REGULACION DE LA EXPRESION GENETICA

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Regulación de la expresión génica. 
Procesos epigenéticos
Sonia Clapés Hernández y Francisco Dasí Fernández
OBJET IVOS DE APRENDIZAJE
●	 Entender la importancia de la regulación de la expresión 
génica en la homeostasis celular.
●	 Comprender los procesos básicos de la regulación 
de la expresión génica en organismos procariotas. 
Estructura de los operones lactosa y triptófano, 
y control de la transcripción por atenuación.
●	 Conocer los mecanismos de regulación 
más importantes en la expresión génica en organismos 
eucariotas.
26.1. INTRODUCCIÓN
Cuando se habla de ácidos nucleicos y proteínas surgen varias 
preguntas: ¿Cómo conoce un gen en qué momento tiene que 
expresarse? ¿Cómo se producen los procesos de transcripción 
y traducción? ¿Qué hace que, por ejemplo, un hepatocito pro-
duzca proteínas diferentes a las que produce una célula epitelial 
de la epidermis? Las respuestas a todas estas cuestiones cons-
tituyen lo que se conoce como estudio de la expresión génica. 
En todos los organismos vivos, desde la bacteria unicelular más 
simple hasta el hombre, la regulación de la expresión génica es 
un proceso complejo en el que intervienen numerosos factores, 
y es un mecanismo fundamental, imprescindible para la dife-
renciación celular, la homeostasis y la adaptación celular a los 
diversos cambios medioambientales.
Durante los últimos años se ha producido un gran avance en 
el conocimiento de los mecanismos moleculares implicados 
en el control de la regulación de la expresión génica. Cada uno 
de los pasos implicados en el proceso está sujeto a una regula-
ción dinámica dentro de la célula. Estos procesos incluyen desde 
cambios estructurales en la cromatina, lo que permite que un 
gen determinado sea accesible a los factores de transcripción, 
hasta la transcripción del DNA en RNA, los mecanismos de 
maduración del RNA, las modificaciones postranscripcionales 
en el mRNA, la traducción del mRNA en proteína, y las modifi-
caciones postraduccionales de las proteínas que las convierten 
en proteínas maduras y totalmente funcionales.
Este capítulo se centra en el estudio de los mecanismos 
de control de la regulación de la expresión génica en células 
procariotas y eucariotas. Aunque algunos de los mecanismos 
de control son comunes a ambos tipos celulares, las células 
eucariotas, debido a su mayor complejidad cromosómica, 
tienen mecanismos de control que no existen en las células 
procariotas (tabla 26.1).
26.2. REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN 
GÉNICA EN PROCARIOTAS
A mediados de la década de 1960, François Jacob y Jacques 
Monod expusieron el primer modelo de regulación genética en 
células procariotas, el modelo del operón, el cual ganó rápida-
mente una amplia aceptación. En el año 1965 les concedieron 
el premio Nobel por su teoría del operón lac y su papel en la 
regulación de la expresión genética en Escherichia coli, que 
hasta nuestros días asombra por la claridad y simplicidad de 
sus argumentos.
En organismos procariotas, la regulación de la expresión 
génica se lleva a cabo principalmente a nivel de transcripción, 
mayoritariamente en la iniciación o finalización prematura de 
la misma.
En las bacterias, gran parte de los genes que codifican por 
proteínas implicadas en el mismo proceso o vía metabólica se 
encuentran agrupados en el cromosoma a lo largo de elementos 
reguladores que actúan en cis y determinan la transcripción de 
dichos genes (v. cap. 24). El producto de la transcripción es un 
único mRNA, policistrónico (contiene información procedente 
de más de un gen), y la regulación de la expresión de estos 
genes está totalmente coordinada. A este conjunto de genes se 
lo denomina operón.
Los operones requieren un promotor para regular la trans-
cripción de varios genes, los cuales se transcriben en un mRNA 
policistrónico. Un ejemplo de ello son los operones lactosa (lac) 
y triptófano (trp), que serán descritos en este capítulo.
La regulación en procariotas puede ser por control positivo, 
por control negativo y por atenuación, aunque existen otros 
tipos de regulación que no serán desarrollados aquí, por salirse 
de la finalidad de este libro.
Algunas de las moléculas que participan en la regulación, 
ya sea de naturaleza proteica o secuencias específicas de bases 
dentro del DNA del operón, se relacionan en el cuadro 26.1.
26.2.1. El operón lactosa (lac)
El operón lac controla tres genes implicados en el metabolismo 
de la lactosa en E. coli. Los tres genes se transcriben en un único 
mRNA policistrónico, y codifica tres enzimas: la b­galactosidasa 
358 Parte VII Procesos implicados en la transmisión de la información génica
(Gen lacZ), la b­galactosidasa permeasa (Gen lacY) y la 
b­galactosidasa transacetilasa (Gen lacA). En la figura 26.1 se 
representa un esquema de este operón.
La b­galactosidasa es la enzima responsable de la degrada-
ción de la lactosa, que hidroliza el enlace b-galactósido, dando 
lugar a glucosa y galactosa. En presencia de una alta concen-
tración de glucosa y ausencia de lactosa en el medio donde 
se encuentra la bacteria, la enzima no se expresa. En estas 
condiciones, el represor, una proteína tetramérica codificada 
por el gen lacI, se une al operador con una afinidad muy alta 
(Kd = 10−13 M). La acción de la polRNA depende de su unión 
específica con el DNA, pero cuando el represor está unido, 
esta unión se ve afectada, incrementándose la energía cinética 
requerida para que la polRNA pueda comenzar la transcripción. 
Por tanto, en estas condiciones la transcripción está siendo 
sometida a control negativo (fig. 26.2A).
Por otro lado, si en el medio existe lactosa y glucosa, la 
transcripción no está reprimida, pues el represor se encuentra 
unido a la lactosa y queda imposibilitado para unirse al opera-
dor; sin embargo, la polRNA es capaz de transcribir muy pocas 
moléculas de mRNA, por lo que la célula sigue obteniendo 
energía de la glucosa y no metaboliza lactosa (fig. 26.2B).
Sin embargo, en ausencia de glucosa y presencia de galac-
tosa, el operon lac se expresa plenamente. Una pequeña parte 
de la lactosa se convierte en su isómero alolactosa, que es un 
inductor que al unirse al represor le induce un cambio de con-
figuración, que impide así su unión al operador. En ausencia de 
glucosa, se forma suficiente cantidad de AMPc para que se una a 
la proteína CAP (catabolite activator protein) o CRP (AMPc recep­
tor protein), y a su sitio de unión en el gen, formando un complejo 
con la polRNA, con elevada afinidad con la región promotora 
del DNA, por lo que se activa la transcripción sintetizándose las 
enzimas que permiten metabolizar la lactosa (fig. 26.2C).
26.2.2. El operón triptófano (trp)
El mecanismo de control más sofisticado de la expresión génica 
en organismos procariotas es el de los operones involucrados 
Cuadro 26.1 Operón y elementos integrantes
Operón: Es un conjunto de genes adyacentes que son regulados 
de forma coordinada y presentan funciones afines; se transcriben 
en una molécula de mRNA policistrónica.
Operador: Secuencia corta de DNA que es reconocida por las 
proteínas reguladoras (represoras).
Promotor: Secuencia de 40 bp localizados en el extremo 59 del 
sitio de inicio de la transcripción.
Represores: Son factores de transcripción de naturaleza proteica 
que interfieren en la unión o el acceso de la RNA polimerasa al 
DNA.
Activadores: Son moléculas que se enlazan a sitios adyacentes 
al promotor, provocando que aumente la interacción con la RNA 
polimerasa.
Inductor: Moléculas que se unen al represor provocándole un 
cambio conformacional que lo inactiva.
Fig. 26.1 Esquema del operón lac. Los tres genes estructurales, lacZ, lacY y lacA codifican por cada una de las tres enzimas implicadas en el metabolis-
mo de la lactosa, y se transcriben a un único mRNA policistrónico. Formando parte del operón se encuentran dos regiones que contienen la secuencia 
del promotor y el operador. El gen regulador1, lacI (represor), se encuentra en la región upstream del operón lac, y entre su posición y el gen lacZ se 
encuentran las regiones del promotor y el operador donde se ubica el sitio de unión de la proteína CAP. Esta proteína, también llamada CRP, contiene 
un gen regulador que se encuentra 1,5 Mb distante del operón lac.
Tabla 26.1 Diferencias entre la regulación de la expresión génica en organismos procariotas 
y eucariotas
Procariotas Eucariotas
Estructura del genoma Sencilla, generalmente circular. Presencia de 
plásmidos
Genoma agrupado en cromosomas; 
los nucleosomas limitan la accesibilidad al DNA
Tamaño del genoma Relativamente pequeño Relativamente grande
Localización de la transcripción 
y de la traducción
Acoplada; no hay separación entre núcleo y 
citoplasma
Transcripción: nuclear
Traducción: citoplasma
Agrupaciones génicas Operones; en los que los genes 
con funciones similares se agrupan
Los operones no existen en eucariotas; cada gen 
tiene su propio promotor y zonas reguladoras
Estado basal de transcripción Activado Desactivado
Estructura del DNA Superenrollada con algunas proteínas asociadas Superenrollada. DNA asociado a histonas 
para formar nucleosomas y cromatina
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en la biosíntesis de aminoácidos. En las vías biosintéticas, la 
regulación se lleva a cabo por represión enzimática, que es 
una regulación negativa, pero existe un segundo mecanismo, que 
es el de atenuación de la expresión génica. Un ejemplo de ello es 
el operón trp que controla la síntesis de triptófano en procariotas.
El triptófano es uno de los aminoácidos menos frecuentes 
en la estructura de las proteínas, quizá por el coste energético 
que representa su síntesis para las células.
El operón trp contiene cinco genes (fig. 26.3) que codifican 
por cinco proteínas necesarias para la síntesis del aminoácido, 
y está sometido a control tanto positivo como negativo, al igual 
que el operón lac. En su control negativo actúa el propio trip-
tófano, el cual se une a la proteína represora, facilitando así la 
unión del represor al operador. Pero esta represión mediada 
por el triptófano no es única. El operón trp también puede ser 
regulado mediante un mecanismo denominado atenuación. 
Con la atenuación, la transcripción se inicia pero no llega a 
ser completada.
Además, contiene un gen trpL, situado upstream del gen 
trpE, que codifica por un péptido conocido como guía o líder, 
Fig. 26.2 Control positivo y negativo de la regulación en el operón lac. A. El represor lac solo se une al operador cuando la lactosa está ausente 
pero existe glucosa en el medio. La síntesis del operón está entonces reprimida. B. Si la concentración de glucosa cae en presencia de lactosa se in-
crementan los niveles de AMPc y la lactosa se une al represor produciendo un cambio conformacional que lo inhabilita para unirse al operador, entonces 
el operón lac está activo y se sintetizan las cadenas polipeptídicas de las enzimas que degradan la lactosa. C. Si en el medio están presentes lactosa y 
glucosa, el mRNA del operón lac no se expresa, aunque no está reprimida la síntesis. Lo que ocurre es que los niveles de AMPc son bajos y no se regula 
positivamente la transcripción.
360 Parte VII Procesos implicados en la transmisión de la información génica
la cual desempeña un papel muy activo en regulación por ate-
nuación, además de las regiones del operador (trpO) y del gen 
del represor (trpR) (fig. 26.3).
Los genes del operón trp están bajo el control del represor 
trp, una proteína homodimérica con 107 aminoácidos que son 
el producto del gen trpR, el cual tiene un operón independiente 
y se sintetiza en forma inactiva. En presencia de triptófano, dos 
moléculas del aminoácido se unen al represor, el cual reconoce 
al operador trpO y la síntesis de triptófano se reprime, por lo 
que el propio aminoácido actúa como un correpresor. Ésta es 
una diferencia importante con respecto al operón lac, donde el 
represor se traduce a partir del mismo mRNA policistrónico, 
que contiene además la información para la síntesis de las en-
zimas que degradan la lactosa.
Este sistema de regulación es complementado por atenua-
ción, un complejo mecanismo independiente que permite ajus-
tar la velocidad del proceso global una vez iniciada la transcrip-
ción, mediante la presencia de triptófano, que puede provocar 
su brusca interrupción antes de que se transcriban los genes 
del operón. En el proceso interviene el gen trpL, que da lugar al 
péptido líder (14 aminoácidos). Cuando escasea el triptófano se 
sintetiza el mRNA policistrónico completo (incluye el péptido 
líder), pero cuando aumenta la concentración del aminoácido 
se transcribe exclusivamente el segmento correspondiente al 
extremo 5’ de la secuencia líder. Esto es debido a la existencia 
de cuatro secuencias especiales dentro del mRNA del péptido 
líder. Las secuencias 2, 3 y 4 son ricas en C + G, y por tanto 
con capacidad de formar horquillas tanto por apareamiento 
entre las regiones 2-3 como entre las regiones 3-4, que son 
mutuamente excluyentes (fig. 26.4A y B). A la región 4 le si-
gue una secuencia rica en U, de modo que cuando se forma la 
horquilla 3-4 (fig. 26.4B), que va seguida de la región rica en 
uracilos (región atenuadora), supone un obstáculo importante 
para la polRNA, un sitio de terminación independiente de rho 
que lleva al desensamblaje de la maquinaria de transcripción 
antes de la transcripción de los genes estructurales del operón. 
Si por el contrario, se forma la horquilla 2-3 (fig. 26.4A), queda 
impedida la formación del bucle atenuador y la transcripción 
prosigue hasta el final.
La formación de uno u otro tipo de horquilla (atenuación 
o transcripción completa) depende de la disponibilidad de 
triptófano debido a la especial secuencia en la región 1, que 
presenta dos codones consecutivos para Trp (esto es muy poco 
habitual en bacterias, cuyas proteínas no contienen más de un 
1% de este aminoácido). Para comprender bien el fenómeno hay 
que recordar que, en procariotas, inmediatamente después de 
la iniciación de la transcripción, el transcrito de mRNA se une 
al ribosoma y comienza la traducción.
En presencia de Trp hay abundancia de Trp-tRNA, y en estas 
condiciones la traducción del péptido líder es fácil: transcrip-
ción y traducción tienen un avance simultáneo y el ribosoma 
supera rápidamente la región 1 y pasa a la 2 (antes de que la 
polRNA haya terminado de transcribir la región 3). En conse-
cuencia, 2 y 3 no se pueden aparear, por lo que 3 queda libre 
para formar el bucle con 4 y producir la horquilla atenuadora 
que detiene prematuramente la transcripción.
Fig. 26.3 Estructura del operón trp. El operón trp codifica seis cadenas polipeptídicas, cinco de ellas conforman tres enzimas implicadas en la síntesis 
del triptófano. Los genes trpE y trpD codifican dos cadenas de la enzima antranilato sintetasa y los genes trpB y trpA las subunidades b y a, respectiva-
mente, de la enzima triptófano sintetasa. El producto del gen trpC, por su parte, es una enzima que cataliza dos reacciones consecutivas de la síntesis 
del aminoácido. La sexta cadena polipeptídica corresponde a la proteína líder que participa en el control por atenuación.
Fig. 26.4 Control por atenuación en el operón trp. A. Si no hay 
triptófano, el ribosoma se detiene en los dos codones Trp del segmento 1. 
Así se forma la horquilla correspondiente a los segmentos 2-3 y la enzima 
polRNA continúa la transcripción de todo el operón. B. Si la concentración 
del aminoácido triptófano en el medio celular es alto, la presencia del ribo-
soma sobre el segmento 2 permitirá la formación de la horquilla entre los 
segmentos 3-4, estructura esencial para la terminación de la transcripción.
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Por el contrario, cuando son bajos los niveles de Trp (y por 
tanto de Trp-tRNA), el ribosoma no puede traducir los dos Trp 
en tándem y se detiene en la región 1, mientras que la polRNA 
continúa su avance: la presencia de las regiones 2 y 3 libres 
determina su apareamiento, lo que impide que la región 3 pueda 
formar la horquilla atenuadora y por lo tanto la transcripción 
sigue su curso normal.
26.3. REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN 
GÉNICA EN EUCARIOTAS
Todas las células de un organismo superior tienen el mismo 
DNA; sin embargo, poseen diferentes tipos celulares que de-
sempeñan funciones distintas. ¿Qué hace que, por ejemplo, un 
hepatocito sea diferente en morfología y funcionalidad a una 
célula de la epidermis? La contestación a esta pregunta reside 
en la expresión génica diferencial entre los diferentes tipos 
celulares. Dicho de otra forma, la combinación de genes que 
se encuentran activados o inhibidos dicta la función de cada 
tipo celular.
En las células eucariotas, la regulación de la expresión géni-
ca se realiza a través de diversos mecanismos (cuadro 26.2). 
A continuación se desarrollan los tres más importantes y mejor 
conocidos.
26.3.1. Regulación de la expresión 
génica por remodelación de la estructura 
de la cromatina
En eucariotas, a diferencia de lo que ocurre en procariotas, 
el estado basal de la expresión génica es inactivo, en lugar de 
activo. Esto se debe a la existencia de la cromatina, el complejo 
formado por el DNA y proteínas histonas, que se encuentran en 
el núcleo celular (v. cap. 22). Cuando la cromatina se encuen-
tra fuertemente empaquetada (heterocromatina) impide el 
acceso de los factores de transcripción al DNA, inhibiendo 
la expresión génica. La relajación de la cromatina en zonas 
transcripcionalmente activas (eucromatina) produce el efecto 
contrario, permitiendo la expresión de los genes que se encuen-
tran en esas zonas. Esta relajación se lleva a cabo mediante la 
acción de proteínas activadoras que modifican la estructura de 
la cromatina. El proceso de activación implica la reordenación 
de la cromatina y la apertura de las regiones del DNA que se 
van a transcribir, en un proceso en el que participan los facto-
res de transcripción junto con las histonas y otros cofactores 
(fig. 26.5).
Las histonas son proteínas evolutivamente muy con-
servadas entre las diferentes especies, por lo que cualquier 
modificación en ellas puede tener importantes efectos en la 
expresión génica. En este sentido, se ha acuñado recientemen-
te el término código de histonas para referirse al conjunto de 
modificaciones postraduccionales que se producen en las his-
tonas y que modifican la organización local de la cromatina, 
y por tanto, el patrón de expresión génica en un tipo celular 
determinado. Entre estas modificaciones se encuentran la 
acetilación, la metilación, la ubiquitinación y la fosforilación 
(fig. 26.6). La acetilación de las histonas se produce a través 
de unas enzimas denominadas histonas acetil transferasas 
(HAT), y ello provoca la apertura de la estructura de la cro-
matina, aumentando la accesibilidad de diversos factores de 
transcripción al DNA. Por otra parte, la desacetilación de las 
histonas catalizada por las enzimas denominadas histonas 
desacetilasas (HDAC) produce la inhibición de la expresión 
génica, ya que, en este caso, la cromatina se encuentra más 
compactada, lo que impide el acceso de los factores de trans-
cripción en esas zonas. En un proceso coordinado, las pro-
teínas que se unen al DNA metilado forman complejos con 
proteínas implicadas en la desacetilación de las histonas. 
Por lo tanto, cuando el DNA está metilado, las histonas en 
esa zona se encuentran desacetiladas, lo que da lugar a una 
Cuadro 26.2 Resumen de los mecanismos 
de regulación de la expresión génica 
en organismos eucariotas
Mecanismos de regulación de la expresión génica 
en eucariotas
n Estructura de la cromatina
n Control epigenético
n Iniciación de la transcripción
n Procesado del mRNA
n Transporte del RNA
n Estabilidad del transcrito
n Iniciación de la traducción
n RNA pequeños
n Modificaciones postraduccionales
n Transporte de proteínas
n Control de la estabilidad de las proteínas
Fig. 26.5 Regulación de la expresión génica por remodelación de la 
estructura de la cromatina. A. Cromatina empaquetada (heterocroma-
tina). Expresión génica silenciada. B. Se produce la unión de un factor de 
transcripción a su sitio de unión específico en el DNA. C. La unión de un 
coactivador con actividad histona acetiltransferasa acetila las colas de las 
histonas. D. Se produce la modificación de la estructura de la cromatina 
(eucromatina) y la apertura de la zonas que se van a transcribir.
362 Parte VII Procesos implicados en la transmisión de la información génica
mayor compactación de la cromatina y al silenciamiento 
génico. Por el contrario, en zonas en las que el DNA no se 
encuentra metilado, las histonas se encuentran acetiladas, lo 
que produce una relajación de la cromatina y un aumento en 
la expresión génica.
Otra modificación que afecta a la estructura de la cro-
matina es la metilación de las histonas. En este caso no se 
ha establecido una correlación directa entre la metilación 
de las histonas y un efecto específico en la transcripción. No 
obstante, existen varios casos en los que se ha observado sis-
temáticamente dicha correlación. Por ejemplo, la metilación 
de la arginina en la posición 4 de la histona H4, así como la 
metilación de las lisinas 4 y 79 de la histona H3, producen una 
estructura de la cromatina abierta y por lo tanto, conducen a la 
activación transcripcional. De la misma manera, la metilación 
de las lisinas 9 y 27 de la histona H3 se asocia con genes trans-
cripcionalmente inactivos.
Las histonas también pueden modificarse mediante la 
adición de una proteína denominada ubiquitina. Únicamen-
te se encuentran ubiquitinadas las histonas H2A y H2B. La 
ubiquitinación de la histona H2A se encuentra asociada con la 
represión de la transcripción, mientras que la ubiquitinación 
de la histona H2B produce un aumento de la transcripción, 
a través de un mecanismo que promueve la metilación de las 
Lys 4 y 79 de la histona H3, lo que se asocia con una estructura 
abierta de la cromatina.
Por último, la fosforilación de histonas se produce princi-
palmente como respuesta a señales externas. Las histonas fos-
foriladas se encuentran localizadas en aquellos genes que, como 
consecuencia de estas señales externas, activan su expresión. 
Un ejemplo que ilustra la importancia de la fosforilación de 
histonas en el control de la expresión génica es el síndrome 
de Coffin-Lowry. Esta enfermedad es una forma rara de retraso 
mental ligado al cromosoma X, que se produce como resultado 
Fig. 26.6 Organización general de la cromatina y modificaciones postraduccionales de las histonas. El extremo N terminal de la histona H3 
(rojo) representa un dominio altamente conservado que pueda estar expuesto o extenderse hacia el exterior de la fibra de cromatina. Se conocen varias 
modificaciones que afectan al extremo N terminal de la H3, como la acetilación (círculo verde), la fosforilación (círculo naranja), la metilación (círculo 
amarillo) y otras modificaciones (círculo azul).
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de defectos en el gen RSK2, el cual codifica la enzima que fos-
forila a las histonas.
Uno de los mecanismos que parecen estar coordinados 
con las modificaciones de la histonas es la metilación del 
DNA, especialmente con las modificaciones que conducen 
al silenciamiento de la expresión génica (fig. 26.7). El 98% 
de las citosinas metiladas del DNA humano se encuentran 
en el dinucleótido CG (islas CpG), lo que no quiere decir 
que todas las islas CpG tienen las C metiladas. Este estado 
de metilación se transmite de células madre a célulashijas 
por la acción de las DNA metiltransferasas, conservándose 
de esta forma el patrón de metilación específico de cada 
tipo celular. Las islas CpG se encuentran mayoritariamente 
localizadas en las regiones reguladoras del gen. En gene-
ral, cuando las CpG de las zonas reguladoras de un gen 
se encuentran metiladas, el gen se encuentra silenciado, 
es decir, no se expresa. Por el contrario, cuando las zonas 
reguladoras no se encuentran metiladas, el gen es trans-
cripcionalmente activo. Existen numerosos ejemplos de 
inhibición de la expresión génica por hipermetilación, como 
la inactivación del cromosoma X (genomic imprinting) o el 
silenciamiento de genes supresores tumorales en diversos 
cánceres humanos.
Por último, un tercer mecanismo implicado en la reor-
denación de la estructura de la cromatina es el desplaza-
miento de los nucleosomas y la consiguiente apertura de 
la cromatina. En este caso, las enzimas implicadas en la 
remodelación de la cromatina utilizan la energía del ATP 
para regular el movimiento de los nucleosomas. Estas en-
zimas se agrupan en cinco familias, de las que SWI/SNF e 
ISWI son las mejor estudiadas. El desplazamiento de los 
nucleosomas deja accesible determinadas zonas reguladoras 
del gen, lo que permite que los factores de transcripción se 
unan a una zona específica del gen denominada promotor. 
Ello facilita la unión de la polRNA al promotor y el inicio 
de la transcripción.
Todos estos cambios descritos se denominan epigenéticos, 
ya que no alteran la secuencia de bases del DNA, sino que ac-
túan por encima de él. Las células eucariotas han desarrollado 
mecanismos para copiar esta información epigenética, de tal 
forma que tras la división celular, las células hijas tienen la mis-
ma información epigenética que las células progenitoras a partir 
de las que se originaron, y por lo tanto, la misma información 
reguladora. De hecho, existen numerosas evidencias de que 
los cambios epigenéticos están implicados en la patogenia de 
muchas enfermedades humanas.
Fig. 26.7 Metilación del DNA y silenciamiento génico. En la embriogénesis temprana, el DNA no está metilado (parte superior izquierda). 
Tras la implantación comienza la metilación de novo (círculos rojos), mediada principalmente por la DNA (citosina-5-)-metiltransferasa -3Alpha 
(DNMT3A) y -3Beta (DNMT3B) (arriba). Cuando la metilación afecta a las islas CpG, se desencadena una cascada de silenciamiento (ilustrada por 
las estrellas verdes en la figura), mediante la cual la histona H3K9 es secuencialmente desacetilada y a continuación metilada, lo que da lugar 
a la unión de la proteína de heterocromatina 1 (HP1), resultando en cromatina cerrada (inferior derecha), e inhibición de la expresión génica. Tras 
la replicación, el DNA recién sintetizado (en verde) no posee las marcas de metilación presentes en la cadena madre. Sin embargo, la DNMT1 
añade grupos metilo al DNA recién sintetizado, lo que resulta en una réplica fiel de los patrones de metilación (abajo a la izquierda), a la vez que 
se mantiene el silenciamiento génico.
364 Parte VII Procesos implicados en la transmisión de la información génica
26.3.2. Regulación de la expresión génica 
en el inicio de la transcripción
Como se ha descrito anteriormente, para que un gen se expre-
se, la zona cercana a dicho gen tiene que estar desenrollada. 
Éste es un proceso complejo que requiere la coordinación 
de varios de los mecanismos de regulación de la expresión 
génica, tales como las modificaciones de las histonas, la 
unión de los factores de transcripción y otras actividades de 
remodelación de la cromatina. Estas zonas de DNA desenro-
llado son accesibles a unas proteínas específicas denominadas 
factores de transcripción, que se unen a secuencias específicas 
del DNA (v. cap. 24), localizadas en/y alrededor del promotor 
de cada gen, de forma que determinan cuándo y a qué nivel 
se transcribe un determinado gen. Como se representa en la 
figura 26.8, las regiones reguladoras de un gen son de tres 
tipos: el promotor basal, al cual se une la RNA polimerasa II; 
las regiones proximal y distal al promotor, que son zonas que 
contienen secuencias de DNA específicas para los factores 
de transcripción; y los enhancers y silenciadores, que son 
secuencias cuya función es activar o inhibir la expresión 
génica, respectivamente, y que se encuentran generalmente 
localizadas a grandes distancias del sitio de inicio de la trans-
cripción.
La transcripción de la información genética contenida en 
el DNA de las células eucariotas requiere la acción de tres tipos 
diferentes de RNA polimerasas: la RNA polimerasa I, RNA 
polimerasa II y RNA polimerasa III. La RNA polimerasa I trans-
cribe los genes que codifican para los RNA ribosómicos. Por 
su parte, la RNA polimerasa II transcribe todos los genes que 
codifican para los mRNA y, que por tanto, van a dar lugar a 
proteínas, así como para un grupo de genes que codifican para 
RNA de pequeño tamaño (snRNA), los cuales están implicados 
en el proceso de maduración del mRNA. La RNA polimerasa III 
transcribe los genes que codifican para los RNA de transferencia 
y RNA pequeños que desempeñan funciones estructurales en 
la célula.
Los factores de transcripción, que pueden actuar como 
activadores o como represores de la expresión génica, poseen 
un dominio específico de unión al DNA, que reconoce una 
secuencia de 6-10 pares de bases en el DNA, y de un dominio 
efector. Para un factor de transcripción activador, el domi-
nio efector recluta a la RNA polimerasa II para comenzar la 
transcripción de los genes correspondientes. Los factores 
de transcripción se unen a los promotores situados en el 
extremo 5’ de los genes eucariotas, y también a las regiones 
enhancer, que pueden estar orientadas down o upstream o 
incluso en los intrones del gen. El proceso se inicia al unirse 
el factor de transcripción activador a su secuencia reguladora 
en el DNA. A continuación, se une el complejo remodelador 
de la cromatina y la histona acetiltransferasa, lo que produce 
la acetilación de las histonas en el extremo N terminal y la 
apertura de la cromatina, que ahora es accesible al factor 
general de transcripción TFIID. El complejo mediador fa-
cilita la formación del complejo de iniciación por la RNA 
polimerasa II y diversos factores de transcripción. Tras la fos-
forilación de la RNA polimerasa II se inicia la transcripción 
(fig. 26.9).
26.3.3. Regulación de la expresión génica 
por microRNA
En los últimos años ha surgido un nuevo modelo de regu-
lación génica, a través de los RNA pequeños no codifican-
tes, denominados micro-RNA (miRNA). Los miRNA son 
una clase de RNA reguladores de la expresión génica con 
una gran importancia en numerosos procesos biológicos. Es-
te control se realiza a nivel de la traducción del mRNA, de la 
estabilidad del mRNA o a través de cambios en la estructura 
de la cromatina. Los miRNA maduros son unas secuencias 
cortas (19-24 nucleótidos) monocatenarias de RNA que son 
procesados a partir de transcritos largos de pre-miRNA. Se 
caracterizan por ser reguladores postranscripcionales de 
la expresión génica, inhibiendo la traducción a proteína 
mediante su unión a la región 3’UTR (3’-untranslated region) 
de los mRNA diana. Si la complementariedad del miRNA y el 
RNA es total o muy alta provoca la degradación del mRNA, 
mientras que si no es total o es insuficiente, da lugar a la 
inhibición de la transcripción. Recientemente, se ha des-
crito que los miRNA pueden actuar también indirectamente 
modificando la metilación global o sobre los factores de 
transcripción.
26.3.4. Imprinting genómico
Otro de los procesos implicados en la regulación de genes 
eucariotas es el imprinting genómico. Este proceso implica 
el silenciamiento permanente de uno de los dos alelos de un 
gen. Este proceso afecta a una minoría de genes, entre los que 
se encuentran varios genes reguladores de la proliferación 
celular. En algunos genes es la copia materna la que siempre 
está silenciada,mientras que en otros es la copia paterna. Se 
trata de proceso epigenético que produce modificaciones en los 
patrones de metilación y en las histonas con el fin de regular la 
expresión génica sin alterar la secuencia génica. Estas marcas 
epigenéticas se producen en las células de la línea germinal y 
se mantienen en las células somáticas a lo largo de toda la vida 
del organismo.
Fig. 26.8 Esquema de las regiones reguladoras de un gen eucariota. En la figura se observan el promotor, el sitio de inicio de la transcripción, las 
zonas del promotor distal y proximal, que contienen secuencias de unión para diversos factores de transcripción y las secuencias enhancers y silenciadoras 
que pueden situarse a miles de pares de bases de distancia del punto de iniciación de la transcripción.
Capítulo 26 Regulación de la expresión génica. Procesos epigenéticos 365
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RESUMEN
1. El operón lac está sometido a dos controles: control 
negativo, por mediación de la proteína represora lac 
y control positivo, el cual es ejercido por una proteína 
activadora conocida como CPR (o CAP). Ambas formas 
de control no son excluyentes entre sí.
2. El operón trp está sometido a control por represión y 
por atenuación. Dependiendo de la estructura secun­
daria adoptada por el mRNA del péptido líder se forma 
o no una señal de terminación.
3. El hecho de que las células procariotas carezcan de nú­
cleos, condiciona que los ribosomas tengan acceso de 
forma inmediata al RNA transcrito, lo cual es esencial 
en el mecanismo de la atenuación.
4. La cromatina no es únicamente un elemento estruc­
tural, sino que desempeña un papel importante en la 
regulación de la expresión génica en eucariotas.
5. Los factores de transcripción desempeñan un papel 
determinante en la regulación de la expresión génica en 
eucariotas en el proceso de inicio de la transcripción.
6. La regulación de la expresión génica por los micro­RNA 
es un fenómeno extendido en muchos organismos, in­
cluyendo el ser humano.
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Fig. 26.9 Proceso de activación de la transcripción génica. El proceso se inicia al unirse el factor de transcripción activador a su secuencia regulatoria 
en el DNA (1). Tras esto se produce la unión del complejo remodelador de la cromatina y de la histona acetiltransferasa (2), lo que produce la acetilación 
de las histonas en el extremo N terminal y la apertura de la cromatina, que ahora es accesible al factor general de transcripción TFIID (3). El complejo 
mediador facilita la formación del complejo de iniciación por la RNA polimerasa II y diversos factores de transcripción (4). Tras la fosforilación de la RNA 
polimerasa II, se inicia la transcripción (5). ACT: factor de transcripción activador; HAT: histona acetiltransferasas; MED: complejo mediador; REM: com-
plejo remodelador de la cromatina; TFIID: factor de transcripción IID; Pol II: polRNA II.
Capítulo 26 Regulación de la expresión génica. Procesos epigenéticos 365.e1
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AUTOEVALUACIÓN
1. Si una bacteria está en un medio con baja glucosa 
y en presencia de lactosa, el operón lac:
a. Está activo y se sintetizan las enzimas necesarias para la metabo-
lización de lactosa.
b. Está totalmente inactivo.
c. No está totalmente inactivo. La síntesis se reduce considera-
blemente, pero no se detiene completamente.
d. El hecho de que no haya lactosa en el medio no afecta a la trans-
cripción del operón lac.
e. Ninguna de las respuestas anteriores es cierta.
Correcta: a. En condiciones de baja glucosa, AMPc elevado y lactosa 
presente, el complejo receptor-aldolasa se separa del operador y la 
transcripción del operón lac puede llevarse a cabo.
2. En presencia de niveles elevados de triptófano:
a. El atenuador permite la transcripción de los genes estructurales 
del operón trp.
b. El atenuador permite la traducción de los genes estructurales del 
operón trp.
c. El atenuador impide la transcripción de los genes estructurales 
del operón trp.
d. Los niveles de triptófano en el medio no afectan a la transcripción 
del operón trp.
e. Ninguna de las respuestas anteriores es cierta.
Correcta: c. En condiciones de presencia de triptófano en el medio, 
el triptófano unido al represor causa que éste bloquee el operador. 
Aunque esto impide la mayoritariamente la transcripción de mRNA 
del triptófano, hay un segundo mecanismo (control de la trans-
cripción por atenuación) que, en presencia de elevados niveles de 
triptófano, impide la transcripción de los genes implicados en la 
síntesis de triptófano.
3. Los factores de transcripción son:
a. Zonas específicas localizadas en el promotor de los genes euca- 
riotas.
b. Zonas específicas localizadas en la región reguladora de los genes 
eucariotas.
c. Cualquier proteína que se una al DNA.
d. Proteínas que se unen al DNA e inician la transcripción génica.
e. Ninguna de las respuestas anteriores es cierta.
Correcta: d. Los factores de transcripción son capaces de unirse a 
grupos concretos de secuencias cortas conservadas que se encuen-
tran dentro de cada uno de los promotores de los genes induciendo 
la transcripción génica.
4. La metilación del DNA, junto con la desacetilación 
de las histonas, conduce a:
a. Una mayor compactación de la cromatina y al silenciamiento 
génico.
b. Una menor compactación de la cromatina y al inicio de la trans-
cripción génica.
c. Una mayor compactación de la cromatina y al inicio de la trans-
cripción génica.
d. Una menor compactación de la cromatina y al silenciamiento 
génico.
e. Ninguna de las respuestas anteriores es cierta.
Correcta: a. La actividad transcripcional basal en eucariotas está 
generalmente inhibida. Los promotores están en estado inactivo has-
ta que se ponen en marcha por la acción de los elementos llamados 
activadores y el ensamblaje del complejo basal de transcripción. 
Para que estos factores proteicos se unan a sus dianas en el DNA 
es necesario que la cromatina de esa región esté relativamente des-
condensada, para exponer más fácilmente la doble hélice y permitir 
el acceso de factores proteicos.
5. Los microRNA son:
a. RNA de pequeño tamaño, no codificantes, sin ninguna función 
conocida.
b. RNA de pequeño tamaño, no codificantes, que regulan la ex-
presión génica a nivel transcripcional.
c. RNA de pequeño tamaño, no codificantes, que regulan la ex-
presión génica a nivel postranscripcional.
d. RNA de pequeño tamaño, que codifican para proteínas pequeñas 
implicadas en la regulación de la síntesis proteica.
e. Ninguna de las respuestas anteriores es cierta.
Correcta: c. Un microRNA es un RNA monocatenario, de una longi-
tud de entre 21 y 25 nucleótidos, y que tiene capacidad de regular 
la expresión de otros genes a nivel postranscripcional.