menor 
del esperado
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Sordera
Enfermedades poligénicas
Heterogeneidad genética
Un mismo cuadro clínico puede tener causas genéticas 
diferentes
El tipo de herencia para estos cuadros clínicos es variable
Dificultad en el diagnóstico genético basado en el fenotipo
Dificultad en estudios poblacionales de identificación de 
portadores
Existe heterogeneidad de locus pero éste es uniforme en una 
familia, con transmisión mendeliana
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Caracteres heterogéneos
Sordera:
- 50 genes involucrados
Dominante Recesiva Ligada al X
Heterogeneidad genética
Retinitis pigmentaria:
- Causada por varios genes diferentes
- Disminución progresiva de la visión nocturna con 
degeneración de bastones y conos con aparición de 
pigmento
Tipo de herencia
Autosómica dominante: más benigna (60-70 años) 
relacionada con mutaciones en el gen de la 
Rodopsina (4 genes +?)
Autosómico recesivo: más común. Dos loci
relacionados (gen de la 
fosfodiesterasa)
Ligado al X: más grave. Dos loci relacionados
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Heterogeneidad genética y alélica
Xeroderma pigmentoso:
- Mutaciones en los siete genes con función 
complementaria en el mecanismo de reparación 
del ADN por excisión-resíntesis (principal 
mecanismo de reparación de aductos del ADN y 
lesiones causadas por rayos UV
- Anormalidades estructurales cromosómicas
- Patrón hereditario autosómico recesivo
- Expresión clínica variable. 9 subtipos clínicos 
con formas cutáneas y neurológicas. Frecuentes 
neoplasias
• Introducción: herencia mendeliana, variaciones 
y tipos de herencia
• Herencia Mendeliana:
– Enfermedades monogénicas:
• Enf. Autosómica dominante
• Enf. Autosómica recesiva
• Herencia ligada al sexo
• Enfermedades poligénicas: heterogeneidad 
génica
• Interacción génica
• Fenocopias
Genética Médica
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Interacción Génica
• Intra-génicas: entre alelos de un mismo gen
– Dominancia 
– Recesividad
– Dominancia parcial
• Inter-génica: entre alelos de genes diferentes
– Epistasias: ocultamiento de la expresión de un 
gen por la actividad de otro gen perteneciente 
a la misma ruta metabólica, con actividad 
previa.
El gen epistático
enmascara la expresión de los alelos del
gen hipostático
sustituyéndolo por su propio fenotipo
A
B
C
D
E
Interacción Génica
aabbaaBbAabbAaBbab
aaBbaaBBAaBbAaBBaB
AabbAaBbAAbbAABbAb
AaBbAaBBAABbAABBAB
abaBAbABgametos
Transmisión independiente: AaBb x AaBb
A/B/
9
A/bb
3
aaB/
3
aabb
1
Proporciones esperadas resultado de un 
cruce de dihíbridos independientes
25
Interacción Génica
aabbaaBbAabbAaBbab
aaBbaaBBAaBbAaBBaB
AabbAaBbAAbbAABbAb
AaBbAaBBAABbAABBAB
abaBAbABgametos
Epistasia simple recesiva
A/B/
9
A/bb
3
aa//
4
Interacción Génica
Epistasia simple recesiva
Grupos sanguíneos: Fenotipo Bombay
Genotipo hh
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• Introducción: herencia mendeliana, variaciones 
y tipos de herencia
• Herencia Mendeliana:
– Enfermedades monogénicas:
• Enf. Autosómica dominante
• Enf. Autosómica recesiva
– Enfermedades poligénicas: heterogeneidad 
génica
• Interacción génica
• Herencia ligada al sexo
• Fenocopias
Genética Médica
Raquitismo hipofosfatémico:
- Mutación del gen HYP (hypophosphatemia) Xp22
- Gen HYP = gen PEX (Phosphate Endopeptidase
chromosome X)
- Insuficiencia de las células de túbulos renales de 
reabsorber el ion fosfato
- Bajo nivel de fosfato defectos de calcificación
Fenocopias
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Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente
Fenocopias
Fenocopia: Cambio fenotípico inducido por factores ambientales, 
que remeda los efectos fenotípicos de una mutación
Raquitismo nutricional:
Precursor
Vit D
Intestino
ProVit D + Prot sérica
Hígado
Riñón
Calcitriol
Ca++
Huesos
Ca++
Ca++
Plasma
Ca++
Fosfato
Ca++
Falta de Vit D