Actualizacion en Neuroendocrinologia

Vista previa del material en texto

Actualización 
en Neuroendocrinología
José Manuel Gómez Sáez
Jefe de Sección del Servicio de Endocrinología y 
Nutrición del Hospital Universitario de Bellvitge, 
L´Hospitalet de Llobregat. Barcelona, España. 
Profesor Asociado de la Universidad de Barcelona. Investigador del 
CIBERDEM (Centro de Investigación Biomédica en 
Red de Diabetes y Enfermedades 
Metabólicas Asociadas).
© 2015 Elsevier España, S.L.
Travessera de Gràcia, 17-21
08021 Barcelona, España
Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.)
Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, 
impresores, editores…). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido.
Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia 
de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes.
Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso fuera de los límites 
establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la 
reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación y almacenaje de información.
ISBN (versión impresa): 978-84-9022-538-7
ISBN (versión electrónica): 978-84-9022-690-2
Depósito legal (versión impresa): B. 18.217 - 2014
Depósito legal (versión electrónica): B. 18.218 - 2014
Servicios editoriales: Gea Consultoría Editorial, s.l.
Advertencia
La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, 
a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir 
cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los 
últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar las dosis recomendadas, la vía 
y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar 
las dosis y el tratamiento más indicados para cada paciente, en función de su experiencia y del conocimiento 
de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que 
 pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra.
El Editor
Elvin Aliyev
Investigador predoctoral del Grupo 
de Neoplasia y Diferenciación Endocrina, 
P0L5. Centro de Investigaciones Médicas 
de la Universidad de Santiago de Compostela. 
Instituto de Investigaciones Sanitarias 
de Santiago. CIBERobn. Departamento 
de Fisiología, Facultad de Medicina, 
 Universidad de Santiago de Compostela. 
A Coruña, España.
Javier Aller Pardo
Médico adjunto, Servicio de Endocrinología, 
Hospital Universitario Puerta de Hierro. 
Majadahonda. Madrid, España.
Vocal del Grupo Español de Tumores 
 Neuroendocrinos (GETNE). Majadahonda. 
Madrid, España.
Cristina Álvarez Escolá
Médica adjunta de Endocrinología, 
Hospital Universitario La Paz, Madrid.
Profesora Asociada de Endocrinología, 
Universidad Autónoma de Madrid; 
Coordinadora del Área de Conocimiento 
de Neuroendocrinología de la SEEN
Clara Álvarez Villamarín
Investigadora principal del Grupo 
de Neoplasia y Diferenciación Endocrina, 
P0L5. Centro de Investigaciones 
 Médicas de la Universidad de Santiago 
de Compostela. Instituto de Investigaciones 
Sanitarias de Santiago. CIBERobn.
Catedrática de Universidad Acreditada 
del Departamento de Fisiología, Facultad 
de Medicina, Universidad de Santiago 
de Compostela. A Coruña, España.
Dilek Bahar
Investigadora predoctoral del Grupo 
de Neoplasia y Diferenciación Endocrina, 
P0L5. Centro de Investigaciones Médicas 
Colaboradores
de la Universidad de Santiago de 
 Compostela. Instituto de Investigaciones 
Sanitarias de Santiago. CIBERobn. España.
Ignacio Bernabéu Morón
Médico especialista en Endocrinología y 
Nutrición (FEA, Servicio de Endocrinología 
y Nutrición), Complejo Hospitalario 
Universitario de Santiago de Compostela. 
A Coruña, España.
Profesor asociado, Departamento de 
Medicina, Facultad de Medicina y 
Odontología, Universidad de Santiago 
de Compostela. A Coruña, España.
Mariana Campderá Michelena
Médica Residente, Servicio de 
Endocrinología, Hospital Universitario Puerta 
de Hierro. Majadahonda. Madrid, España.
David Cano González
Investigador básico, Laboratorio de 
 Endocrinología Experimental del IBiS. 
Hospital Universitario Virgen del Rocío. 
Sevilla, España.
Jersy Cárdenas Salas
Médico Residente del Servicio 
de Endocrinología, Hospital Universitario 
La Paz. Madrid, España.
Justo Pastor Castaño Fuentes
Catedrático de Universidad, Departamento 
de Biología Celular, Fisiología 
e Inmunología, Facultad de Ciencias, 
 Universidad de Córdoba. España.
José Ángel Díaz Pérez
Médico adjunto, Servicio de 
 Endocrinología, Hospital Clínico 
San Carlos. Profesor asociado, Facultad 
de Medicina, Universidad Complutense. 
Secretario de la Sociedad Española 
de Diabetes. Madrid, España.
iii
Colaboradores
iv
Esther Díaz Rodríguez
Investigadora posdoctoral del Grupo 
de Neoplasia y Diferenciación Endocrina, 
P0L5. Centro de Investigaciones Médicas 
de la Universidad de Santiago de 
 Compostela. Instituto de Investigaciones 
Sanitarias de Santiago. CIBERobn. 
Departamento de Fisiología, Facultad 
de Medicina, Universidad de Santiago 
de Compostela. A Coruña, España.
Javier Estrada García
Médico adjunto, Servicio de Endocrinología, 
Hospital Universitario Puerta de Hierro. 
Majadahonda. Madrid, España.
Carmen Fajardo Montañana
Jefa de Servicio de Endocrinología, 
Hospital Universitario de La Ribera.
Profesora asociada, Departamento de 
Endocrinología, Facultad de Medicina, 
Universidad Católica de Valencia.
Vocal de la Sociedad Española de 
Endocrinología y Nutrición (SEEN). 
Alzira. Valencia, España.
Eva Fernández Rodríguez
Médica adjunta, Servicio de Endocrinología, 
Complejo Hospitalario Universitario de 
Santiago de Compostela. A Coruña, España.
Manuel Gahete Ortiz
Contratado posdoctoral, Departamento de 
Biología Celular, Fisiología e Inmunología, 
Facultad de Ciencias, Universidad 
de Córdoba. España.
Montserrat García Lavandeira
Investigadora posdoctoral del Grupo de 
Neoplasia y Diferenciación Endocrina, 
P0L5. Centro de Investigaciones Médicas 
de la Universidad de Santiago de 
Compostela. Instituto de Investigaciones 
Sanitarias de Santiago. CIBERobn. 
Departamento de Fisiología, Facultad 
de Medicina, Universidad de Santiago 
de Compostela. A Coruña, España.
Ángela García Rendueles
Investigadora predoctoral del Grupo 
de Neoplasia y Diferenciación Endocrina, 
P0L5. Centro de Investigaciones Médicas 
de la Universidad de Santiago de 
Compostela. Instituto de Investigaciones 
Sanitarias de Santiago. CIBERobn. 
Departamento de Fisiología, Facultad 
de Medicina, Universidad de Santiago 
de Compostela. A Coruña, España
José Manuel Gómez Sáez
Jefe de Sección del Servicio de 
Endocrinología y Nutrición, Hospital 
Universitario de Bellvitge, L’Hospitalet 
de Llobregat. Barcelona, España.
Profesor asociado, Departamento de 
Endocrinología y Nutrición, Facultad de 
Medicina, Universidad de Barcelona.
Investigador del CIBERDEM. L´Hospitalet 
de Llobregat. Barcelona, España.
Irene Halperin Rabinovich
Consultora del Servicio de Endocrinología 
y Nutrición, Hospital Clínic Universitari.
Profesora asociada, Departamento de 
Endocrinología, Facultad de Medicina, 
Universidad de Barcelona. España.
Alejandro Ibáñez Costa
Becario predoctoral, Departamento de 
Biología Celular, Fisiología e Inmunología, 
Facultad de Ciencias, Universidad de 
Córdoba. España.
Miguel Ángel Japón Rodríguez
Médico adjunto, Servicio de Anatomía 
Patológica, Hospital Universitario Virgen 
del Rocío.
Investigador, Instituto de Biomedicina 
de Sevilla. España.
Alfonso Leal Cerro
Investigador responsable del Laboratorio 
de Endocrinología Experimental, Institutode Investigación de Biomedicina de Sevilla 
(IBiS).
Investigador Emérito del IBiS. Hospital 
Universitario Virgen del Rocío, 
Universidad de Sevilla/CSIC.
Coordinador Nacional del proyecto del 
GNE de la SEEN. Estudio de marcadores 
moleculares de los tumores hipofisarios 
(REMAH) de la Sociedad Española de 
Endocrinología. Sevilla, España.
Raúl Miguel Luque Huertas
Profesor titular, Departamento de Biología 
Celular, Fisiología e Inmunología, Facultad 
de Ciencias, Universidad de Córdoba. España.
Colaboradores
v
Rosa Magallón de Sebastián
Médica especialista en Radioterapia, 
Departamento de Oncología Radioterápica, 
Hospital Universitario Puerta de Hierro.
Integrada en la SEOR (Neurooncología). 
Majadahonda. Madrid, España.
Mónica Marazuela Azpiroz
Jefa de Servicio de Endocrinología, 
Hospital Universitario de La Princesa. 
Profesora titular, Facultad de Medicina, 
Universidad Autónoma de Madrid. España.
Moisés Mercado Atri
Jefe de la Unidad de Endocrinología 
Experimental del Hospital de 
Especialidades, Centro Médico Nacional 
Siglo xxi, IMSS.
Profesor, Facultad de Medicina, 
Universidad Nacional Autónoma 
de México.
Presidente de la Sociedad Latinoamericana 
de Neuroendocrinología. México D.F., 
México.
Nuria Palacios García
Médica adjunta, Servicio de 
Endocrinología, Hospital Universitario 
Puerta de Hierro.
Profesora asociada, Facultad de Medicina, 
Universidad Autónoma de Madrid. 
Majadahonda. Madrid, España.
Sihara Pérez Romero
Tecnóloga especialista del Grupo 
de Neoplasia y Diferenciación Endocrina, 
P0L5. Centro de Investigaciones Médicas 
de la Universidad de Santiago de 
Compostela. Instituto de Investigaciones 
Sanitarias de Santiago. CIBERobn. 
Departamento de Fisiología, Facultad 
de Medicina, Universidad de Santiago 
de Compostela. A Coruña, España.
Manel Puig Domingo
Jefe de Servicio de Endocrinología y 
Nutrición, Hospital Universitario Germans 
Trias i Pujol.
Profesor titular, Facultad de Medicina, 
Universitat Autònoma de Barcelona.
Presidente de la Sociedad Española 
de Endocrinología y Nutrición (SEEN). 
España. Badalona, Barcelona. España.
Ana María Ramos-Leví
Médica especialista en Endocrinología 
y Nutrición, Servicio de Endocrinología, 
Hospital Universitario de La Princesa. 
Madrid, España.
Mercedes Robledo Batanero
Jefa de Grupo del Grupo de Cáncer 
Endocrino Hereditario del Centro Nacional 
de Investigaciones Oncológicas. Madrid, 
España.
Francisco Romero Portillo
Profesor titular, Departamento 
de Microbiología, Facultad de Biología, 
Universidad de Sevilla. España.
Carmen Sáez Torres
Investigadora del Servicio de Anatomía 
Patológica, Hospital Universitario Virgen 
del Rocío.
Investigadora del Instituto de Biomedicina 
de Sevilla. España.
Javier Salvador Rodríguez
Servicio de Endocrinología y Nutrición 
de la Clínica Universidad de Navarra. 
Pamplona.
Director de Departamento de 
Endocrinología y Nutrición, Facultad 
de Medicina, Universidad de Navarra. 
Pamplona, España.
Alfonso Soto Moreno
Jefe de Servicio y Jefe de Unidad de 
Endocrinología del Hospital Universitario 
Virgen del Rocío. Sevilla, España.
Joana Sousa Rodrigues
Investigadora predoctoral del Grupo 
de Neoplasia y Diferenciación Endocrina, 
P0L5. Centro de Investigaciones Médicas 
de la Universidad de Santiago de 
Compostela. Instituto de Investigaciones 
Sanitarias de Santiago. CIBERobn. 
Departamento de Fisiología, Facultad 
de Medicina, Universidad de Santiago 
de Compostela. A Coruña, España
María Suárez Fariña
Tecnóloga especialista del Grupo 
de Neoplasia y Diferenciación Endocrina, 
P0L5. Centro de Investigaciones Médicas 
de la Universidad de Santiago de 
Colaboradores
vi
Compostela. Instituto de Investigaciones 
Sanitarias de Santiago. CIBERobn. 
Departamento de Fisiología, Facultad 
de Medicina, Universidad de Santiago 
de Compostela. A Coruña, España.
Carles Villabona Artero
Médico adjunto, Servicio de 
Endocrinología y Nutrición, Hospital 
Universitario de Bellvitge.
Profesor asociado, Departamento 
de Endocrinología y Nutrición, Facultad 
de Medicina, Universidad de Barcelona. 
L´Hospitalet de Llobregat. España.
vii
La monografía Actualización en Neuroen-
docrinología tiene como punto de partida 
la actividad del Grupo de Trabajo de Neu-
roendocrinología de la Sociedad Española 
de Endocrinología y Nutrición, que viene 
desarrollando una intensa tarea en los diver-
sos campos de esta área de conocimiento; el 
Grupo, que ahora ya está constituido como 
Área de Conocimiento, está llevando a cabo 
diversas actividades, centrándose sobre todo 
en unificar criterios y formas de actuación 
a través de reuniones científicas y artículos, 
destacando las diferentes guías que vienen 
publicándose desde hace tiempo en nuestra 
revista Endocrinología y Nutrición. Un paso 
más dentro de esta actuación global lo cons-
tituye la presente monografía, que recoge las 
principales novedades y puesta al día en este 
campo tan amplio y fecundo, para lo cual se 
ha contado con miembros destacados de la 
mencionada área de conocimiento, entre ellos 
un colaborador extranjero.
La Neuroendocrinología es, por lo tanto, 
un área de conocimiento de gran interés para 
los profesionales que a ello se dedican debido 
a su complejidad y a su naturaleza, ya que 
además abarca una amplia gama de procesos, 
que van desde las enfermedades hipofisarias 
hasta los tumores neuroendocrinos, en los 
cuales el abordaje multidisciplinario se hace 
necesario. Gran parte de los avances lo son 
por los estudios de genética y biología mo-
lecular, así como también por el desarrollo y 
conocimiento de nuevas vías de actuación de 
fármacos de diseño reciente y otros aspectos 
como la epidemiología de estas enfermeda-
des poco frecuentes o el tratamiento de los 
tumores neuroendocrinos. En este sentido, la 
monografía recoge con detalle y precisión, 
y desde un punto de vista global, aspectos 
complejos como la actualización en el ciclo 
celular y la tumorogénesis hipofisaria con 
los mecanismos intrincados que intervienen 
en su desarrollo y que hoy se conocen; asi-
mismo, se recoge una revisión exhaustiva 
sobre células madre de la hipófisis y sus im-
plicaciones patogénicas. Desde un punto de 
vista terapéutico, se analizan los receptores 
de somatostatina en tumores hipofisarios, 
que van a ser la clave para la elaboración de 
fármacos que se emplearán en el tratamiento 
de las enfermedades hipofisarias, así como 
las nuevas vías efectoras para el tratamiento 
con análogos de somatostatina, cuya utilidad 
se destacará después en el tratamiento de la 
acromegalia. Se analizan la epidemiología 
del hipopituitarismo en el adulto, sobre el 
que no hay muchos datos conocidos, y la 
deficiencia de hormona de crecimiento y el 
paso de la infancia a la edad adulta con sus 
particularidades. En cuanto a la patogenia de 
las enfermedades hipofisarias, se analiza la 
utilidad que pueden representar para la clí-
nica los estudios moleculares de los tumores 
hipofisarios, puesto que sobre ello se está 
analizando en España en un amplio grupo 
de muestras de todo el país. Desde hace no 
muchos años se conocen los síndromes FIPA 
(Familial Isolated Pituitary Adenomas) por 
mutación del gen AIP (Aryl Hydrocarbon Re-
ceptor Interacting Protein), que constituyen 
una vertiente nueva del conocimiento clínico 
y genético de las enfermedades hipofisarias.
Posteriormente se estudia el tratamien-
to de la acromegalia. Si bien es posible un 
abordaje mediante cirugía o radioterapia, la 
terapia farmacológica, basada en el conoci-
miento de los receptores y vías de activación 
Prefacio
Prefacio
viii
previamente analizadas, es en la actualidad 
el pilar fundamental del tratamiento global 
de la enfermedad. Además, disponemos de 
pocos estudios específicos relacionados con 
la farmacogenómica de la acromegalia, fun-
damentalmente debido a la baja prevalencia 
de la enfermedad y a las dificultades que 
esto conlleva a la hora de realizar estudios 
aleatorizados. Aun así, los datos disponibles 
a partir de trabajos observacionalesapuntan 
a que determinadas variantes genómicas 
podrían predecir la respuesta a terapias far-
macológicas concretas. La actuación habi-
tual del paciente con acromegalia se basa, 
por tanto, en un tratamiento escalonado y 
secuencial con las diferentes posibilidades 
de que disponemos, lo que posibilita que el 
conocimiento de las variantes genómicas que 
pueden condicionar la respuesta terapéutica 
a los distintos fármacos constituya un campo 
de investigación de indiscutible interés y difi-
cultad; el fin es poder individualizar y dirigir 
desde un punto de vista farmacogenómico 
dicho tratamiento. Se revisan la enfermedad 
de Cushing y las dificultades que presenta su 
tratamiento pese al desarrollo de las técnicas 
de imagen y la cirugía transesfenoidal; ello 
hace que haya casos de persistencia y de 
recidiva, cuyas posibilidades de actuación 
también se describen. Un capítulo importan-
te es la conducta a seguir ante los casos de 
tumores hipofisarios agresivos, que aunque 
se produzcan en una minoría de pacientes, 
constituyen un reto terapéutico tanto para el 
clínico y el neurocirujano como para otros 
profesionales. La radioterapia ha sido un 
instrumento clásico en el tratamiento de los 
tumores hipofisarios y continúa siéndolo en 
sus diferentes modalidades pese al desarro-
llo de la cirugía y de los fármacos disponi-
bles. También se revisan los efectos menos 
conocidos y valorados de la prolactina en 
humanos, así como su significado.
Otro aspecto que se analiza es la gené-
tica de los diferentes síndromes incluidos 
como neoplasia endocrina múltiple, cuyo 
conocimiento nos facilita el poder predecir 
su transmisión e incluso su expresión. El tra-
tamiento de los tumores neuroendocrinos con 
inhibidores de mTOR (mammalian Target of 
Rrapamycin) y de las tirosina cinasas, por su 
interés y proyección actuales en este y otros 
campos, constituye uno de los desarrollos 
más prometedores.
Finalmente se estudian el interés y la 
utilidad de una nueva familia de fármacos, 
los vaptanes, en el tratamiento de la hipona-
tremia por secreción inapropiada de arginina 
vasopresina por la hipófisis posterior que se 
presenta en numerosas circunstancias rela-
cionadas con lo descrito anteriormente.
Hay que destacar el interés y el esfuerzo 
de los diferentes colaboradores que han apor-
tado su conocimiento, esfuerzo y experiencia 
en estos campos tan complejos, así como 
agradecer a la editorial Elsevier que haya res-
paldado totalmente el ambicioso desarrollo 
de esta monografía. En conjunto, constituye 
un tratado actualizado de los principales 
avances y novedades en Neuroendocrinolo-
gía, por lo que puede interesar a un amplio 
número de profesionales involucrados en este 
tipo de procesos.
José Manuel Gómez Sáez
1© 2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
Capítulo 1
Ciclo celular y tumorogénesis 
hipofisaria
Carmen Sáez Torres, Francisco Romero Portillo, Miguel Ángel Japón Rodríguez
INTRODUCCIÓN
Los tumores hipofisarios causan una conside-
rable morbilidad por el exceso de producción 
hormonal o por los efectos de la expansión 
tumoral. A pesar de su elevada incidencia en 
la población general, son generalmente be-
nignos, o adenomas, y se caracterizan por un 
crecimiento lento y una buena diferenciación 
celular hipofisaria. Sin embargo, y aunque la 
transformación maligna es excepcional, algu-
nos subtipos de adenomas hipofisarios pue-
den tener comportamientos más agresivos, 
bien sea por una mayor tasa de proliferación 
o por su capacidad para invadir las estruc-
turas anatómicas vecinas. En la patogénesis 
de los tumores hipofisarios puede participar 
una serie de factores extrínsecos que incluyen 
hormonas y factores de crecimiento, y otros 
defectos intrínsecos, como anomalías en las 
vías de señalización, la desregulación del 
ciclo celular, la activación de oncogenes o 
la pérdida de supresores tumorales1,2. En 
relación con estos defectos intrínsecos, los 
primeros estudios moleculares demostraron 
la implicación de algunos de los clásicos 
oncogenes y genes supresores tumorales, 
por ejemplo, RAS o p53, que se encontraban 
mutados o acumulados en algunos adeno-
mas agresivos y carcinomas hipofisarios. 
Estudios genéticos y epigenéticos posterio-
res revelaron que las alteraciones de uno o 
varios reguladores del ciclo celular ocurren 
con frecuencia en los tumores hipofisarios. 
El conocimiento de las bases moleculares 
de la tumorogénesis hipofisaria se ha in-
crementado también con la identificación y 
caracterización funcional de los genes im-
plicados en las enfermedades hereditarias 
que manifiestan tumores hipofisarios, tales 
como la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 
(NEM1), el complejo de Carney, el sín-
drome de McCune-Albright, el síndrome 
NEM1-like y el adenoma familiar aislado3, 
si bien no pueden explicar completamente la 
patogénesis de una mayoría de casos esporá-
dicos. Como alternativa, los modelos ani-
males han aportado abundante información 
acerca de los mecanismos moleculares de la 
tumorogénesis hipofisaria y, en particular, 
la relacionada con la maquinaria del ciclo 
celular, cuya disrupción frecuentemente con-
lleva la aparición de adenomas hipofisarios en 
modelos transgénicos4. Estos modelos pueden 
no reflejar de manera universal los eventos 
que transcurren en la tumorogénesis hipofisa-
ria, pero los estudios realizados en las series 
clínicas han podido confirmar que muchas 
de estas alteraciones también aparecen en 
los adenomas hipofisarios humanos. El 
estudio de los genes relacionados con la 
regulación del ciclo celular e implicados 
en la tumorogénesis tiene un gran interés, 
pues puede contribuir al descubrimiento 
Actualización en Neuroendocrinología2
de marcadores con significancia pronóstica 
y también facilitar el desarrollo de nuevas 
terapias. En este capítulo revisaremos el ci-
clo celular y las alteraciones moleculares de 
sus reguladores que ocurren en los tumores 
hipofisarios.
EL CICLO CELULAR 
Y SUS REGULADORES
El ciclo celular es el proceso por el cual una 
célula se divide en dos células hijas y cons-
ta de una serie de eventos que se distribuyen a 
lo largo de cuatro fases: la fase S o de síntesis 
de ADN, en la que el genoma se duplica; la 
mitosis (M), en la que se segregan los cromo-
somas a las células hijas, y dos fases de cre-
cimiento y transición, la fase G1 previa a la 
fase S y la fase G2, que precede a la mitosis. 
La progresión del ciclo celular está regulada 
mediante la tasa de síntesis/degradación y la 
fosforilación/desfosforilación de las proteínas 
que lo regulan. Así, el avance a través de las 
distintas fases del ciclo está cuidadosamente 
controlado por la formación secuencial, ac-
tivación y subsiguiente degradación o modi-
ficación de una serie de ciclinas y sus corres-
pondientes cinasas dependientes de ciclinas 
(CDK)5,6. En el humano, existen cuatro CDK 
involucradas directamente en el avance del 
ciclo celular: tres CDK interfásicas (CDK2, 
CDK4 y CDK6) y una CDK mitótica 
(CDK1). Estas son activadas por las ciclinas, 
que son las subunidades reguladoras de los 
complejos ciclina-CDK7. La actividad de las 
CDK también está controlada por la unión a 
reguladores negativos (inhibidores de CDK, 
o CKI), por la fosforilación de residuos es-
pecíficos y por la desfosforilación de fos-
forilaciones inhibitorias, mediada por las 
fosfatasas de la familia CDC258. La transición 
de una etapa a la siguiente está regulada por 
una serie de puntos de control que impiden 
la entrada prematura en la siguiente fase del 
ciclo. La degradación de diversas ciclinas 
tiene lugar en estos puntos de control y este 
mecanismo, junto con la interacción con los 
CKI, permite a la célula entrar en la siguiente 
fase. En ausencia de señales mitogénicas, las 
células se encuentran en una fase de quies-
cencia denominada G0. En el inicio del ciclo, 
las señales mitogénicas inducen la expresión 
de las ciclinas de tipo D (D1, D2 y D3), que 
se unen y activan a CDK4 y CDK6, promo-
viendola progresión a través de la fase G1. 
En G1 reside un importante punto de control, 
que se conoce como punto de restricción y 
a partir del cual el ciclo puede continuar en 
ausencia de la señal mitogénica inicial. Los 
principales sustratos de las CDK en la fase 
G1 son los miembros de la familia de la pro-
teína del retinoblastoma (pRB), RB1 y RB2. 
Los complejos ciclina D-CDK4/6 median la 
fosforilación parcial de pRB, permitiendo 
la liberación y activación de los factores de 
transcripción E2F necesarios para inducir la 
expresión de las ciclinas tipo E (E1 y E2) y 
las ciclinas tipo A, que son las encargadas de 
activar a CDK2. El complejo ciclina E-CDK2 
fosforila a las proteínas pRB para su com-
pleta inactivación, lo que permite a la célula 
superar el punto de restricción y progresar 
hacia la fase S. El complejo ciclina E-CDK2 
es esencial para la transición G1/S y facilita la 
formación del complejo ciclina A-CDK29. En 
la fase S, el complejo ciclina A-CDK2 fos-
forila los sustratos que inician la replicación 
del ADN y se encarga de la activación de la 
cinasa mitótica CDK110. La replicación del 
ADN causa la inactivación de los complejos 
ciclina-CDK de fase S, con el fin de evitar 
una segunda ronda de duplicación del geno-
ma11. La acción de los complejos activadores 
ciclina-CDK a lo largo del ciclo se contra-
rresta por los CKI, los cuales pertenecen a 
la familia INK4 (p16/INK4a, p15/INK4b, 
p18/INK4c y p19/INK4d) o bien a la familia 
Cip/Kip (p21/Cip1, p27/Kip1 y p57/Kip2). 
Mientras que las proteínas INK4 se unen es-
pecíficamente a CDK4 y CDK6 compitiendo 
con la ciclina D, la familia de proteínas Cip/
Kip se une a los complejos ciclina-CDK, 
formando complejos triméricos inactivos. 
Las ciclinas tipo B (B1 y B2) sintetizadas 
en la fase G2 forman el complejo ciclina B-
CDK1, o factor promotor de la mitosis, para 
facilitar la transición G2/M. La activación 
del complejo ciclina B-CDK1 produce la in-
ducción de la condensación cromosómica, la 
rotura de la membrana nuclear, el ensamblaje 
del huso mitótico y la alineación de los cro-
mosomas en la placa metafásica. La entrada 
3Capítulo | 1 Ciclo celular y tumorogénesis hipofisaria
©
 E
ls
ev
ie
r.
 F
ot
oc
op
ia
r 
si
n 
au
to
ri
za
ci
ón
 e
s 
un
 d
el
ito
.
en mitosis también requiere la inactivación 
de la fosfatasa PP2A-B55d para permitir el 
aumento de la fosforilación de los sustratos 
mitóticos de CDK112. Además de CDK1, 
otras cinasas mitóticas, como PLK1, Aurora 
B, MPS1 o BUB R1, influyen en la división 
celular y están principalmente involucradas 
en el control espaciotemporal del orden de 
los sucesos mitóticos posteriores. La activi-
dad del complejo ciclina B-CDK1 dirige la 
mitosis hasta la metafase, pero la progresión 
hacia las fases posteriores depende de dos 
mecanismos diferentes: la ubiquitinación y 
degradación de la ciclina B, lo que produce, 
a su vez, la inactivación de CDK1, y la des-
fosforilación de los sustratos mitóticos por fos-
fatasas13.
La regulación por degradación de los 
activadores e inhibidores de las CDK se sitúa 
en el nivel jerárquico más alto del control del 
ciclo celular, y se lleva a cabo por el sistema 
del proteasoma dependiente de ubiquitina. 
La degradación de una proteína sustrato por 
este sistema se produce en dos pasos: prime-
ro, la proteína es poliubiquitinada, y luego 
es reconocida y degradada por el complejo 
proteasoma 26S. La poliubiquitinación de 
la proteína sustrato requiere la acción coordina -
da de tres enzimas, denominadas E1, E2 y E3. La 
enzima E1 carga con ubiquitinas a E2, que las 
transfiere al sustrato una vez que este ha sido 
reconocido y capturado por la enzima E3. Los 
dos complejos E3-ubiquitina ligasa que in-
fluyen principalmente en el ciclo celular son el 
complejo SKP1-culina-proteína F-box (SCF) 
y el complejo promotor de la anafase o ci-
closoma (APC/C)14,15. A diferencia del APC/C, 
el complejo SCF permanece activo a lo largo 
del ciclo celular, reclutando sustratos a una 
enzima E2 por medio de una de tres proteínas 
F-box, denominadas SKP2, FBW7 y bTrCP. 
La interacción con la proteína F-box depende, 
en muchos casos, del estado de fosforilación 
del sustrato, indicando que la modificación del 
sustrato y la disponibilidad de la proteína 
F-box son los pasos críticos en la degradación 
dependiente de SCF16. El complejo APC/C es 
crítico para el desarrollo de la mitosis, y está 
activo desde la anafase hasta el final de G1.
En mitosis, la segregación cromosómica 
está controlada por el sistema de control 
del ensamblaje del huso o SAC (spindle as-
sembly checkpoint), un sistema de señales 
que modula la actividad de CDK1 e inhibe 
la transición metafase-anafase hasta que la 
alineación de los cromosomas en el huso 
mitótico es la correcta17. El SAC regula 
negativamente a CDC20, un cofactor de la 
ligasa de ubiquitina APC/C, de modo que no 
pueden degradarse ni ciclina B ni PTTG1 
(securina), dos proteínas clave para la sepa-
ración de las cromátidas hermanas. En me-
tafase, las cromátidas hermanas están unidas 
por un complejo de cohesinas que evitan la 
separación prematura de las mismas. La pro-
teína separasa es la encargada de escindir las 
cohesinas, produciéndose la pérdida comple-
ta de la cohesión y, por tanto, la separación 
de las cromátidas hermanas en anafase18. La 
actividad de la separasa está regulada princi-
palmente por la securina PTTG1, que se une 
a la separasa impidiendo el acceso al sitio 
activo, y también por la ciclina B1 y la fos-
fatasa PP2A. Satisfecho el punto de control 
SAC, CDC20 activa al APC/C, que promueve 
la degradación de securina PTTG1 y ciclina 
B1, liberando a la separasa para facilitar la 
separación de las cromátidas hermanas, al 
mismo tiempo que la degradación de la ci-
clina B inactiva a CDK1, promoviendo la 
salida de mitosis (fig. 1-1).
ENTRADA Y PROGRESIÓN EN G1: 
ALTERACIONES DE pRB/
CICLINA D/CDK4/INK4
Los tejidos endocrinos, y en particular la 
hipófisis, son dianas preferentes de la des-
regulación del ciclo celular, según han reve-
lado diferentes modelos animales. Los miem-
bros de la familia pRB son los principales 
inhibidores de la progresión del ciclo celular 
entre G1 y S. Las primeras asociaciones entre 
la regulación del ciclo celular y los tumores 
hipofisarios proceden de los modelos de pRB 
en el ratón. Contrariamente a lo que ocurre 
en humanos, los ratones heterocigotos para 
pRB no padecían retinoblastomas, sino que 
desarrollaban con una elevada incidencia tu-
mores hipofisarios del lóbulo intermedio19,20. 
En los tumores hipofisarios humanos, las 
Actualización en Neuroendocrinología4
pérdidas alélicas de RB1 son poco frecuentes 
y parecen ocurrir solo en los tumores alta-
mente invasores o malignos21-23. La pérdida 
de la expresión de la proteína pRB también se 
ha descrito aproximadamente en un tercio de 
los tumores hipofisarios humanos analizados, 
asociada a la hipermetilación del promotor 
de RB124-26.
La progresión en G1 es un momento de 
particular sensibilidad para el desarrollo de los 
tumores hipofisarios, y las alteraciones de 
uno o más componentes de la vía pRB/ciclina 
D1/CDK4/INK4 parecen ser eventos frecuen-
tes. En adenomas hipofisarios humanos, se ha 
demostrado la sobreexpresión de la ciclina 
D1 hasta en un 49% de los casos, siendo más 
frecuente en los adenomas no secretores27. 
También se ha descrito la sobreexpresión 
de la ciclina D3 en el 68% de los adenomas 
hipofisarios28. Se han encontrado desequili-
brios alélicos, o amplificación génica, del gen 
CCND1 en el 25% de los casos, pero estos 
no se asociaron con la sobreexpresión de ci-
clina D1 en estos tumores29, por lo que deben 
existir mecanismos adicionales para la des-
regulación de la ciclina D1. Se ha especulado 
con que uno de esos mecanismos se deba a 
la alteración de b-catenina, que actúa como 
factor de transcripción sobre la ciclina D1, 
pero no se observó expresión nuclear de 
b-catenina en ninguno de los adenomas de una 
serie. Sin embargo,la pérdida del inhibidor 
de la vía Wnt WIF1 en muchos adenomas 
y la disminución de la proliferación de las 
células GH3 transfectadas con WIF1 hacen 
pensar que la vía Wnt1 sea importante en la 
tumorogénesis hipofisaria30.
Con respecto a los inhibidores del ciclo 
celular de la familia INK4, la deleción de 
p18/INK4c en ratones genera la hiperplasia 
de los lóbulos intermedio y anterior, y ade-
nomas en el lóbulo intermedio a los 10 meses 
con una penetrancia casi completa. Los rato-
nes con doble deleción de p18/INK4c y p27/
Kip1 mueren a los tres meses con adenomas 
agresivos, lo cual sugiere una acción coope-
rativa entre ambos inhibidores para suprimir 
la tumorogénesis hipofisaria31. Sin embargo, 
la deficiencia de otros miembros de la fami -
lia INK4, como p16/INK4a, p15/INK4b o p19/
INK4d, no genera tumores hipofisarios, aun-
que sí se observa cooperación en el desarrollo 
de adenomas cuando se suprimen conjun-
tamente p16/INK4a y p18/INK4c32. En los 
FIGURA 1-1 Esquema de la progresión del ciclo celular. En la fase G1 la ciclina D activa a CDK4/6 para fosforilar 
e inactivar parcialmente a pRB. Pasado el punto de restricción, el complejo ciclina E-CDK2 fosforila e inactiva com-
pletamente a pRB para permitir las siguientes fases del ciclo. En la transición G2/M la ciclina B se acopla a CDK1 
para activar el complejo promotor de la metafase. En la transición metafase-anafase, una vez que los cromosomas 
están bien alineados, la degradación de PTTG1 y ciclina B marca el inicio de la salida de mitosis.
5Capítulo | 1 Ciclo celular y tumorogénesis hipofisaria
©
 E
ls
ev
ie
r.
 F
ot
oc
op
ia
r 
si
n 
au
to
ri
za
ci
ón
 e
s 
un
 d
el
ito
.
adenomas hipofisarios humanos, la expresión 
de p16/INK4a y p15/INK4b está a menudo 
silenciada. La pérdida de la expresión de p16/
INK4a se comprobó que estaba causada por 
la extensa hipermetilación del promotor de 
su gen CDKN2A33. Esta alteración era más 
frecuente en los adenomas no secretores que 
en los somatotropinomas, pero, por el con-
trario, no discriminaba los tumores invasores 
frente a los no invasores34. La hipermetila-
ción del promotor de p16/INK4a es el cambio 
epigenético más frecuente en los adenomas 
hipofisarios, ocurriendo en más del 50% de 
los casos en algunas series25,26. Se encontró 
una expresión disminuida de p16/INK4a en 
el 62% de los adenomas no funcionantes, 
y especialmente en los macroadenomas de 
una serie35. La hipermetilación del promo-
tor de p15/INK4b puede coincidir con la 
de pRB o la de p16/INK4a; sin embargo, 
las metilaciones de pRB y p16/INK4a son 
mutuamente excluyentes26. La expresión de 
p18/INK4c se encontró reducida solo en los 
adenomas corticotropos36, aunque la hiper-
metilación de su promotor se ha observado 
en el 39,5% de los adenomas hipofisarios37. 
Una mutación de CDK4, R24C (arginina 24 
a cisteína), está implicada en la génesis del 
melanoma y vuelve a CDK4 insensible a los 
inhibidores de la familia INK4. Introducida 
en sustitución de la proteína endógena, estos 
ratones knock-in para CDK4 R24C desarro-
llan tumores en múltiples tejidos endocrinos 
y mesenquimales, hasta en un 25% en la hi-
pófisis anterior38,39. Sin embargo, no se han 
encontrado mutaciones activadoras de CDK4 
en tumores hipofisarios humanos40,41.
TRANSICIÓN G1/S: 
ALTERACIONES DE p27/KIP1, 
CICLINA E Y p21/CIP1
Los ratones deficientes en p27/Kip142-44 
desarrollan hiperplasias y tumores del ló-
bulo intermedio, al igual que los ratones 
deficientes en pRB. La deleción combinada 
de p27Kip1 y pRB genera tumores hipofi-
sarios de menor latencia y más agresivos45. 
En adenomas hipofisarios humanos no se 
han encontrado mutaciones de p27/Kip1, 
y los niveles de expresión a nivel del ARN 
mensajero no difieren entre adenomas e hi-
pófisis control46,47; sin embargo, los niveles 
de expresión de la proteína p27/Kip1 estaban 
reducidos o ausentes en la mayoría de los 
adenomas de una serie48, y particularmente 
en los adenomas corticotropos y en los carci-
nomas hipofisarios de una segunda serie49. La 
expresión elevada de ciclina E en los adeno-
mas corticotropos50 puede estar relacionada 
con los bajos niveles de p27/Kip1 en estos 
tumores. p27/Kip1 actúa como una proteína 
supresora tumoral atípica, pues rara vez está 
mutada en tumores humanos, pero está fre-
cuentemente infraexpresada o deslocalizada 
en tumores. Cabe destacar la observación de 
que p27/Kip1 puede tener una función on-
cogénica independiente de su función como 
inhibidor de las CDK. Ratones knock-in para 
una p27/Kip1 mutante que no interacciona 
con los complejos ciclina-CDK sufren le-
siones hiperplásicas y tumores en múltiples 
órganos, también en el lóbulo intermedio 
hipofisario, donde desarrollan tumores más 
agresivos que los generados en los ratones ca-
rentes de p27/Kip1. Esta función oncogénica 
podría estar relacionada con la amplificación 
de la población de células progenitoras en los 
epitelios de estos ratones51.
Los modelos animales de los defectos de 
pRB y de los CKI son reminiscentes del es-
pectro tumoral de los síndromes de la NEM. 
Mutaciones en el gen MEN1 se asocian al 
síndrome de la NEM1, caracterizado por la 
ocurrencia de adenomas hipofisarios, hiper-
plasia paratiroidea y tumores endocrinos 
pancreáticos. La proteína menina, producto 
del gen MEN1, es un regulador directo de 
la activación transcripcional de p27/Kip1 y 
p18/INK4c52,53. La pérdida de la función de 
menina tiene como resultado la reducción 
de la expresión de estos dos inhibidores del 
ciclo celular, p27/Kip1 y p18/INK4c, y la 
desregulación de la proliferación celular. En 
modelos de ratones dobles mutantes para 
p18/INK4c(–/–) y MEN1(+/–) se incremen-
ta la fosforilación de pRB, la proliferación 
celular y el crecimiento de los tumores endo-
crinos, incluidos los hipofisarios, respecto a 
los mutantes simples por separado. Por el 
contrario, esta acción sinérgica no se produce 
en el caso de los ratones doble mutantes para 
Actualización en Neuroendocrinología6
p27/Kip1(–/–) y MEN1(+/–), lo cual sugiere 
un diferente nivel de regulación de MEN1 
sobre p18/INK4c o p27/Kip154. Mutaciones 
germinales de CDKNB1, el gen que codifica 
la proteína p27/Kip1, se han descrito aso-
ciadas al síndrome NEM1-like o NEM455, 
aunque son infrecuentes. Solo el 1,5-3% 
de los pacientes NEM1-like, es decir, con 
tumores relacionados con NEM1 pero sin 
mutaciones inactivadoras del gen MEN1, 
son portadores de estas mutaciones56,57. En el 
NEM4, las mutaciones de CDKNB1 pueden 
disminuir la estabilidad de la proteína p27/
Kip1, prevenir su translocación nuclear o la 
interacción con CDK258.
Se ha sugerido que la pérdida de la pro-
teína p27/Kip1, dada la ausencia de altera-
ciones transcripcionales, se deba en parte a 
un aumento de su degradación por el sistema 
ubiquitina proteasoma. La ubiquitinación y 
degradación de p27/Kip1 está regulada por 
SKP2, una proteína F-box con diversas fun-
ciones oncogénicas en cáncer16. En un es-
tudio, la expresión de SKP2 no difería entre 
hipófisis normal y una serie de adenomas 
hipofisarios; sin embargo, sí se observó que 
la expresión de SKP2 era significativamente 
mayor en aquellos adenomas con niveles 
bajos de p27/Kip1, lo que sugiere su im-
plicación en este proceso59. JAB1 (JUN 
activation domain binding protein) facilita 
la exportación de p27/Kip1 desde el núcleo 
al citoplasma para que sea degradado por el 
proteasoma. La expresión de JAB1 no se vio 
incrementada en una serie de adenomas hi-
pofisarios, aunque sí en algunos carcinomas 
de la misma serie60.
En la transición G1/S, el incremento de 
la actividad de ciclina E-CDK2 es la res-
ponsable de la fosforilación nuclear de p27/
Kip1 en la treonina 187, lo que conduce a la 
degradación de p27/Kip161. La ciclina E y 
p27/Kip1 mantienen una relación recíproca, 
de manera que la sobreexpresión de una con-
lleva la degradación de la otra. La ciclina E 
es degradada por el proteasoma, proceso es-
pecíficamente regulado por la proteína F-box 
FBW7. En adenomashipofisarios, particular-
mente los corticotropos, se ha observado la 
sobreexpresión de la ciclina E, y podría es-
pecularse que una menor degradación por el 
sistema ubiquitina proteasoma fuera la causa 
subyacente. Sin embargo, por el momento no 
se han encontrado niveles de expresión bajos 
o mutaciones de FBW7 en tumores hipofi-
sarios62. La sobreexpresión de la ciclina E 
puede hacer que la célula corticotropa vuelva 
a entrar anormalmente en el ciclo y se pro-
duzca inestabilidad centrosomal. Cuando se 
combina en ratones la deleción de p27/Kip1 
y la sobreexpresión de la ciclina E, aumenta 
la incidencia de adenomas, su tamaño y su 
índice proliferativo63.
Los ratones carentes de p21/Cip1 no 
desarrollan, por lo general, tumores hipofi-
sarios; sin embargo, la deleción de p21/Cip1 
en ratones RB1(+/–) acelera la tumorogénesis 
hipofisaria y reduce la supervivencia de es-
tos ratones64. También se produce un efecto 
sinérgico cuando la deleción de p21/Cip1 se 
introduce en ratones p18/INK4c(–/–)65 o p27/
Kip1(–/–)66. La pérdida de expresión de p21/
Cip1 en adenomas hipofisarios humanos se 
ha descrito en una serie hasta en un 71% de 
los adenomas no secretores. El mismo es-
tudio describe la sobreexpresión de p21/Cip1 
en el 92% de los adenomas somatotropos67.
TRANSICIÓN METAFASE-ANAFASE: 
ALTERACIONES DEL GEN 
PITUITARY TUMOR-TRANSFORMING 
GENE 1
El gen PTTG1 (pituitary tumor-transfor-
ming gene 1) se aisló a partir de células 
hipofisarias GH4 de rata y se denominó 
así porque, sobreexpresado en fibroblastos 
3T3, era capaz de inducir su transformación 
in vitro y la formación de tumores en rato-
nes atímicos68. El gen homólogo humano, 
hPTTG169,70, codifica una proteína multi-
funcional de 202 residuos con capacidad 
transactivadora, que se expresa, sobre todo, 
en tejidos proliferativos, como el timo o el 
testículo, y en tumores. Inicialmente se com-
probó su expresión abundante en la mayoría 
de los adenomas hipofisarios, a diferencia de 
la hipófisis normal, donde apenas se detec-
ta71. La proteína PTTG1 fue poco después 
identificada como securina en vertebrados, 
quedando establecida su función principal 
como regulador de la separación de las 
7Capítulo | 1 Ciclo celular y tumorogénesis hipofisaria
©
 E
ls
ev
ie
r.
 F
ot
oc
op
ia
r 
si
n 
au
to
ri
za
ci
ón
 e
s 
un
 d
el
ito
.
cromátidas hermanas antes de la anafase72, 
aunque mantiene funciones a otros niveles 
del ciclo celular (fig. 1-2). La expresión 
de PTTG1 está asociada a la proliferación 
celular y durante el ciclo celular su nivel de 
expresión es máximo en G2/M, momento en 
el que PTTG1 se fosforila por CDK173. Dos 
genes homólogos, PTTG2 y PTTG3, están 
aún por caracterizar, pero no parecen tener 
la función principal como securina.
Existe cierta controversia acerca de 
los efectos producidos por la ausencia de 
PTTG1 en las células de mamíferos, pues 
las células HCT116/PTTG1(–/–) solo 
desarrollan inestabilidad cromosómica de 
manera transitoria74. Se pensó que la ca-
rencia de PTTG1 en ratones sería letal o 
generaría inestabilidad cromosómica y la 
aparición de cáncer; sin embargo, los rato-
nes PTTG1(–/–) son viables, fértiles y no 
desarrollan tumores75. Curiosamente, los ra-
tones machos PTTG1(–/–) presentan un fe-
notipo con diabetes mellitus con hipoplasia 
de células b e insulinopenia76. Las hipófisis 
de los ratones PTTG1(–/–) son hipoplásicas, 
y en los ratones heterocigotos para RB1, 
el cruce de tipo pRB(+/–) y PTTG1(–/–) 
produce una reducida proliferación celular 
y disminuye la elevada incidencia de tumo-
res hipofisarios en los ratones heterocigo-
tos para RB177. El análisis de los ratones 
PTTG1(–/–) identificó características de 
senescencia hipofisaria, que incluyen el au-
mento de los niveles de p21/Cip1, asociados 
a la supresión de la actividad de CDK2, de 
la fosforilación de pRB, y de la expresión de 
ciclina A, elementos todos ellos requeridos 
para la progresión del ciclo celular78. En 
adenomas somatotropos con niveles ele-
vados de PTTG1 se observó senescencia 
dependiente de p21/Cip1, sugiriendo que 
también la sobreexpresión de PTTG1 puede 
promover senescencia a través de los fenó-
menos de aneuploidía, y que la desacelera-
ción del crecimiento tumoral que produce 
puede explicar la incidencia tan baja de 
carcinomas en la glándula hipofisaria79.
PTTG1 se expresa abundantemente en 
diferentes tipos de cáncer y se ha propuesto 
como marcador pronóstico en el cáncer de 
mama, colon y tiroides80-82, entre otros. La 
sobreexpresión de PTTG1 resulta en ines-
tabilidad cromosómica y aneuploidía, me-
canismos que han sido sugeridos como los 
FIGURA 1-2 Funciones de PTTG1 en el ciclo celular. PTTG1 es una proteína multifuncional que está implicada 
en funciones tan diversas como el control de la separación de las cromátidas hermanas en mitosis o la reparación 
de los daños en el ADN en la fase S. En ambos casos, juega un papel esencial su degradación por el proteasoma, 
ya sea vía APC/C o vía SCFbTrCP, respectivamente. Además, interviene en el control de la transcripción de ciertos 
genes, directamente o a través del bloqueo de p53, implicados en el inicio del ciclo.
Actualización en Neuroendocrinología8
responsables de la capacidad tumorogénica 
de PTTG183. PTTG1 inhibe la actividad 
transcripcional de p5384 e interacciona con 
Ku7085, implicando a PTTG1 en procesos 
fundamentales de la reparación del daño 
al ADN. La capacidad transactivadora de 
PTTG1 también puede tener consecuencias 
tumorogénicas, pues puede inducir prolife-
ración celular a través de la activación de 
c-myc86, de la ciclina D3, de la interacción con 
el factor de transcripción Sp187, o promover 
la angiogénesis a través de la activación de 
FGF-2 (fibroblast growth factor) y VEGF 
(vasoendothelial growth factor), factores 
frecuentemente sobreexpresados en los ade-
nomas hipofisarios88,89. La sobreexpresión 
transgénica de PTTG1 en la hipófisis de 
ratón inducida bajo el promotor de la sub-
unidad a de las hormonas glucoproteicas pro -
duce en los ratones machos una hiperplasia 
plurihormonal con expresión de lutropina, 
tirotropina e, inesperadamente, hormona de 
crecimiento90. Este mismo transgén sobre-
expresado en ratones heterocigotos para 
RB1 incrementó 3,5 veces la frecuencia de 
tumores en el lóbulo anterior91.
Son varios los estudios que han demos-
trado la sobreexpresión de PTTG1 en los 
adenomas hipofisarios. Los estudios inicia-
les comprobaron la inmunotinción positiva 
de casi el 90% de los adenomas hipofisa-
rios71. Empleando métodos cuantitativos de 
transcripción inversa-reacción de polime-
rasa en cadena, la expresión de PTTG1 era 
más de un 50% superior en los adenomas 
hipofisarios que en la hipófisis normal, y 
en los adenomas secretores la expresión 
de PTTG1 era significativamente mayor en 
aquellos que invadían el esfenoides que 
en aquellos retenidos en la fosa selar, su-
giriendo que PTTG1 fuera un marcador de 
invasividad en esos tumores92. La expresión 
de PTTG1 y PBF (PTTG1-binding factor), 
una proteína que facilita la translocación 
nuclear y la actividad transcripcional de 
PTTG1, mostró un incremento significativo 
en una serie de 111 adenomas hipofisarios, 
aunque ni PTTG1 ni PBF se asociaron a 
parámetros clínicos88. Un análisis inmuno-
histoquímico de 45 adenomas hipofisarios 
demostró la expresión nuclear de PTTG1 
en el 89%, correlacionando estrechamente 
con la expresión de Ki-67. La expresión de 
PTTG1 era la variable que mejor discrimi-
naba los adenomas recurrentes, y ambos 
PTTG1 y Ki-67 tenían carácter predictor 
sobre la recurrencia en aquellos pacien-
tes seguidos durante más de un año93. En 
un estudio molecular, PTTG1 se recogió 
en un conjunto de nueve genes que dis-
criminaban el comportamiento agresivo e 
invasivo en los prolactinomas94, dato que 
se corroboró en una serie de 94 pacientes en 
los que PTTG1 estaba sobreexpresado en 
los prolactinomas agresivos y asociado 
con la recurrencia y progresión tumoral95. 
En una serie de35 adenomas hipofisarios 
no funcionantes, la expresión de PTTG1 
secorrelacionó positivamente con la recu-
rrencia y fue máxima en los adenomas que 
recurrieron de forma temprana96. Por el 
momento, no se han encontrado mutaciones 
del gen PTTG1 en tumores hipofisarios97.
Fuera de la mitosis, la estabilidad de 
PTTG1 depende de su estado de fosforila-
ción, pues las formas hiperfosforiladas son 
degradadas por el proteasoma98. Nuestro 
grupo describió que PTTG1 está implicada 
en la respuesta de la célula a los daños en el 
ADN por radiación. En este caso, a diferen-
cia de los resultados obtenidos en levaduras, 
los daños causados por radiación gamma y 
ultravioleta (UV) inducen una reducción rá-
pida de los niveles de PTTG1 en las células 
de mamífero. Sin embargo, los complejos 
PTTG1-separasa no cambian, asegurando 
que no se produzca una separación prema-
tura de las cromátidas hermanas. Hemos 
comprobado que PTTG1 es necesaria para 
mantener la parada de ciclo tras radiación 
UV, ya que las células PTTG1(–/–) siguen 
proliferando tras la radiación, provocando 
un aumento en el nivel de apoptosis99. La 
degradación de PTTG1 en respuesta a la 
radiación UV se lleva a cabo mediante 
la E3 ubiquitina ligasa SCF, siendo bTrCP la 
proteína F-box que reconoce a PTTG1 para 
su degradación por el proteasoma100. De he-
cho, hemos identificado su motivo de unión 
a la F-box y a GSK3b como la cinasa im-
plicada en este proceso. Así, hemos encon-
trado una correlación entre la inactivación 
9Capítulo | 1 Ciclo celular y tumorogénesis hipofisaria
©
 E
ls
ev
ie
r.
 F
ot
oc
op
ia
r 
si
n 
au
to
ri
za
ci
ón
 e
s 
un
 d
el
ito
.
de GSK3b y la acumulación de PTTG1 en 
el cáncer de mama101. A partir de ahí, otras 
fosforilaciones de PTTG1 pueden tener fun-
ciones fundamentales, ya que no hay que 
olvidar que esta proteína presenta unos 30 
aminoácidos potencialmente fosforilables. 
Por lo pronto, hemos comprobado que la 
mutación en el residuo T60A, que alarga 
la vida media de PTTG1, provoca ines-
tabilidad cromosómica y mayor capacidad 
de invasión102. Por tanto, resulta atractiva 
la hipótesis de que en aquellos tumores, 
como los adenomas hipofisarios, en los que 
una baja tasa de proliferación no explica 
el exceso de PTTG1, sean defectos de la 
maquinaria de degradación o de las cinasas/
fosfatasas reguladoras los que ocasionen la 
acumulación de PTTG1.
NUEVOS GENES 
Y PERSPECTIVAS FUTURAS
Como hemos comprobado, la desregulación 
del ciclo celular en la tumorogénesis hipo-
fisaria humana implica principalmente a los 
reguladores de la transición G1/S y también 
a PTTG1 (tabla 1-1). Sin embargo, se han 
venido identificando otras alteraciones 
moleculares en los adenomas hipofisarios 
humanos que afectan al ciclo y prolifera-
ción celular y que pueden constituirse en 
potenciales marcadores pronósticos. Las 
proteínas HMGA (high mobility group A) 
1 y 2 son modificadores de la cromatina 
que desempeñan papeles reguladores de la 
activación transcripcional, y se expresan 
en tejidos embrionarios y en una serie de 
tumores. Ratones transgénicos que sobre-
expresan HMGA2 desarrollan adenomas 
hipofisarios mixtos hormona de crecimiento 
(GH)/prolactina103. HMGA2 se sobreexpresa 
en prolactinomas humanos, en los que se 
correlaciona con la amplificación del locus 
HMGA2 en el cromosoma 12104. La sobre-
expresión de HMGA2 se observó en el 39% 
de los adenomas hipofisarios, es frecuente 
en los adenomas productores de prolactina, 
corticotropina y folitropina/lutropina, pero es 
rara en los adenomas productores de GH, a la 
vez que se asoció con la invasión tumoral y 
los adenomas de grado IV105. El papel causal 
de HMGA1 en la tumorogénesis hipofisaria 
está menos definido, aunque parece sobre-
expresado en todos los subtipos de adeno-
mas106. Algunas evidencias señalan que la 
proteína HMGA2 participa en el desarrollo 
de los tumores hipofisarios, interfiriendo con 
la maquinaria del ciclo celular. En concre-
to, en la vía pRB-E2F, HMGA2 facilita la 
acetilación de E2F1, aumentando su estabi-
lidad en la forma activa; además, HMGA2 
conduce a la sobreexpresión de la ciclina B 
en ratones transgénicos, y en adenomas hu-
manos los niveles de expresión de HMGA2 
y ciclina B2 tienen una correlación directa106, 
implicando a la ciclina B2 en la mayor tasa 
proliferativa. Recientemente, se ha com-
probado que HMGA1 y HMGA2 inducen 
la expresión de Pit-1107 y que están contro-
lados de manera importante por micro-ARN, 
cuya disminución en adenomas hipofisarios 
conlleva la sobreexpresión de las proteínas 
HMGA108. GADD45b y GADD45g perte-
necen a una familia de proteínas sensoras 
de estrés y son reguladores negativos de la pro -
liferación celular. Los adenomas GH y los 
prolactinomas tienen una expresión reducida 
de GADD45g debido a la hipermetilación 
de su promotor109. Los adenomas gonado-
tropos tienen una expresión reducida de 
GADD45b110. MEG3 es el homólogo hu-
mano del gen de ratón Gtl2, y es un potente 
inhibidor de la proliferación celular. Muy 
expresado en la hipófisis normal, MEG3 se 
pierde por la hipermetilación de su promotor 
en los adenomas hipofisarios clínicamente no 
funcionantes111. Finalmente, una mutación en 
el gen supresor tumoral DKC1, que puede 
causar la pérdida de p27/Kip1, se ha obser-
vado en un adenoma hipofisario humano112.
En la actualidad existe poco consenso 
en cuanto a los marcadores que definen a 
los adenomas hipofisarios agresivos113. 
A pesar de los recientes avances en la patolo-
gía molecular de los tumores hipofisarios, 
no disponemos de marcadores pronósticos 
fiables, y tan solo algunos marcadores como 
Ki-67 o p53 han pasado a formar parte de los 
paneles diagnósticos. Algunos marcadores 
relacionados con los defectos en el ciclo 
celular podrían reforzar el valor pronóstico 
de aquellos. En una serie se observó una 
Actualización en Neuroendocrinología10
correlación inversa entre el índice prolife-
rativo Ki-67 elevado y una reducida inmu-
notinción para p27/Kip1 en los adenomas 
invasores y los adenomas corticotropos49. 
Una correlación positiva se observó entre la 
sobreexpresión de PTTG1 y el marcaje con 
Ki-6793. En ausencia de marcadores indivi-
duales con valor pronóstico, es posible que 
los perfiles de expresión génica puedan dis-
criminar el comportamiento de los tumores 
hipofisarios, implicando, probablemente, 
a genes reguladores del ciclo celular. Así, 
un análisis transcriptómico ha destacado 
genes reguladores del ciclo celular, como 
TABLA 1-1 Alteraciones de los reguladores del ciclo celular en tumores 
hipofisarios humanos
Proteína Tipo de alteración
Subtipo de tumor 
(% de incidencia) Referencias
pRB Pérdida de heterocigosidad Invasivos 
y carcinomas (100)
Pei et al., 199523
Hipermetilación del promotor Todos los subtipos (28,6) Ogino et al., 200525
Hipermetilación del promotor Todos los subtipos (35) Yoshino et al., 200726
Expresión reducida Productor de GH y no 
secretores (22)
Simpson et al., 200127
Ciclina D1 Desequilibrio alélico Productor de GH y no 
secretores (25)
Hibberts et al., 199929
Sobreexpresión Productor de GH (31), 
no secretores (59)
Simpson et al., 200127
Ciclina D3 Sobreexpresión Todos los subtipos (68) Saeger et al., 200128
Ciclina E Sobreexpresión Productor de ACTH 
(37), todos (14)
Jordan et al., 200050
Ciclina B1 Sobreexpresión Prolactinomas 
invasores (89)
Wierinckx et al., 
200794
Ciclina B2 Sobreexpresión Todos los subtipos (100) DeMartino et al., 2009106
P16/INK4a Hipermetilación del promotor No secretores (70) Simpson et al., 199934
Hipermetilación del promotor Todos los subtipos (71,4) Ogino et al., 200525
Hipermetilación del promotor Todos los subtipos (59) Yoshino et al., 200726
Expresión reducida No secretores (62), 
macroadenomas (40)
Machiavelli et al., 
200835
P15/INK4b Hipermetilación del promotor Todos los subtipos (35,7) Ogino et al., 200525
Hipermetilación del promotor Todos los subtipos (32) Yoshino et al., 200726
P18/INK4c Expresión reducida Productorde ACTH Morris et al., 200536
Hipermetilación del promotor Todos los subtipos (39,5) Kirsch et al., 200937
P27/Kip1 Expresión reducida Todos los subtipos (75) Bamberger et al., 199948
Expresión reducida Productor de ACTH 
y carcinomas (>90)
Lidhar et al., 199949
JAB1 Sobreexpresión Carcinomas (70) Korbonits et al., 200260
P21/Cip1 Expresión reducida No secretores (71) Neto et al., 200567
PTTG1 Sobreexpresión Todos los subtipos (90) Sáez et al., 199971
Zhang et al., 199992
11Capítulo | 1 Ciclo celular y tumorogénesis hipofisaria
©
 E
ls
ev
ie
r.
 F
ot
oc
op
ia
r 
si
n 
au
to
ri
za
ci
ón
 e
s 
un
 d
el
ito
.
PTTG1, CCNB1 y AURKB, en un panel que 
discrimina los prolactinomas agresivos94.
Conocer los defectos del ciclo celular 
en los adenomas hipofisarios puede tener 
importantes aplicaciones terapéuticas. La 
frecuente sobreexpresión de las ciclinas y la 
supresión de los inhibidores del ciclo celular 
sugieren que las CDK están hiperactivas en 
la mayoría de los adenomas hipofisarios. Las 
CDK pueden ser dianas de inhibidores es-
pecíficos o ser moduladas por combinaciones 
de fármacos. El octreótido y la rapamicina 
tienen, por ejemplo, un efecto aditivo frenan-
do la proliferación de células de adenomas 
no funcionantes, que está mediado por la 
inducción de p27/Kip1 y la inhibición de la 
actividad del complejo ciclina E-CDK2114. 
La roscovitina, un inhibidor de los complejos 
ciclina E-CDK2, induce senescencia en tu-
mores corticotropos de ratones, sobreexpre-
sando p27/Kip1 y p21/Cip1115. Finalmente, 
la modulación de las ubiquitina ligasas o 
sus sustratos puede tener también efectos 
terapéuticos. En ratones deficientes de pRB, 
la deleción de la proteína F-box SKP2 o la 
introducción de una forma no ubiquitinable 
de su sustrato p27/Kip1 induce apoptosis y 
bloquea la tumorogénesis de las células hi-
pofisarias116. Estos ejemplos preclínicos son 
buena prueba de que los reguladores del ciclo 
celular pueden ser, en un futuro próximo, 
dianas para el tratamiento individualizado 
de los adenomas hipofisarios.
RESUMEN
La hipófisis es un órgano común para el de-
sarrollo de tumores benignos, o adenomas, 
en cuya génesis participan factores extrín-
secos y defectos intrínsecos que incluyen 
la activación de oncogenes o la pérdida de 
genes supresores tumorales. Los modelos 
animales han demostrado que la hipófisis es 
particularmente sensible a las alteraciones 
de los reguladores del ciclo celular, pues la 
deleción genética de algunos inhibidores del 
ciclo celular genera tumores hipofisarios. En 
los últimos años se han descrito numerosas 
alteraciones genéticas y epigenéticas de los 
reguladores del ciclo celular en tumores hipo-
fisarios humanos que principalmente afectan 
a la proteína del retinoblastoma y a las cina-
sas dependientes de ciclina y sus reguladores 
durante las primeras fases del ciclo. Además, 
se demostró la capacidad transformante de 
la securina, PTTG1, una proteína reguladora 
del control de la mitosis, cuya expresión está 
frecuentemente aumentada en los tumores 
hipofisarios. En el ámbito clínico, algu-
nas series indican que las alteraciones de los 
reguladores del ciclo celular en los tumores 
hipofisarios pueden tener implicaciones pro-
nósticas y discriminar aquellos tumores de 
comportamiento más agresivo. Finalmente, 
conocer el impacto de estas alteraciones en 
la progresión tumoral puede proporcionarnos 
nuevas estrategias para el tratamiento médico 
de los adenomas hipofisarios.
AGRADECIMIENTOS
Los autores agradecen las ayudas de inves-
tigación recibidas por parte del Minis-
terio de Economía y Competitividad 
(SAF2011-30003-C02), el Instituto de Sa-
lud Carlos III (PI10-2026), la Consejería de 
Salud (AI-2012-0006), y la Consejería 
de Economía, Innovación, Ciencia y Empresa 
(P10-CTS-06243) de la Junta de Andalucía. 
Carmen Sáez es investigadora del Programa 
Nicolás Monardes de la Consejería de Salud 
de la Junta de Andalucía.
BIBLIOGRAFÍA
 1. Dworakowska D, Grossman AB. The pathophy-
siology of pituitary adenomas. Best Pract Res Clin 
Endocrinol Metab 2009;23:525-41. 
 2. Melmed S. Pathogenesis of pituitary tumors. Nat 
Rev Endocrinol 2011;7:257-66. 
 3. Elston MS, McDonald KL, Clifton-Bligh RJ, 
 Robinson BG. Familial pituitary tumor syndromes. 
Nat Rev Endocrinol 2009;5:453-61. 
 4. Quereda V, Malumbres M. Cell cycle control of 
pituitary development and disease. J Mol Endo-
crinol 2009;42:75-86. 
 5. Morgan DO. The cell cycle principles of control. 
London: Oxford University Press; 2007. 
 6. Rieder CL. Mitosis in vertebrates: the G2/M and 
M/A transitions and their associated checkpoints. 
Chromosome Res 2011;19:291-306. 
 7. Malumbres M, Barbacid M. Mammalian 
 cyclin-dependent kinases. Trends Biochem Sci 
2005;30:630-41. 
Actualización en Neuroendocrinología12
 8. Boutros R, Lobjois V, Ducommun B. CDC25 phos-
phatases in cancer cells: key players? Good targets? 
Nat Rev Cancer 2007;7:495-507. 
 9. Doonan JH, Kitsios G. Functional evolution of 
cyclin-dependent kinases. Mol Biotechnol 2009; 
42:14-29. 
 10. Mitra J, Enders GH. Cyclin A/Cdk2 complexes re-
gulate activation of Cdk1 and Cdc25 phosphatases 
in human cells. Oncogene 2004;23:3361-7. 
 11. Diffley JF. Regulation of early events in chromo-
some replication. Curr Biol 2004;14:R778-86. 
 12. Hara M, Abe Y, Tanaka T, Yamamoto T, Okumura 
E, Kishimoto T. Greatwall kinase and cyclin B-
Cdk1 are both critical constituents of M-phase-
promoting factor. Nat Commun 2012;3:1059. 
 13. Sullivan M, Morgan DO. Finishing mitosis, one 
step at a time. Nat Rev Mol Cell Biol 2007;8: 
894-903. 
 14. Castro A, Bernis C, Vigneron S, Labbé JC, Lor-
ca T. The anaphase-promoting complex: a key 
factor in the regulation of cell cycle. Oncogene 
2005;24:314-25. 
 15. Lu Z, Hunter T. Degradation of activated protein 
kinases by ubiquitination. Annu Rev Biochem 
2009;78:435-75. 
 16. Frescas D, Pagano M. Deregulated proteolysis by 
the F-box proteins SKP2 and beta TrCP: tipping the 
scales of cancer. Nat Rev Cancer 2008;8:438-49. 
 17. Musacchio A, Salmon ED. The spindle-assembly 
checkpoint in space and time. Nat Rev Mol Cell 
Biol 2007;8:379-93. 
 18. Uhlmann F. Secured cutting: controlling separase at 
the metaphase to anaphase transition. EMBO Rep 
2001;2:487-92. 
 19. Jacks T, Fazeli A, Schmitt EM, Bronson RT, Goo-
dell MA, Weinberg RA. Effects of an Rb mutation 
in the mouse. Nature 1992;359:295-300. 
 20. Hu N, Gutsmann A, Herbert DC, Bradley A, Lee 
WH, Lee EY. Heterozygous Rb-1 delta 20/+ mice 
are predisposed to tumors of the pituitary gland 
with a nearly complete penetrance. Oncogene 
1994;9:1021-7. 
 21. Cryns VL, Alexander JM, Klibanski A, Arnold A. 
The retinoblastoma gene in human pituitary tumors. 
J Clin Endocrinol Metab 1993;77:644-6. 
 22. Zhu J, Leon SP, Beggs AH, Busque L, Gilliland 
DG, Black PM. Human pituitary adenomas show 
no loss of heterozygosity at the retinoblastoma gene 
locus. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:922-7. 
 23. Pei L, Melmed S, Scheithauer B, Kovacs K, Bene-
dict WF, Prager D. Frequent loss of heterozygosity 
at the retinoblastoma susceptibility gene (RB) locus 
in aggressive pituitary tumors: evidence for a chro-
mosome 13 tumor suppressor gene other than RB. 
Cancer Res 1995;55:1613-6. 
 24. Simpson DJ, Hibberts NA, McNicol AM, Clayton 
RN, Farrell WE. Loss of pRb expression in pitui-
tary adenomas is associated with methylation of the 
RB1 CpG island. Cancer Res 2000;60:1211-6. 
 25. Ogino A, Yoshino A, Katayama Y, Watanabe T, Ota 
T, Komine C, et al. The p15(INK4b)/p16(INK4a)/
RB1 pathway is frequently deregulated in human 
pituitary adenomas. J Neuropathol Exp Neurol 
2005;64:398-403. 
 26. Yoshino A, Katayama Y, Ogino A, Watanabe T, 
Yachi K, Ohta T, et al. Promoter hypermethylation 
profile of cell cycle regulator genes in pituitary 
adenomas. J Neurooncol 2007;83:153-62. 
 27. Simpson DJ, Frost SJ, Bicknell JE, Broome JC, 
McNicol AM, Clayton RN, et al. Aberrant ex-
pression of G(1)/S regulators isa frequent event 
in sporadic pituitary adenomas. Carcinogenesis 
2001;22:1149-54. 
 28. Saeger W, Schreiber S, Lüdecke DK. Cyclins 
D1 and D3 and topoisomerase II alpha in 
inactive pituitary adenomas. Endocr Pathol 
2001;12:39-47. 
 29. Hibberts NA, Simpson DJ, Bicknell JE, Broome JC, 
Hoban PR, Clayton RN, et al. Analysis of cyclin D1 
(CCND1) allelic imbalance and overexpression in 
sporadic human pituitary tumors. Clin Cancer Res 
1999;5:2133-9. 
 30. Elston MS, Gill AJ, Conaglen JV, Clarkson A, 
Shaw JM, Law AJ, et al. Wnt pathway inhibitors 
are strongly down-regulated in pituitary tumors. 
Endocrinology 2008;149:1235-42. 
 31. Franklin DS, Godfrey VL, Lee H, Kovalev GI, 
Schoonhoven R, Chen-Kiang S, et al. CDK in-
hibitors p18(INK4c) and p27(Kip1) mediate two 
separate pathways to collaboratively suppress 
pituitary tumorigenesis. Genes Dev 1998;12: 
2899-911. 
 32. Ramsey MR, Krishnamurthy J, Pei XH, Torrice C, 
Lin W, Carrasco DR, et al. Expression of p16Ink4a 
compensates for p18Ink4c loss in cyclin-dependent 
kinase 4/6-dependent tumors and tissues. Cancer 
Res 2007;67:4732-41. 
 33. Woloschak M, Yu A, Post KD. Frequent inactiva-
tion of the p16 gene in human pituitary tumors by 
gene methylation. Mol Carcinog 1997;19:221-4. 
 34. Simpson DJ, Bicknell JE, McNicol AM, Clayton 
RN, Farrell WE. Hypermethylation of the p16/
CDKN2A/MTSI gene and loss of protein expres-
sion is associated with nonfunctional pituitary 
adenomas but not somatotrophinomas. Gene 
Chromosome Canc 1999;24:328-36. 
 35. Machiavelli G, Cotignola J, Danilowicz K, Carbo-
nara C, Paes de Lima A, Basso A, et al. Expression 
of p16(INK4A) gene in human pituitary tumours. 
Pituitary 2008;11:71-5. 
 36. Morris DG, Musat M, Czirják S, Hanzély Z, Lilling-
ton DM, Korbonits M, et al. Differential gene ex-
pression in pituitary adenomas by oligonucleotide 
array analysis. Eur J Endocrinol 2005;153:143-51. 
 37. Kirsch M, Mörz M, Pinzer T, Schackert HK, Schac-
kert G. Frequent loss of the CDKN2C (p18INK4c) 
gene product in pituitary adenomas. Gene Chro-
mosome Canc 2009;48:143-54. 
 38. Sotillo R, Dubus P, Martín J, de la Cueva E, Ortega 
S, Malumbres M, et al. Wide spectrum of tumors in 
knock-in mice carrying a Cdk4 protein insensitive 
to INK4 inhibitors. EMBO J 2001;20:6637-47. 
 39. Rane SG, Cosenza SC, Mettus RV, Reddy EP. 
Germ line transmission of the Cdk4(R24C) 
13Capítulo | 1 Ciclo celular y tumorogénesis hipofisaria
©
 E
ls
ev
ie
r.
 F
ot
oc
op
ia
r 
si
n 
au
to
ri
za
ci
ón
 e
s 
un
 d
el
ito
.
mutation facilitates tumorigenesis and escape from 
cellular senescence. Mol Cell Biol 2002;22:644-56. 
 40. Honda S, Tanaka-Kosugi C, Yamada S, Sano T, 
Matsumoto T, Itakura M, et al. Human pituitary 
adenomas infrequently contain inactivation of 
retinoblastoma 1 gene and activation of cyclin 
dependent kinase 4 gene. Endocr J 2003;50:309-18. 
 41. Vax VV, Bibi R, Diaz-Cano S, Gueorguiev M, Kola 
B, Borboli N, et al. Activating pointmutations in 
cyclin-dependent kinase 4 are not seen in sporadic 
pituitary denomas, insulinomas or Leydig cell 
tumours. J Endocrinol 2003;178:301-10. 
 42. Fero ML, Rivkin M, Tasch M, Porter P, Carow CE, 
Firpo E, et al. A syndrome of multiorgan hyper-
plasia with features of gigantism, tumorigenesis, 
and female sterility in p27(Kip1)-deficient mice. 
Cell 1996;85:733-44. 
 43. Kiyokawa H, Kineman RD, Manova-Todorova KO, 
Soares VC, Hoffman ES, Ono M, et al. Enhanced 
growth of mice lacking the cyclin-dependent kina-
se inhibitor function of p27(Kip1). Cell 1996;85: 
721-32. 
 44. Nakayama K, Ishida N, Shirane M, Inomata A, 
Inoue T, Shishido N, et al. Mice lacking p27(Kip1) 
display increased body size, multiple organ hyper-
plasia, retinal dysplasia, and pituitary tumors. Cell 
1996;85:707-20. 
 45. Park MS, Rosai J, Nguyen HT, Capodieci P, 
Cordon-Cardo C, Koff A. p27 and Rb are on over-
lapping pathways suppressing tumorigenesis in 
mice. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:6382-7. 
 46. Tanaka C, Yoshimoto K, Yang P, Kimura T, 
 Yamada S, Moritani M, et al. Infrequent muta-
tions of p27Kip1 gene and trisomy 12 in a subset 
of human pituitary adenomas. J Clin Endocrinol 
Metab 1997;82:3141-7. 
 47. Dahia PL, Aguiar RC, Honegger J, Fahlbush R, 
Jordan S, Lowe DG, et al. Mutation and expression 
analysis of the p27/kip1 gene in corticotrophin-
secreting tumours. Oncogene 1998;16:69-76. 
 48. Bamberger CM, Fehn M, Bamberger AM, Lüdecke 
DK, Beil FU, Saeger W, et al. Reduced expres-
sion levels of the cell-cycle inhibitor p27Kip1 
in human pituitary adenomas. Eur J Endocrinol 
1999;140:250-5. 
 49. Lidhar K, Korbonits M, Jordan S, Khalimova Z, 
Kaltsas G, Lu X, et al. Low expression of the cell 
cycle inhibitor p27Kip1 in normal corticotroph 
cells, corticotroph tumors, and malignant pituitary 
tumors. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3823-30. 
 50. Jordan S, Lidhar K, Korbonits M, Lowe DG, Gross-
man AB. Cyclin D and cyclin E expression in nor-
mal and adenomatous pituitary. Eur J Endocrinol 
2000;143:R1-6. 
 51. Besson A, Hwang HC, Cicero S, Donovan SL, 
Gurian-West M, Johnson D, et al. Discovery of an 
oncogenic activity in p27Kip1 that causes stem cell 
expansion and a multiple tumor phenotype. Genes 
Dev 2007;21:1731-46. 
 52. Karnik SK, Hughes CM, Gu X, Rozenblatt-Rosen 
O, McLean GW, Xiong Y, et al. Menin regulates 
pancreatic islet growth by promoting histone 
methylation and expression of genes encoding 
p27Kip1 and p18INK4c. Proc Natl Acad Sci U S A 
2005;102:14659-64. 
 53. Milne TA, Hughes CM, Lloyd R, Yang Z, Ro -
zenblatt-Rosen O, Dou Y, et al. Menin and MLL 
cooperatively regulate expression of cyclin- -
dependent kinase inhibitors. Proc Natl Acad 
Sci U S A 2005;102:749-54. 
 54. Bai F, Pei XH, Nishikawa T, Smith MD, Xiong Y. 
p18Ink4c, but not p27Kip1, collaborates with Men1 
to suppress neuroendocrine organ tumors. Mol Cell 
Biol 2007;27:1495-504. 
 55. Pellegata NS, Quintanilla-Martinez L, Siggelkow 
H, Samson E, Bink K, Höfler H, et al. Germ-line 
mutations in p27Kip1 cause a multiple endocrine 
neoplasia syndrome in rats and humans. Proc Natl 
Acad Sci U S A 2006;103:15558-63. 
 56. Georgitsi M, Raitila A, Karhu A, van der Luijt 
RB, Aalfs CM, Sane T, et al. Germline CDKN1B/
p27Kip1 mutation in multiple endocrine neoplasia. 
J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3321-5. 
 57. Agarwal SK, Mateo CM, Marx SJ. Rare germline 
mutations in cyclin-dependent kinase inhibitor 
genes in multiple endocrine neoplasia type 1 and 
related states. J Clin Endocrinol Metab 2009;94: 
1826-34. 
 58. Molatore S, Marinoni I, Lee M, Pulz E, Ambro-
sio MR, degli Uberti EC, et al. A novel germline 
CDKN1B mutation causing multiple endocrine 
tumors: clinical, genetic and functional characte-
rization. Hum Mutat 2010;31:E1825-35. 
 59. Musat M, Korbonits M, Pyle M, Gueorguiev M, 
Kola B, Morris DG, et al. The expression of the 
F-box protein Skp2 is negatively associated with 
p27 expression in human pituitary tumors. Pituitary 
2002;5:235-42. 
 60. Korbonits M, Chahal HS, Kaltsas G, Jordan S, 
Urmanova Y, Khalimova Z, et al. Expression of 
phosphorylated p27(Kip1) protein and Jun activa-
tion domain-binding protein 1 in human pituitary 
tumors. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2635-43. 
 61. Nguyen H, Gitig DM, Koff A. Cell-free degrada-
tion of p27(kip1), a G1 cyclin-dependent kinase 
inhibitor, is dependent on CDK2 activity and the 
proteasome. Mol Cell Biol 1999;19:1190-201. 
 62. Musat M, Morris DG, Korbonits M, Gross-
man AB. Cyclins and their related proteins in 
pituitary tumourigenesis. Mol Cell Endocrinol 
2010;326:25-9. 
 63. Roussel-Gervais A, Bilodeau S, Vallette S, Ber-
thelet F, Lacroix A, Figarella-Branger D, et al. 
Cooperation between cyclin E and p27(Kip1) 
in pituitary tumorigenesis. Mol Endocrinol 
2010;24:1835-45. 
 64. Brugarolas J, Bronson RT, Jacks T. p21 is a critical 
CDK2 regulator essential for proliferation control 
in Rb-deficient cells. J Cell Biol 1998;141:503-14. 
 65. Franklin DS, Godfrey VL, O’Brien DA, Deng C,Xiong Y. Functional collaboration between diffe-
rent cyclin-dependent kinase inhibitors suppresses 
tumor growth with distinct tissue specificity. Mol 
Cell Biol 2000;20:6147-58. 
Actualización en Neuroendocrinología14
 66. García-Fernández RA, García-Palencia P, Sánchez 
MÁ, Gil-Gómez G, Sánchez B, Rollán E, et al. 
Combined loss of p21(waf1/cip1) and p27(kip1) 
enhances tumorigenesis in mice. Lab Invest 
2011;91:1634-42. 
 67. Neto AG, McCutcheon IE, Vang R, Spencer ML, 
Zhang W, Fuller GN. Elevated expression of 
p21 (WAF1/Cip1) in hormonally active pituitary 
adenomas. Ann Diagn Pathol 2005;9:6-10. 
 68. Pei L, Melmed S. Isolation and characterization of 
a pituitary tumor-transforming gene (PTTG). Mol 
Endocrinol 1997;11:433-41. 
 69. Domínguez A, Ramos-Morales F, Romero F, 
Rios RM, Dreyfus F, Tortolero M, et al. hPTTG, a 
human homologue of rat PTTG, is overexpressed 
in hematopoietic neoplasms. Evidence for a trans-
criptional activation function of hPTTG. Oncogene. 
1998;17:2187-93. 
 70. Zhang X, Horwitz GA, Prezant TR, Valentini A, 
Nakashima M, Bronstein MD, et al. Structure, 
expression, and function of human pituitary tu-
mor-transforming gene (PTTG). Mol Endocrinol 
1999;13:156-66. 
 71. Sáez C, Japón MA, Ramos-Morales F, Romero F, 
Segura DI, Tortolero M, et al. hpttg is over-expressed 
in pituitary adenomas and other primary epithelial 
neoplasias. Oncogene 1999;18:5473-6. 
 72. Zou H, McGarry TJ, Bernal T, Kirschner MW. 
Identification of a vertebrate sister-chromatid se-
paration inhibitor involved in transformation and 
tumorigenesis. Science 1999;285:418-22. 
 73. Ramos-Morales F, Domínguez A, Romero F, Luna 
R, Multon MC, Pintor-Toro JA, et al. Cell cycle 
regulated expression and phosphorylation of hpttg 
proto-oncogene product. Oncogene 2000;19:403-9. 
 74. Pfleghaar K, Heubes S, Cox J, Stemmann O, 
Speicher MR. Securin is not required for chro-
mosomal stability in human cells. PLoS Biol 
2005;3:e416. 
 75. Wang Z, Yu R, Melmed S. Mice lacking pitui-
tary tumor transforming gene show testicular and 
splenic hypoplasia, thymic hyperplasia, throm-
bocytopenia, aberrant cell cycle progression, and 
premature centromere division. Mol Endocrinol 
2001;15:1870-9. 
 76. Wang Z, Moro E, Kovacs K, Yu R, Melmed 
S. Pituitary tumor transforming gene-null male 
 mice exhibit impaired pancreatic beta cell proli-
feration and diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A 
2003;100:3428-32. 
 77. Chesnokova V, Kovacs K, Castro AV, Zonis S, 
Melmed S. Pituitary hypoplasia in Pttg −/− mice 
is protective for Rb +/− pituitary tumorigenesis. 
Mol Endocrinol 2005;19:2371-9. 
 78. Chesnokova V, Zonis S, Rubinek T, Yu R, Ben-
Shlomo A, Kovacs K, et al. Senescence mediates 
pituitary hypoplasia and restrains pituitary tumor 
growth. Cancer Res 2007;67:10564-72. 
 79. Chesnokova V, Zonis S, Kovacs K, Ben-Shlomo A, 
Wawrowsky K, Bannykh S, et al. p21(Cip1) 
 restrains pituitary tumor growth. Proc Natl Acad 
Sci U S A 2008;105:17498-503. 
 80. Heaney AP, Singson R, McCabe CJ, Nelson V, 
Nakashima M, Melmed S. Expression of pituitary-
tumour transforming gene in colorectal tumours. 
Lancet 2000;355:716-9. 
 81. Solbach C, Roller M, Fellbaum C, Nicoletti 
M, Kaufmann M. PTTG mRNA expression in 
primary breast cancer: a prognostic marker for 
lymph node invasion and tumor recurrence. Breast 
2004;13:80-1. 
 82. Sáez C, Martínez-Brocca MA, Castilla C, Soto 
A, Navarro E, Tortolero M, et al. Prognostic sig-
nificance of human pituitary tumor-transforming 
gene immunohistochemical expression in diffe-
rentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 
2006;91:1404-9. 
 83. Yu R, Lu W, Chen J, McCabe CJ, Melmed S. 
Overexpressed pituitary tumor-transforming gene 
causes aneuploidy in live human cells. Endocrino-
logy 2003;144:4991-8. 
 84. Bernal JA, Luna R, Espina A, Lázaro I, Ramos-
Morales F, Romero F, et al. Human securin 
interacts with p53 and modulates p53-mediated 
transcriptional activity and apoptosis. Nat Genet 
2002;32:306-11. 
 85. Romero F, Multon MC, Ramos-Morales F, Domín-
guez A, Bernal JA, Pintor-Toro JA, et al. Human 
securin, hPTTG, is associated with Ku heterodimer, 
the regulatory subunit of the DNA-dependent pro-
tein kinase. Nucleic Acids Res 2001;29:1300-7. 
 86. Pei L. Identification of c-myc as a down-stream 
target for pituitary tumor-transforming gene. J Biol 
Chem 2001;276:8484-91. 
 87. Tong Y, Tan Y, Zhou C, Melmed S. Pituitary 
tumor transforming gene interacts with Sp1 to 
modulate G1/S cell phase transition. Oncogene 
2007;26:5596-605. 
 88. McCabe CJ, Khaira JS, Boelaert K, Heaney AP, 
Tannahill LA, Hussain S, et al. Expression of 
pituitary tumour transforming gene (PTTG) and 
fibroblast growth factor-2 (FGF-2) in human pi-
tuitary adenomas: relationships to clinical tumour 
behaviour. Clin Endocrinol (Oxf) 2003;58:141-50. 
 89. Hunter JA, Skelly RH, Aylwin SJ, Geddes JF, Evan-
son J, Besser GM, et al. The relationship between 
pituitary tumour transforming gene (PTTG) expres-
sion and in vitro hormone and vascular endothelial 
growth factor (VEGF) secretion from human pitui-
tary adenomas. Eur J Endocrinol 2003;148:203-11. 
 90. Abbud RA, Takumi I, Barker EM, Ren SG, Chen 
DY, Wawrowsky K, et al. Early multipotential 
pituitary focal hyperplasia in the alpha-subunit of 
glycoprotein hormone-driven pituitary tumor-trans-
forming gene transgenic mice. Mol Endocrinol 
2005;19:1383-91. 
 91. Donangelo I, Gutman S, Horvath E, Kovacs K, 
Wawrowsky K, Mount M, et al. Pituitary tumor 
transforming gene overexpression facilitates 
pituitary tumor development. Endocrinology 
2006;147:4781-91. 
 92. Zhang X, Horwitz GA, Heaney AP, Nakashima M, 
Prezant TR, Bronstein MD, et al. Pituitary tumor 
transforming gene (PTTG) expression in pituitary 
15Capítulo | 1 Ciclo celular y tumorogénesis hipofisaria
©
 E
ls
ev
ie
r.
 F
ot
oc
op
ia
r 
si
n 
au
to
ri
za
ci
ón
 e
s 
un
 d
el
ito
.
adenomas. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: 
761-7. 
 93. Filippella M, Galland F, Kujas M, Young J, 
 Faggiano A, Lombardi G, et al. Pituitary tumour 
transforming gene (PTTG) expression correlates 
with the proliferative activity and recurrence 
status of pituitary adenomas: a clinical and im-
munohistochemical study. Clin Endocrinol (Oxf) 
2006;65:536-43. 
 94. Wierinckx A, Auger C, Devauchelle P, Reynaud 
A, Chevallier P, Jan M, et al. A diagnostic marker 
set for invasion, proliferation, and aggressiveness 
of prolactin pituitary tumors. Endocr Relat Cancer 
2007;14:887-900. 
 95. Raverot G, Wierinckx A, Dantony E, Auger C, 
Chapas G, Villeneuve L, et al. Prognostic factors 
in prolactin pituitary tumors: clinical, histological, 
and molecular data from a series of 94 patients with 
a long postoperative follow-up. J Clin Endocrinol 
Metab 2010;95:1708-16. 
 96. Noh TW, Jeong HJ, Lee MK, Kim TS, Kim SH, 
Lee EJ. Predicting recurrence of nonfunctioning 
pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 
2009;94:4406-13. 
 97. Kanakis D, Kirches E, Mawrin C, Dietzmann K. 
Promoter mutations are no major cause of PTTG 
overexpression in pituitary adenomas. Clin Endo-
crinol (Oxf) 2003;58:151-5. 
 98. Gil-Bernabé AM, Romero F, Limón-Mortés MC, 
Tortolero M. Protein phosphatase 2A stabilizes 
human securin, whose phosphorylated forms are 
degraded via the SCF ubiquitin ligase. Mol Cell 
Biol 2006;26:4017-27. 
 99. Romero F, Gil-Bernabé AM, Sáez C, Japón MA, 
Pintor-Toro JA, Tortolero M. Securin is a target of 
the UV response pathway in mammalian cells. Mol 
Cell Biol 2004;24:2720-33. 
 100. Limón-Mortés MC, Mora-Santos M, Espina A, 
 Pintor-Toro JA, López-Román A, Tortolero M, 
et al. UV-induced degradation of securin is media-
ted by SKP1-CUL1-beta TrCP E3 ubiquitin ligase. 
J Cell Sci 2008;121:1825-31. 
 101. Mora-Santos M, Limón-Mortés MC, Giráldez S, 
Herrero-Ruiz J, Sáez C, Japón MÁ, et al. Glyco-
gen synthase kinase-3beta (GSK3beta) negatively 
regulates PTTG1/human securin protein stability, 
and GSK3beta inactivation correlates with secu-
rin accumulation