ENVEJECIMIENTO Y ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

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Contenido
• Introducción
• Determinantes genéticos de la longevidad
• Envejecimiento cerebral
• Enfermedades neurodegenerativas asociadas al envejecimiento
• Conclusiones
 
 
Conceptos clave
1 Senescencia celular: se caracteriza por un decremento de su potencial de duplicación y recombinación cromosómica y la
producción y secreción de factores mitogénicos y citocinas proinflamatorias que alteran las propiedades de células circundantes.
2 Autofagia: es la vía más importante de degradación lisosomal que recicla material celular, agregados protéicos y organelos
dañados.
3 Vía insulina/PI3K: su relación con la longevidad ha quedado manifiesta a través de estudios de mutaciones de componentes de la
vía que se asocian con mayor o menor longevidad como age-1, que es un homólogo del gen de los mamíferos que codifica la
subunidad catalítica de la enzima PI3K, y cuya mutación aumenta la vida en Caenorhabditis elegans.
4 Agregados proteicos: son proteínas mal plegadas que forman complejos oligoméricos que resultan de una interacción anómala
entre intermediarios estructurales en el ensamblaje anormal del proceso de plegamiento de las proteínas. Las células envejecidas
tienden a acumular estos agregados.
 
 
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Introducción
El envejecimiento es la manifestación de una serie de cambios que ocurren con el tiempo
en todos los niveles de organización biológica, sean moleculares, celulares, sistémicos y
del organismo. Estos cambios se expresan a menudo como disminución de la capacidad
adaptativa celular, deterioro progresivo de las funciones fisiológicas y, en el ser humano,
se asocian con una variedad de trastornos como isquemia, aterosclerosis, cáncer,
sarcopenia, osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas y, por último, un aumento
del riesgo de muerte.
 
A nivel celular, el llamado fenotipo senescente produce varias de las características propias del
envejecimiento. En células replicativas, la senescencia suele manifestarse como decremento de su
potencial de duplicación y recombinación cromosómica. La acumulación de células replicativas
senescentes contribuye a ciertas patologías como la tumorogénesis, ya que las células senescentes
secretan factores mitogénicos y citocinas proinflamatorias que alteran las propiedades de células
circundantes.
 
 
Se conoce que el envejecimiento, al igual que muchos otros eventos biológicos,
depende de procesos genéticos, ambientales, epigenéticos e incluso, estocásticos, que se
interconectan y determinan la esperanza de vida de los organismos. Varios de estos
procesos convergen en alguna de las vías de señalización clásicas, activadas tanto por
nutrimentos como por estrés celular y su influencia sobre la longevidad se observa desde
los invertebrados hasta los mamíferos. Las vías más implicadas incluyen la de la
señalización por insulina y/o el factor de crecimiento semejante a insulina (IGF, del inglés
insulin like growth factor), y aquellas activadas por el decaimiento de la actividad
mitocondrial, la pérdida de la homeostasis del calcio intracelular, el aumento de radicales
libres, la acumulación y agregación de proteínas modificadas y alteraciones de la
autofagia celular, entre otros.
Desde un punto de vista genético, la evidencia apunta a factores poligénicos que
intervienen en la longevidad. Por ejemplo, la teoría clásica del antagonismo pleiotrópico,
planteada por George C. Williams en 1957, se basa en la idea de que la selección de una
función que depende de un producto génico se lleva a cabo durante el desarrollo y en la
etapa de la reproducción de un individuo. Desde un punto de vista evolutivo, la función
de un gen debe ser relevante durante el desarrollo y la etapa reproductiva, por lo que
cualquier mutación que permita al individuo un desempeño óptimo durante esas etapas
de la vida puede fijarse en la población. Sin embargo, en etapas posreproductivas la
función derivada de ese mismo gen pudiera reducir la esperanza de vida.
 
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Determinantes genéticos de la longevidad
La longevidad está coordinada por vías que se intersectan y que suelen converger en
redes metabólicas que controlan el crecimiento y la reproducción celular. Un ejemplo de
ello es la vía de señalización activada por insulina o por IGF. Tanto la insulina como el
IGF se unen a sus receptores (IR/ IGFR), que son proteínas transmembranales
tetraméricas con actividad de tirosina cinasa (véase en el capítulo 16 la sección sobre
receptores con actividad de tirosina cinasa). La unión de la insulina induce la fosforilación
en residuos de tirosina del receptor de insulina (IR). Una vez fosforilado, el IR atrae
proteínas adaptadoras como el sustrato del receptor de insulina (IRS, del inglés insulin
receptor substrate). Las proteínas adaptadoras activan la vía de señalización de la
fosfoinosítido 3-cinasa (PI3K, del inglés phosphoinositide 3-kinase), que a su vez activa
cinasas como Akt, también conocida como proteína cinasa B (PKB, del inglés protein
kinase B), que se ha implicado en la regulación de la síntesis de proteínas, el crecimiento
celular y la apoptosis. La cinasa Akt (o PKB) inhibe a la glucógeno sintetasa cinasa β
(GSK3β), que además de regular el metabolismo del glucógeno juega un papel central
durante el desarrollo, controla el ciclo celular e inhibe a la cinasa blanco de rapamicina,
mTOR (mTOR, del inglés mammalian target of rapamicine).
Un mecanismo propuesto que aumenta la longevidad es una baja actividad de mTOR
que repercute en la autofagia celular, necesaria para la remoción de proteínas y organelos
dañados, manteniendo el correcto funcionamiento celular. A su vez, la hiperactividad de
mTOR se relaciona con el desarrollo de varias enfermedades crónico-degenerativas y
cáncer. De hecho, muchos de los diferentes tipos de cáncer presentan mutaciones en
diferentes genes que intervienen en la vía de señalización de mTOR, como la fosfatasa
PTEN (del inglés phosphatase and tensin homolog) y la cinasa PI3K, que producen
mayor actividad de mTOR, por lo que pueden ser controlados con inhibidores de esta
cinasa. La enzima mTOR pertenece a la familia de las cinasas de lípidos fosfoinosítidos
(PIKK, del inglés phosphatidylinositol 3-kinase related kinases), y es una cinasa de las
llamadas de serina/treonina. Esta enzima puede formar dos complejos principales,
dependiendo del tipo de proteínas con las cuales interactúa: mLST8/GβL más Raptor, en
el caso del complejo mTORC1, y mLST8/ GβL más Rictor/mAvo3, en el caso de
mTORC2. La vía de señalización a través de la cinasa mTOR se activa por hormonas y
factores de crecimiento como la propia insulina y el IGF. Una de las funciones celulares
de mTOR en eucariotas es la importación de nutrimentos, la traducción de RNA
mensajeros y la biogénesis de ribosomas que lleva a un aumento del tamaño y la masa
celulares. Existe evidencia de que el decremento de la señalización mediada por
PI3K/Akt/mTOR eleva significativamente la longevidad en ratones. Es también notable
que la deficiencia de sirtuína 1 (SIRT1), molécula implicada en la longevidad en
mamíferos producida por la restricción calórica nutricional, incremente la señalización a
través de mTOR. Por el contrario, se ha encontrado que el resveratrol, que activa la
SIRT1, reduce la actividad de mTOR. Al parecer, el sistema celular de sirtuínas que se
encuentra en organismos que van desde bacterias hasta el ser humano, parecen jugar un
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papel importante en el control de la longevidad dependiendo del estado metabólico de la
célula. Las sirtuínas pertenecen a la familia de las desacetilasas de histonas dependientes
de NAD+, y por lo tanto intervienen en el control epigenético de la transcripción (figura
35-1).
 
 
Figura 35-1. Relaciones entre la modulación de la cinasa blanco de rapamicina (mTOR) por la señalización de
I/IGF y la restricción calórica. La inhibición de la señalización por I/IGF activa genes de resistencia a estrés a
través de la inducción del factor de transcripción FOXO. La restricción calóricadisminuye la disponibilidad de la
glucosa y activa Sirt1, que regula la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS); entonces se genera una
respuesta positiva sobre la longevidad.
 
El principal inhibidor de mTOR identificado hasta ahora es la rapamicina producida por
la bacteria Streptomyces hygroscopicus. La rapamicina es un inhibidor alostérico y
bloquea la fosforilación de varias cinasas blancos de mTOR como las cinasas de la
proteína ribosomal S6 de la subunidad ribosomal 40s (S6K). La rapamicina y sus
análogos son bien tolerados por seres humanos y representan una alternativa interesante
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como fármacos “antiedad”. En fechas recientes se demostró que el tratamiento con
rapamicina durante la vida adulta extiende en grado significativo la vida en ratones
machos y hembras a través de su mecanismo de acción al inhibir mTOR.
 
La autofagia es la vía más importante de degradación lisosomal que recicla material celular, como
agregados protéicos y organelos dañados que de acumularse, son potencialmente dañinos para la célula.
Por medio de la autofagia, la célula convierte el material fagocitado en productos bioenergéticos y
biosintéticos que promueven la homeostasis celular. La autofagia entonces es un mecanismo que
contrarresta la muerte celular y extiende la longevidad.
 
 
La llamada macroautofagia se controla a través de la modulación del complejo
mTORC1. La cinasa de adenosina monofosfato (AMPK) induce la macroautofagia en
condiciones de restricción calórica y baja energía a través de la regulación dual del
complejo mTORC1 y el complejo de cinasas ULK1. En estas condiciones, la
fosforilación de ULK1 a través de mTORC1 está suprimida; ULK1 se libera de la
inhibición de mTORC1 permitiendo su autofosforilación y la fosforilación de las
proteínas ATG13 y FIP200, necesarias para la formación del autofagosoma.
Durante el envejecimiento, algunos genes Atg así como el gen Beclin 1 se encuentran
regulados a la baja limitando la autofagia. Así, procesos como la remoción de agregados
de proteínas tóxicas características de enfermedades neurodegenerativas, como el
Alzheimer, el Hungtinton y el Parkinson, está limitada, lo que contribuye al deterioro
neuronal.
 
Los estudios sobre el control genético del envejecimiento y la longevidad han tenido un desarrollo
muy importante en organismos de vida media corta como el nematodo Caenorhabditis elegans y la
mosca de la fruta Drosophila melanogaster. En C. elegans se han encontrado dos genes cuya
mutación provoca un aumento significativo de la longevidad: age-1, que es un homólogo del gen de los
mamíferos que codifica la subunidad catalítica de la enzima PI3K, y daf-2, cuya expresión depende de
la temperatura y que produce casi el doble de longevidad pero requiere la actividad de daf-16, que
codifica una proteína homóloga a la familia de los factores de transcripción en mamíferos FOXO (del
inglés forkhead transcription factor).
 
 
Algunas mutaciones en el gen daf-2 generan señales semejantes a las que se producen
durante periodos de ayuno prolongado, lo que equivaldría a un efecto de disminución de
la vía activada por insulina. El gen daf-2 es un homólogo del gen de los mamíferos que
codifica una proteína semejante al IR o del IGFR y regula la actividad de varias cinasas
promoviendo su fosforilación y manteniendo en el citoplasma el factor de transcripción
codificado por daf-16. Cuando daf-2 se inactiva, daf-16 se mueve al núcleo e induce la
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expresión de genes de resistencia al estrés, con el consecuente aumento de la longevidad.
Un segundo grupo de genes que controla la longevidad en C. elegans está representado
por clk-1, muy conservado en eucariotas y que en levaduras tiene su homólogo coq-7, un
importante regulador del metabolismo y de la actividad mitocondrial. Cuando se pierde la
función de este gen, aumenta la longevidad hasta en un 50%, tal vez porque disminuye la
actividad metabólica.
En D. melanogaster también se ha encontrado que mutantes del receptor semejante a
insulina (InR, del inglés insulin-like receptor) o del sustrato del receptor de insulina
(codificado por chico) inducen longevidad (figura 35-2).
 
 
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Figura 35-2. Vía de señalización mediada por I/IGF y sus proteínas homólogas en C. elegans y en D.
melanogaster involucradas en mayores supervivencia y longevidad.
 
En mamíferos el panorama es mucho más complejo. Por ejemplo, en ratones las
mutaciones del IR, conducen a una disminución del tejido adiposo y mayor longevidad.
Sin embargo, al parecer estos efectos también dependen de un sistema hormonal que no
está presente en gusanos o moscas como es la hormona de crecimiento, que a su vez
regula la producción del IGF en los órganos blanco.
Varios estudios han demostrado que la condición conocida como restricción calórica,
que tiene como objetivo disminuir hasta en un 40% la ingesta de calorías de la dieta,
tiene efectos importantes en la longevidad. El ayuno reduce la intensidad y duración de la
secreción de insulina requerida para la homeostasis de la glucosa, reduce las señales
intracelulares generadas por la insulina y promueve la expresión de enzimas antioxidantes
que se asocian con longevidad. Basta con inducir mutaciones en el sustrato del IR de tipo
2 (IRS-2) en el cerebro para que varias de estas características se expresen y se observe
un aumento significativo en la duración de la vida en ratones, lo cual sugiere que la
inactivación selectiva de este receptor en el cerebro podría asociarse con una mayor
longevidad en seres humanos.
En el ser humano, el impacto de un decremento de la vía de señalización mediada por
insulina sobre la longevidad todavía es tema de controversia, aunque se ha demostrado
que individuos centenarios muestran un incremento en la sensibilidad periférica a la
insulina y niveles reducidos de insulina circulante. En estudios más recientes en
nonagenarios, la longevidad parece también estar asociada con diferencias en la
sensibilidad a la insulina. Se ha propuesto que atenuando la señalización de insulina a
través del IRS-2 en el cerebro de los ancianos puede evitarse el efecto nocivo de la
hiperinsulinemia que se desarrolla con el sobrepeso y la edad. Otras estrategias que
llevarían al mismo efecto protector, disminuyendo la insulina circulante y atenuando la
vía de señalización de insulina cerebral, podrían ser el ejercicio físico, la restricción
calórica y la pérdida de peso, además de un decremento en la señalización a través de la
hormona del crecimiento.
La mitocondria es un organelo fundamental en la regulación de la longevidad. Se han
descrito mutaciones del DNA mitocondrial, así como una disminución de la densidad y
funcionalidad mitocondriales que se acumulan con la edad. Un número importante de
proteínas que se codifican a partir de DNA nuclear se traslocan y funcionan en la
mitocondria en conjunto con un grupo menor de proteínas codificadas por el DNA
mitocondrial y que requieren de proteínas ribosomales mitocondriales (MRPs) para su
traducción. Estudios recientes muestran que las MRPs funcionan como reguladores
metabólicos y de longevidad y se han identificado genes, como el que codifica para la
proteína ribosomal mitocondrial S5 (Mrps5) como un gen asociado a la longevidad tanto
en C. elegans, como en ratón. La deleción de éste gen en ambos organismos incrementa
su tiempo de vida, probablemente a través de inhibir su función mitocondrial. La
reducción de mrp-5 en C. elegans induce un estado denominado “desbalance
mitonuclear de proteínas”, en el que se altera la proporción de proteínas mitocondriales y
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nucleares involucradas en la síntesis de ATP. Esta condición de desbalance, activa la
respuesta protectora de las proteínas mitocondriales no plegadas (mitochondrial unfolded
protein response (UPR), la cual funciona como un mecanismo de reparación
mitocondrial que pudiera explicar en aumento en la longevidad.
Otro tipo de estudios en mamíferos se haenfocado en el papel que juega el sistema
inmune en la longevidad. Varios estudios han demostrado la participación de los genes
que codifican el sistema de antígenos de histocompatibilidad HLA en la duración de la
vida. Aunque los datos en este sentido son limitados y controvertidos, se ha hipotetizado
que la longevidad también se asocia con polimorfismos genéticos que determinan el grado
de producción y persistencia en la síntesis de las citocinas proinflamatorias. De hecho, las
células senescentes se caracterizan por secretar al medio proteínas que incluyen citocinas
inflamatorias e inmunomoduladoras, como las interleucinas 6 y 8 (IL6, IL8), factores de
crecimiento y receptores membranales como el del factor de necrosis tumoral (TNFR).
Este fenotipo secretor de células senescentes se conoce como SASP.
Si bien hay bastante evidencia de que la longevidad está regulada por factores genéticos
y mutaciones somáticas, en las últimas décadas se ha evidenciado el papel de eventos
epigenéticos. Por ejemplo, durante el envejecimiento hay una pérdida general de histonas
asociada a la remodelación local y global de la cromatina, un desbalance en las
modificaciones que sufren las histonas para promover su función activadora y represiva
de la transcripción. En particular, en los mamíferos, durante el envejecimiento se ha
encontrado pérdida y/o ganancia de heterocromatina en sitios específicos y una pérdida
de la lámina nuclear. Algunas de las modificaciones que acompañan al envejecimiento se
relacionan a cambios en los patrones de metilación del DNA y de acetilación de histonas.
Por ejemplo, la poliamina espermidina es una molécula derivada de los aminoácidos que
inhibe a las metiltransferasas de histona; el nivel de esta molécula disminuye con la edad
en diferentes organismos que van desde la levadura hasta el humano y cuando se
administra a células humanas, el tiempo de vida de éstas aumenta. El tratamiento con
espermidina en la levadura induce la regulación a la alta de genes necesarios para la
autofagia, que como se mencionó, es un mecanismo implicado en la longevidad.
 
Envejecimiento Prematuro
Todavía es materia de debate si los llamados síndromes de envejecimiento prematuro en
seres humanos reflejan los mismos cambios que ocurren durante el envejecimiento
normal de manera acelerada. Los padecimientos más frecuentes, junto con el defecto
genético identificado en estas enfermedades, se presentan en el cuadro 35-1.
 
Cuadro 35-1. Principales síndromes de envejecimiento prematuro en seres humanos y defecto
genético asociado
Síndromes de envejecimiento
prematuro en humanos
Defecto genético
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Werner DNA helicasa y exonucleasa de tipo RecQ, involucradas en la reparación del DNA
Progeria de Hutchinson-Gilford Lámina A, C (progerina) involucrada en la duplicación del DNA, transcripción y
alteraciones de la organización nuclear
Tricotiodistrofia Helicasa TFIIH, involucrada en la reparación del DNA y la transcripción
Cockayne Gen CSA o CSB, involucrados en la reparación del DNA y la transcripción
Ataxia telangiectasia Proteína cinasa ATM, involucrada en la respuesta a daño en el DNA
 
 
El vínculo entre reparación, recombinación, transcripción, metabolismo de los
telómeros y actividad de la helicasa en estos síndromes sugiere un efecto profundo en la
maquinaria de reparación y metabolismo del DNA, que puede causar cambios genéticos
y epigenéticos muy importantes en las células somáticas, los cuales por último producen
daño celular acelerado y senescencia prematura. Un ejemplo de ello es el Síndrome de
progeria de Hutchinson-Gilford (ver Cuadro clínico).
 
 Cuadro clínico
Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria
 
La integridad de la lámina nuclear es fundamental para mantener las funciones nucleares. En particular alteraciones en el
procesamiento alternativo del RNAm del gen de la lámina A (LMNA) producen una proteína anormal llamada progerina que altera
la expresión de genes, la reparación del DNA y produce acortamiento de telómeros, inestabilidad genómica y senescencia celular.
Los pacientes que sufren esta mutación presentan un fenotipo de envejecimiento prematuro acelerado que se manifiesta desde la
infancia. La progerina se ha observado de manera normal en algunas células senescentes en individuos viejos por lo que se piensa
que su acumulación puede ser un factor del envejecimiento natural.
 
 
Por lo anterior, queda claro que los cambios celulares que inducen envejecimiento son
multifactoriales; por ejemplo, además de los defectos en las vías de señalización y
alteraciones de la maquinaria genética, también se han encontrado trastornos en el
plegamiento de proteínas y su subecuente agregación en el citoplasma, el núcleo y el
retículo endoplásmico. El daño celular asociado al envejecimiento, así como el estrés y el
decaimiento funcional, con​tribuyen a la patogénesis de las enfermedades asociadas al
envejecimiento como síndromes metabólicos, enfermedades de origen inflamatorio,
cáncer y enfermedades neurodegenerativas.
 
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Envejecimiento cerebral
A pesar de la creencia general de que durante el envejecimiento sucede una pérdida
neuronal generalizada, varios estudios demuestran que en el envejecimiento normal, la
pérdida neuronal sólo ocurre en áreas discretas del sistema nervioso central y no suele ser
mayor del 10% del total de las neuronas presentes en el cerebro joven. Algunos estudios
morfométricos muy detallados realizados en cerebros humanos posmortem muestran que
sólo ocurre disminución de la densidad del tejido nervioso en individuos ancianos
comparados con jóvenes, debido a un encogimiento celular y no a una pérdida masiva
neuronal. Otros cambios importantes incluyen reducción en el número de dendritas y de
sinapsis, así como una menor mielinización de axones que repercute en un decremento
de la velocidad de conducción de los estímulos nerviosos.
El encogimiento neuronal que se observa durante el envejecimiento se describe como
una disminución en el tamaño del cuerpo celular, el núcleo, el nucléolo y del árbol
neurítico. El envejecimiento no necesariamente afecta el funcionamiento neuronal a pesar
de la atrofia celular que suele acompañarla. Otras alteraciones que pueden presentar las
neuronas con el envejecimiento son presencia de marañas neurofibrilares y cierto
contenido de proteína amiloide en los vasos sanguíneos. Estos cambios, sin embargo, no
ocurren en todas las especies. Inclusive, patrones individuales de envejecimiento en el
cerebro pueden deberse a diferencias en el genotipo, la alimentación, el ambiente o la
estimulación cognitiva.
Se han observado algunos cambios generales asociados con el envejecimiento
patológico cerebral; entre ellos se incluyen los que se detallan en los apartados siguientes.
 
Alteraciones en la homeostasis del calcio
El calcio se ha considerado un factor crítico del envejecimiento neuronal desde que se
formuló la llamada “hipótesis del calcio” del envejecimiento neuronal propuesta por
Khachaturian en 1987, quien propuso que una desregulación a la alta del contenido del
calcio intracelular provoca daño neuronal.
Aunque al parecer las alteraciones en la homeostasis del calcio son más sutiles de lo
que se creía, existe un cambio muy consistente que se refiere a una dificultad de remover
el calcio que entra en las neuronas como consecuencia de su actividad eléctrica y
metabólica. Esto hace que las señales de calcio se alarguen en células viejas y, en
consecuencia, se prolonguen los tiempos de despolarización/repolarización. En terminales
sinápticas aisladas del cerebro de la rata se ha descrito que los mecanismos de secuestro
o amortiguamiento del calcio por las mitocondrias, así como la actividad de la ATPasa de
calcio de la membrana, disminuyen en eficiencia con la edad, lo cual da por resultado
incrementos en su concentración intrasináptica e intraneuronal. Estos cambios junto con
alteraciones en la activación de corrientes de K+, pueden ser responsables de la
diminución de laplasticidad neuronal asociada con un menor desempeño de la memoria a
corto plazo. Por otro lado, la elevación sostenida del Ca2+ intracelular puede causar
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neurodegeneración, que, aunque mínima, podría tener implicaciones para el deterioro del
aprendizaje y la memoria asociados a la edad.
 
Producción de radicales libres
Varios estudios parecen indicar que el daño oxidativo de proteínas aumenta con la edad.
Este daño se considera el resultado de un continuo estrés oxidante, al cual todos los
organismos aerobios están expuestos (capítulo 24). La respiración celular produce de
manera natural especies reactivas de oxígeno, las cuales pueden ser eliminadas por
sistemas antioxidantes especiales, que comprenden enzimas como la catalasa y la
superóxido dismutasa. Conforme avanza la edad, la actividad de los sistemas de
remoción de radicales libres empieza a disminuir, y sus efectos se notan por un
incremento en la peroxidación de lípidos de membrana, la oxidación de proteínas que
causa pérdida de grupos –SH, la carbonilación, o bien el daño del DNA que se manifiesta
por la producción de 8-oxiguaninas (capítulo 24). Asimismo se acumulan moléculas
modificadas por radicales libres, como el pigmento lipofuscina. La acumulación de estos
pigmentos y proteínas oxidadas aumenta con la edad, y su tasa de remoción disminuye.
La hipótesis de la oxidación durante el envejecimiento propone que hay un desbalance
entre la generación de radicales libres y su eliminación. Las neuronas parecen ser en
particular vulnerables al daño por radicales libres debido a su menor contenido de
glutatión (un antioxidante natural), la alta proporción de ácidos grasos poliinsaturados en
sus membranas, y la elevada cantidad de oxígeno que el cerebro requiere para su
funcionamiento.
En los procesos de oxidación celular, los metales de transición tienen un papel catalítico
fundamental en la producción de radicales libres, y se ha planteado que una alteración en
la homeostasis del hierro, aluminio, cobre y otros metales podría estar implicada en las
proteinopatías asociadas con algunas enfermedades neurodegenerativas.
 
Alteraciones del ciclo de división celular
La proliferación, la muerte y la diferenciación celulares son eventos clave para el
desarrollo del sistema nervioso. Experimentos in vitro han demostrado la intervención de
ciertas señales extrínsecas a las neuronas, por ejemplo factores de crecimiento,
glucocorticoides y diversas hormonas, como responsables de controlar algunos cambios
en la duración del ciclo celular y de la salida del ciclo celular en células en proliferación.
Existe una muy bien estudiada relación entre los fenómenos que controlan el ciclo celular
y un tipo de muerte celular programada llamada apoptosis. En algunos estudios se ha
concluido que bajo ciertas circunstancias, algunas neuronas adultas posmitóticas y muy
diferenciadas pueden reentrar al ciclo de división celular, y que estos fenómenos puede
presentarse tanto en individuos normales como durante el envejecimiento. Este
fenómeno parece afectar en mayor medida áreas que se sabe presentan un mayor
remodelamiento de sinapsis como la corteza entorrinal y el hipocampo, zonas
relacionadas con la memoria y el aprendizaje. Sin embargo, en sujetos normales el ciclo
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de división celular en neuronas posmitóticas no suele avanzar más allá de la fase G1 sin
que haya necesariamente apoptosis. Sin embargo, si por alguna razón se avanza a la fase
G2 sin evidencia de duplicación del DNA, las células pueden entrar a apoptosis o
mantenerse en ese estado del ciclo celular por algún tiempo, lo cual a su vez puede
generar la expresión de ciertas proteínas que podrían asociarse con una patología del tipo
de la enfermedad de Alzheimer (figura 35-3).
 
 
Figura 35-3. Relaciones entre las condiciones que inducen reactivación patológica del ciclo celular en neuronas
maduras y la expresión de marcadores de patología de tipo Alzheimer (apoptosis, Aβ y fosfo-τ).
 
Cambios en la plasticidad cerebral
Existen varios estudios sobre ciertos defectos en los procesos que determinan la
memoria, y se ha concluido que estos defectos ocurren de manera regular en muchas
especies como resultado de envejecimiento, enfermedad o estrés. Se ha encontrado que a
lo largo de la vida disminuye la excitabilidad neuronal, lo cual queda de manifiesto en
estudios electrofisiológicos, como una reducción de la amplitud de los potenciales
excitatorios posinápticos. Estos cambios se han encontrado sobre todo en el hipocampo,
que se sabe es una estructura muy importante en la formación de la memoria, en
particular en aquellos parámetros de funcionalidad eléctrica que inducen cambios
plásticos como son la potenciación de larga duración y la depresión de larga duración
(LTP, del inglés long-term potentiation, y LTD, del inglés long-term depression,
respectivamente).
El hipocampo tiene una gran cantidad de receptores para glucocorticoides y para las
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hormonas tiroideas, por lo que esta región es un sitio en particular sensible al estrés, y
éste puede modificar el aprendizaje y la plasticidad sináptica. El estrés y los
glucocorticoides parecen ejercer efectos metaplásicos a través de la modulación de los
niveles intracitoplásmicos de calcio. Se ha propuesto que hay un umbral de estimulación
eléctrica neuronal, necesario para que se efectúen cambios plásticos en las sinapsis del
hipocampo, y de esta manera las neuronas responden con mayor facilidad a un estímulo
de menor intensidad. La modificación de este umbral es una medida de la actividad
posináptica, que determina la dirección del cambio de la eficacia sináptica. En este
esquema, si la actividad posináptica es baja, la eficacia sináptica se debilita; esto reduce la
plasticidad sináptica y, en consecuencia, el aprendizaje y la memoria. Como los
glucocorticoides que se liberan en situaciones de estrés modulan la cantidad de calcio
intrasináptico, el estrés puede modificar la eficacia sináptica. En ratas viejas se ha visto
que la LTD, es decir, la depresión de la excitabilidad neuronal, está mucho más facilitada
que en animales jóvenes, y por lo tanto su capacidad de almacenar y retener información
está disminuida. Por otro lado, existe evidencia que muestra que la estimulación cognitiva
constante aumenta la llamada “reserva cognitiva” y por lo tanto ejerce un efecto positivo
para evitar el decaimiento funcional en la vejez.
 
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Enfermedades neurodegenerativas asociadas al
envejecimiento
Algunos denominadores comunes de las enfermedades neurodegenerativas son las
modificaciones, ya sean heredadas o adquiridas, en la estructura de las proteínas, la
degradación y agregación irregular de éstas y la disfunción en los sistemas de
oxidorreducción. Algunos de estos cambios ocurren de manera muy lenta en el
envejecimiento no patológico, pero ante algún factor precipitante, pueden evolucionar a
un llamado “envejecimiento patológico”. Aun cuando estos eventos pudieran parecer
independientes, en realidad tienen una alta correlación entre sí, ya que las proteínas mal
estructuradas se acumulan en la neurona y tienden a formar agregados insolubles que
inducen toxicidad, disfunción y, por último, muerte neuronal.
 
Agregación de proteínas
Las modificaciones en la estructura de las proteínas pueden deberse tanto a eventos
postraduccionales como a mutaciones puntuales en los genes que las codifican. Estas
modificaciones anómalas se conocen como patologías de plegamiento (“plegopatías”), y
tanto el plegamiento anómalo como la polimerización aberrante de proteínas dan lugar a
la formación de inclusiones insolubles intraneuronales o extraneuronales que generan
disfunción celular.
 
Los agregados proteínicos son complejos oligoméricos que resultan de una interacción anómala
entre intermediarios estructurales, de forma cinética atrapados en el ensamblaje anormal del proceso de
plegamiento de las proteínas (capítulo 9). Con frecuencia, mutacionespuntuales en ciertos genes inducen
la producción de proteínas con una conformación inestable y con una tendencia al plegamiento anormal.
Estos cambios conformacionales también pueden deberse a modificaciones del RNAm que inducen la
incorporación errónea de aminoácidos en el proceso de traducción o también a modificaciones
postraduccionales, asociadas a factores diversos como estrés térmico y estrés oxidante o a la presencia
de metales o compuestos químicos.
 
 
Se ha planteado que la formación de estos agregados es un proceso pasivo que ocurre
por el principio de acción de masas, en el que el autoensamblado de monómeros mal
plegados forma semillas de nucleación que causan la acumulación de agregados
proteínicos. Estos agregados forman parte de la neuropatología de enfermedades
neurodegenerativas como la enfermedad de Alzhemier y la enfermedad de Parkinson.
 
Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la demencia de mayor prevalencia en la población
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senil; se caracteriza a nivel neuropatológico por una pérdida sináptica, que por último
conduce a la muerte neuronal en regiones cerebrales interconectadas, como la corteza
entorrinal, el hipocampo y la corteza cerebral. Se han descrito dos tipos de EA, la
familiar y la esporádica. El desarrollo de la EA de tipo familiar se ha asociado a
mutaciones en los genes que codifican la proteína precursora de amiloide (APP, del
inglés amyloid precursor protein) y de las presenilinas 1 y 2. Este tipo de demencia de
origen familiar sólo corresponde a 2% de los pacientes. La EA de tipo esporádico suele
ser de inicio tardío y ocurre en el 98% de los casos restantes. Hasta el momento su
etiología se desconoce, pero se han descrito algunos polimorfismos en ciertos genes de
riesgo como la isoforma ε4 de la APOE. La EA (tanto la familiar como la esporádica) se
caracteriza por la presencia de dos alteraciones histopatológicas en el cerebro de los
pacientes: las llamadas placas neuríticas y las marañas neurofibrilares. Las primeras son
el resultado de aglomerados insolubles en el espacio extracelular y en la vasculatura
cerebral, compuestos de un péptido de 4kDa conocido como amiloide β (que deriva del
metabolismo de la APP), rodeado de neuritas distróficas, astrocitos reactivos y células de
tipo inflamatorio llamadas microglia. El otro tipo de agregado anormal conforma las
llamadas marañas neurofibrilares, que son acumulaciones intracelulares densas de
estructuras filamentosas anormales, compuestas de la proteína asociada a los
microtúbulos (τ) y que reciben también el nombre de filamentos helicoidales apareados y
filamentos rectos.
Las principales hipótesis que se han planteado para explicar las lesiones cerebrales de
los pacientes con EA son la de la cascada de amiloide y la de fosforilación y
autoensamblaje de τ. La primera propone que el metabolismo anormal de la APP da por
resultado un incremento en la producción de la especie del amiloide β 1-42-43 (por el
número de aminoácidos que contiene, Aβ1-42-43), lo que lleva a la formación del centro
de la placa, que puede actuar como sitio de nucleación para otras especies del péptido.
La continua agregación del péptido da lugar a las fibrillas, que con el tiempo forman los
depósitos de las placas de amiloide. Por otro lado, la hipótesis de τ propone que existe un
cambio postraduccional de la proteína τ, que favorece su ausoensamblaje y agregación en
marañas neurofibrilares. De manera normal, la proteina τ promueve el ensamblaje y la
estabilización de los microtúbulos, que son elementos del citoesqueleto neuronal
involucrados en el mantenimiento de la morfología neuronal, y en el transporte de
nutrimentos y organelos en los axones. Sin embargo, cuando se encuentra de manera
bioquímica modificada por la adición de grupos fosfato extra, la proteína se
hiperfosforila, se desprende de los microtúbulos y altera el transporte axonal. Se ha
planteado que la hiperfosforilación de τ resulta de un desbalance en la actividad de
algunas proteína cinasas, proteína fosfatasas tales como la cinasa dependiente de ciclina 5
(Cdk5, del inglés cyclin dependent kinase 5), las cinasas activadas por mitógenos (MAP,
ERK1, ERK2), la GSK3β y las proteína fosfatasas 2A y 2B (PP2A y PP2B).
Aun cuando estos dos tipos de lesiones son las más evidentes en el cerebro de los
pacientes con EA, las marañas neurofibrilares se forman en ausencia de las placas
neuríticas de amiloide β y, por tanto, se considera que las anomalías asociadas a la
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proteína τ pueden ser suficientes para causar demencia. Debido a que las dos alteraciones
más importantes encontradas en los estudios post-mórtem del cerebro de los enfermos de
Alzheimer son alteraciones en el estado de conformación y autoensamblado de dos
proteínas, se dice que este trastorno es una “proteinopatía” asociada al envejecimiento.
 
Enfermedad de Parkinson
Así como la EA se manifiesta en especial por deficiencias en la cognición como pérdida
de la memoria, la enfermedad de Parkinson (EP) se asocia sobre todo con alteraciones
de la movilidad. Se caracteriza por la pérdida selectiva y progresiva de neuronas
dopaminérgicas en la sustancia nigra pars compacta, así como por la presencia de
inclusiones intracitoplásmicas en las neuronas llamadas cuerpos de Lewy (LB, del inglés
Lewy bodies). Estos cuerpos están compuestos de proteínas como la α- sinucleína y
componentes del sistema de degradación del proteasoma, como la ubiquitina. Como en el
caso de la EA, la EP puede ser de tipo familiar y de tipo esporádico. Se considera que la
α-sinucleína desempeña un papel central en el desarrollo de la enfermedad, en gran
medida por la asociación que existe entre la enfermedad de tipo familiar y las mutaciones
o el triplicado de genes que codifican esta proteína. Las mutaciones en este gen pueden
generar toxicidad en virtud de que la α-sinucleína anormal forma fibrillas insolubles
debido a un incremento en la tendencia de la proteína de autoagregarse. En el caso de la
EP esporádica, se desconocen los mecanismos de agregación de la α-sinucleína, y se ha
propuesto que en este proceso pudieran estar implicados eventos de estrés oxidante y
nitrosante, ya que se ha observado nitración selectiva de residuos tirosina en la α-
sinucleína del cerebro de los pacientes con EP. Por otro lado, al parecer también ocurre
que la agregación en fibrillas de la α-sinucleína está relacionada con deficiencias en el
sistema de degradación de proteínas dependiente del sistema de ubiquitina/proteasoma,
ya que algunas especies de esta proteína son más resistentes a la degradación
proteosómica y pueden cambiar la conformación del proteasoma, impidiendo su actividad
proteolítica. En este sentido, la EP también puede considerarse una “proteinopatía”
asociada al envejecimiento.
 
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Conclusiones
La senescencia celular parece estar asociada con una activación sostenida de la enzima
mTOR, que a su vez forma parte de vías metabólicas que controlan el ingreso de
nutrimentos, el crecimiento celular, autofagia y las señales que inducen la división celular.
Muchas de las mutaciones en genes que aumentan la longevidad se asocian con la
inactivación de las vías de señalización que controlan la actividad de mTOR. En los seres
humanos algunas de las características asociadas al envejecimiento, como hipertrofia
celular, aterosclerosis e hipercoagulación, así como tumorogénesis, diabetes, osteoporosis
y obesidad, suelen relacionarse con hiperactividad de mTOR. El envejecimiento no
puede ser programado de forma genética, porque no ha sido seleccionado por la
evolución. Sin embargo, aquellas vías metabólicas seleccionadas de manera evolutiva
para favorecer un programa de crecimiento en respuesta a factores de crecimiento y
nutrimentos, necesarios para garantizar la exitosa reproducción de la especie, son útiles
en una etapa de la vida, pero una vez terminada la etapa reproductiva, pueden estar
involucradas en el envejecimiento. De esta manera, diversasalternativas farmacológicas
(rapamicina, resveratrol) y no farmacológicas (restricción calórica, ejercicio físico) se
perfilan como herramientas útiles para disminuir o retardar el desarrollo de algunas de las
patologías asociadas con el envejecimiento. En el caso del envejecimiento cerebral
patológico, varias evidencias apuntan a defectos en la síntesis, plegamiento,
modificaciones postraduccionales, y de la agregación y remoción de proteínas
modificadas, como un blanco de estudio muy importante. Estos datos resaltan el
cometido del correcto mantenimiento de la homeostasis de proteínas y su degradación
por sistemas de ubiquitina/proteasoma y de autofagia celular.
 
Preguntas de reforzamiento
1 Enzima que participa de forma directa en el control de la autofagia celular
 
a) Proteína cinasa C
b) Glucocinasa
c) mTOR
d) Glucosa 6-P deshidrogenasa
e) a y b son correctas
2 El siguiente compuesto ha sido probado como un fármaco “antiedad”
 
a) Penicilina
b) Rifampicina
c) Cicloheximida
d) Rapamicina
3 El fenotipo de célula senescente incluye:
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a) Secreción de citocinas
b) Acortamiento de telómeros
c) Pérdida de la capacidad de duplicación
d) Todas las anteriores
e) Sólo a y b
4 Los síndromes de envejecimiento prematuro incluyen los siguientes cambios celulares:
 
a) Aumento de la capacidad glucolítica celular
b) Disminución del consumo de oxígeno en las mitocondrias
c) Alteraciones de la reparación del ADN
d) Trastornos del metabolismo de los telómeros
e) Sólo c y d
5 Ejemplos de proteínas mal plegadas en la enfermedad de Alzheimer:
 
a) α-sinucleína
b) Tau
c) β-amiloide
d) Hungtintina
e) Sólo b y c
Respuestas: 1. c, 2. d, 3. d, 4. e, 5. e.
 
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