Resumen genetica 1 ua

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Resumen de genética 1ua
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Genoma
	Es la totalidad de ADN de un organismo. Hay dos tipos de genomas: el genoma mitocondrial, que es el más pequeño y se encuentra en la mitocondria; y el genoma nuclear, que está contenido dentro del núcleo de la célula.
	El genoma nuclear humano está distribuido en 23 pares de cromosomas, de los cuales 22 se denominan autosomas, y el restante es el par sexual. Los pares de cromosomas se conocen como pares homólogos, ya que cada uno tiene un origen parental diferente, pero poseen igual información genética
	Las células somáticas son diploides, presentan 23 pares de cromosomas con 46 cromosomas en total. Cada par tiene un origen paterno y otro materno. Su número diploide se mantiene por mitosis. En cambio, las gametas presentan 23 cromosomas en total, que se obtienen mediante meiosis. Al unirse con la gameta opuesta, se restablece la diploidía.
Secuenciación del ADN
Es la determinación del orden de los nucleótidos (adenina, citosina, guanina y timina) que componen la molécula ADN. 
Método de Secuenciación de Sanger
(explico la polarización/replicación a grandes rasgos porque se necesita) 
	En la replicación, la ADN polimerasa rompe los enlaces de puentes de hidrógeno de la molécula de ADN, produciendo dos cadenas simples. Debido a que la enzima no puede sintetizar de novo, se une a la cadena molde gracias a una secuencia anteriormente apareada, y comienza a agregar ácidos nucleicos complementarios en dirección 5’-3’.
	El método de secuenciación de Sanger utiliza nucleótidos que no tengan el grupo hidroxilo en su extremo 3’, denominados didesoxinucleótidos trifosfato. En un experimento, se rompe la cadena de ADN, y se obtienen dos cadenas simples. A esas cadenas se les unen primers, que son reconocidos por la ADN polimerasa, que comienza a polimerizar. Para ello, utiliza los nucleótidos fosfatados del medio, y en algún momento la ADN pol agregará didesoxinucleótido adenina a la cadena elongada, que dejará de elongarse y se detendrá en ese punto, ya que no posee el grupo hidroxilo en su extremo 3’ que le permita seguir agregando nucleótidos.
	Se obtiene entonces una población heterogénea de moléculas: unas detenidas en los didesoxinucleótidos adenina, y otros polimerizados completamente (la ADN pol no utilizó los didesoxinucleótidos que estaban en la solución)
Experimento de Sanger implementando Cromatografía 
En un tubo de ensayo, se ponen los mismos elementos que para el experimento de Sanger (ADN pol, una cadena de ADN, DNTPS, primers), pero se agrega una cantidad limitada de los diferentes tipos de dideoxinucleótidos, marcados con fluorescencia.
	Luego de la polimerización, se obtienen moléculas de diferente tamaño, y para poder separarlas, se utiliza la técnica de electroforesis en gel. Las moléculas se desplazan por el gel gracias a un campo con polaridad, por lo que las moléculas más pequeñas viajan más rápido, y las grandes lo harán en menor medida.
La fluorescencia es captada por un detector láser, y la información es representada digitalmente como un cromatograma, con una serie de picos de fluorescencia, donde cada pico de color corresponde a una base.
Este método requiere que sólo se introduzca un fragmento de ADN a la vez, por lo que es lento, pero posee fidelidad.
Método de secuenciación de alto rendimiento
	En este método se fragmentan las moléculas de ADN en porciones pequeñas, se le agregan primers y se realiza una secuenciación de Sanger. Los fragmentos generados serán cortos, y se lo compara con una secuenciación de referencia obtenida con el método de Sanger, para así poder detectar si hay variaciones.
	La ventaja de este método es que se pueden secuenciar simultáneamente moléculas de secuencias diferentes, y es un método más rápido.
	Se puede utilizar para secuenciar partes específicas del genoma, o para secuenciar ARN, y así ver que tipos de moléculas de ARN están siendo producidas por un grupo de células en particular. Para ello, se extrae el ARN de la célula y se lo retrotranscribe, generando moléculas de ADN complementarias al ARN.
 Proyecto Genoma Humano
	Es un proyecto que secuenció los 23 pares de cromosomas por medio de la secuenciación de Sanger. Dio a conocer los dos tipos de secuencia de ADN: ADN de secuencia única (sólo se repite una vez), y ADN repetitivo (se repiten dentro del genoma).
Hay dos tipos de ADN repetitivo: las repeticiones en tándem (repeticiones de secuencias adyacentes, no codificante), que a su vez se denominan de acuerdo a su longitud en ADN satélite, minisatélite y microsatélite; y repeticiones dispersas (se repiten de forma dispersa en el genoma).
	Las repeticiones dispersas provienen de los transposones, que son elementos genéticos móviles. Estos pueden ser: de ADN; o retrotransposones, que pasan por intermediarios de ARN que se retrotranscriben a ADN y se reinsertan en el genoma.
	Hay retrotransposones que tienen una estructura similar a los retrovirus. Los retrovirus poseen un genoma compuesto por una molécula de ARN, que cuando infecta a una célula es retrotranscripto a una molécula de ADN que se inserta en el genoma del individuo.
	También hay retrotransposones no virales, que se dividen en dos familias: Elementos dispersos largos (LINE), que codifican para una endonucleasa que puede romper fragmentos de ADN; y Elementos dispersos cortos (SINE), que utilizan la enzima de los LINE para producir su dispersión en el genoma.
Gen: Es una secuencia de ADN presente en un cromosoma, formada por pares de bases. Los genes codifican para proteínas y se consideran la unidad básica de la herencia.
Locus: Es la ubicación de un gen en un cromosoma.
Alelo: Es la variación que presenta un mismo gen entre individuos.
 Proyecto Poblar Argentina
	Es un proyecto lanzado por el ministerio de salud, ciencia y tecnología, cuyo fin es ver las variaciones que no son patogénicas, sino que son características de nuestro genoma. Saber esto es importante ya que determinará las posibles variaciones fenotípicas de diferentes poblaciones, y las prevalencias de origen genético en estas poblaciones.
Proyecto Encode
Es un proyecto internacional (aún vigente) que pretende determinar las funciones que cumplen las diferentes modificaciones epigenéticas que puede tener una misma región del genoma humano. 
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Mutaciones
	Son cambios permanentes en las secuencias de ADN que pueden afectar tanto a las células de la línea germinal como a las células somáticas. Algunas consisten en alteraciones en el número o la estructura de los cromosomas en una célula, mientras que otras, como la sustitución de pares de bases, genera un cambio en la secuencia de aminoácidos. 
	Si este cambio solamente produce un cambio en un único aminoácido, se dice que es una mutación de cambio de sentido (de sentido erróneo), y si el cambio lleva a que se de uno de los 3 codones de stop, es una mutación finalizadora (sin sentido) (provoca la terminación temprana del polipéptido).
	Otro tipo de mutación consiste en la deleción o inserción de uno o más pares de bases, lo cual puede dar aminoácidos adicionales o ausentes en una proteína. Si el número de pares de bases delecionados o insertados no es múltiplo de 3, puede dar a una mutación del marco de lectura, y hacer que la proteína pierda su función completamente.
	Otros tipos de mutaciones pueden alterar la regulación de la transcripción o traducción. Una mutación de la región promotora puede reducir la afinidad de la ARN pol para un promotor, causando una producción reducida de ARNm, y a una menor producción de la proteína.
	Hay mutaciones que pueden interferir en el splicing de los intrones cuando se forma el ARNm maduro, y son denominadas mutaciones del sitio de splicing. Se pueden dar en los límites intrón-exón, alterando la señal para el corte correcto de un intrón. También pueden causar que se corte al ARNm en sitios muy diferentes al normal, denominados sitios de splicing crípticos. Esto provoca la deleción parcial o completa de un exón. 
	Hay mutaciones que afectan a las secuencias de ADN repetidas en tándem, que sedan en determinados genes relacionados con una enfermedad o sus proximidades. Las unidades repetidas suelen ser pocas, pero puede aumentarse durante la meiosis o durante las etapas iniciales del desarrollo fetal.
Causas de la mutación:
	Se pueden dar por mutaciones inducidas, las cuales se atribuyen a causas ambientales conocidas, pero también pueden darse mutaciones espontáneas, de manera natural en las células durante la replicación del ADN.
	Los agentes que provocan mutaciones inducidas se conocen como mutágenos, entre los cuales se encuentran la radiación ionizante, la radiación UV, y varias sustancias químicas.
Consecuencias de la mutación:
	Las mutaciones pueden producir una ganancia de función o una pérdida de función del producto proteico. Las que producen una ganancia de función resultan en un producto proteico nuevo, y es más probable que den lugar a una sobreexpresión del producto, y provoquen un trastorno dominante; mientras que las que producen una pérdida de función suelen darse en enfermedades recesivas.
Concepto de genotipo: Es la constitución genética de un individuo en un locus. Personas con genotipos diferentes pueden tener el mismo fenotipo; el mismo genotipo puede producir diferentes fenotipos en diferentes ambientes. 
Concepto de fenotipo: Es lo que se observa física o clínicamente,es el resultado de la interacción del genotipo y los factores ambientales.
 Concepto de variante wild type (Salvaje): Es el alelo que no presenta ninguna mutación, sino que está en la forma comúnmente hallada en la población general.
Concepto de polimorfismo: Son variantes de secuencias de ADN que no producen mutaciones patogénicas, y se encuentran presentes en >1% de la población.
Pseudogenes: Son secuencias de ADN similares a los genes codificantes para proteínas, pero no son funcionales. Se cree que durante la evolución fueron desactivados por mutaciones.
Concepto de mosaicismo: Se da cuando un individuo tiene dos poblaciones celulares con diferente genotipo.
Concepto de anomalías congénitas: Son alteraciones estructurales o funcionales presentes desde el nacimiento generalmente se obtienen por mutaciones de la línea germinal.
Clasificaciones Etiopatologicas: son mutaciones hereditarias.
Monogénicas: Son mutaciones que afectan a un solo gen. 
Cromosómicas: Son mutaciones que afectan al número de cromosoma, es una variación microgenética. Multifactoriales: Son patologías producidas bajo ciertas causas ambientales que logran que las mutaciones genéticas se expresen.
Ambientales: Son enfermedades que surgen gracias al impacto ambiental. 
Concepto de deriva génica: Es el mecanismo que permite explicar por qué ciertas variantes alélicas cambian su frecuencia a lo largo del tiempo. La deriva genética impacta con mayor fuerza en poblaciones pequeñas.
Fenocopia: Es un individuo o una población que pese a no poseer el genotipo adecuado posee el fenotipo. 
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Técnicas
Electroforesis :
	Es un estudio que suele realizarse con una muestra de sangre, en donde la hemoglobina se coloca en un gel cargado eléctricamente. Las moléculas viajan a diferentes velocidades, y una vez que terminaron de migrar, se las tiñe con soluciones químicas para poder ver sus posiciones. Se utiliza para detectar variaciones de aminoácidos en proteínas humanas. Las sustituciones de una única base o mutaciones en el ADN no codificante no se suelen detectar con esta técnica.
Utilización de enzimas de restricción:
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También llamada endonucleasas de restricción bacterianas, son enzimas que reconocen secuencias de doble cadena específicas en el ADN y las escinden a nivel del lugar de conocimiento, o cerca de éste. Las secuencias generalmente son palíndromos (la secuencia de bases de reconocimiento es la misma en ambas cadenas cuando se lee en dirección 5´ a 3´). 
La digestión de una molécula de ADN con una enzima de restricción determinada fragmenta el ADN en un conjunto de fragmentos característico y reproducible (fragmentos de restricción) los cuales luego suelen someterse a electroforesis en gel, en donde los fragmentos más pequeños migran más rápido que los grandes.
Técnica de Southern:
Contiene muchos fragmentos de ADN dispuestos según su tamaño. Cuando se quieren ver fragmentos pertenecientes a una región específica de ADN se construye una sonda (pieza de ADN monocatenario) mediante procedimientos de ADN recombinante. La sonda se marca y se expone a la técnica de Southern; la sonda es sometida al emparejamiento de bases complementarias solamente con los fragmentos correspondientes de ADN monocatenario complementario en la transferencia identificando uno o varios fragmentos de una porción específica del ADN. Para poder ver la posición en la transferencia en la que hibrida la sonda, la transferencia se expone a una película de rayos X que se oscurece en la posición de la sonda, estas porciones oscuras se denominan bandas y la película es una autorradiografía. 
Esta técnica se puede usar para identificar inserciones o deleciones en las secuencias de ADN; si una mutación altera un sitio de restricción específico, también se puede usar este método. También permite ver reordenamientos.
La fuente de ADN utilizada generalmente para este estudio suele ser una muestra de sangre, aunque también puede usarse una célula de cualquier tipo (excepto eritrocitos porque no tienen núcleo).
PCR o reacción en cadena de la polimerasa:
Es un método artificial utilizado para replicar una secuencia de ADN breve específica de manera rápida, obteniéndose millones de copias de dicha secuencia. Este proceso requiere de 4 componentes:
· Dos cebadores, denominados oligonucleótidos, que corresponden a las secuencias de ADN adyacente a la secuencia que se quiere amplificar.
· ADN polimerasa, que se va a encargar de replicar el ADN
· Un gran número de nucleótidos de ADN libres
· ADN genómico de un individuo 
El ADN genómico se calienta hasta una temperatura elevada, momento en el que se desnaturaliza y pasa a ser monocatenario; se enfría mientras es expuesto a cebadores monocatenarios que se van a hibridar en una ubicación específica del ADN. El ADN se calienta a temperatura intermedia y la ADN polimerasa sintetiza una nueva hebra de ADN, extendiéndose a partir de la secuencia cebadora. Estos ciclos se repiten entre 10 y 30 veces, produciendo millones de copias del ADN original.
La desventaja de esta técnica es que se requiere la identificación de la secuencia de ADN adyacente al ADN en cuestión; también su extrema sensibilidad la hace susceptible a la contaminación en el laboratorio. Tampoco es útil para detectar deleciones de gran tamaño ya que no pueden amplificarse secuencias muy largas. 
Detecta pequeñas inserciones, deleciones y expansiones por repetición de tripletes.
PCR alelo específica:
En esta técnica que utilizan oligonucleótidos que tengan las bases específicas para cada alelo, de manera que solamente se amplifiquen las cas cadenas que contengan las bases complementarias del alelo que quiere ser replicado. 
PCR RFLP (restriction fragment length polymorphism):
Es la suma de dos técnicas, primero se amplifica la secuencia de ADN que se desea estudiar mediante la técnica de PCR en donde se hibridan los fragmentos de restricción con sondas clonadas y luego es sometida a una digestión por enzimas de restricción para obtener cadenas de distintas longitudes que permiten ver los distintos alelos del individuo. 
MLPA (amplificación múltiple de sondas dependientes de ligación):
Se utilizan dos oligonucleótidos que van a reconocer sectores adyacentes a la región de ADN que se desea amplificar; cuando ambos oligonucleótidos hibridan con los sectores correspondientes se puede ligar una sonda completa. Esto se puede hacer hasta con 50 sondas distintas y permite ver deleciones y duplicaciones. 
Concepto de haplotipo:
Es la combinación de alelos de cada cromosoma.
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Principios mendelianos
Principio de dominancia: 
Establece una relación entre la presencia de variaciones alélicas en el genoma y su manifestaciónfenotípica. Un fenotipo será dominante si puede manifestarse con una sóla variante alélica, y recesivo si requiere de ambos alelos. Lo que es dominante o recesivo es el rasgo fenotípico, no el alelo. La expresión de un gen no es diferente en un alelo con rasgos dominante o recesivo, sino que ambas variantes alélicas se van a transcribir.
Principio de segregación
	Cada gen tiene dos variables alélicas. Durante la formación de gametas, estas dos variantes se van a separar en células distintas.
	Si cada uno de los individuos tiene un alelo con rasgos dominantes y otro con rasgos recesivos, hay un 25% de probabilidades de que su descendencia tenga un fenotipo recesivo.
Principio de transmisión independiente
	Cada gen tiene dos variantes alélicas, independientemente de otros genes. La única excepción es si dos genes están en el mismo par cromosómico, muy cercanos entre sí, es más probable que comigren a las gametas y no se distribuyan de manera independiente.
Enfermedades monogénicas
	Son causadas por la presencia de variantes alélicas patogénicas en un único gen, es decir una alteración monogénica. 
El patrón de herencia de una enfermedad genética es el modo en el que la enfermedad se manifiesta regularmente a lo largo de las generaciones. Las particularidades de este patrón permiten discriminar el subtipo de la patología.
Para obtener un patrón de herencia se utiliza la técnica del árbol genealógico, es decir, cual es la frecuencia de individuos afectados en otros miembros de la familia.
Las mujeres se representan con círculos, los hombres con cuadrados. Los símbolos pintados de negro son aquellos individuos afectados por la alteración genética. Sólo representa relaciones biológicas.
Existen distintos patrones de herencia de las enfermedades monogénicas. Si los genes están presentes en autosomas (en pares cromosómicos distintos del par 23, que es el par sexual), se denomina un patrón de herencia autosómico.
La manifestación de signos y síntomas provocada por factores ambientales pero muy similares a una patología genética se denomina fenocopia.
Patrón de herencia de enfermedades autosómicas dominantes:
	Los individuos afectados por una enfermedad autosómica dominante tienen una única variante patogénica en su genoma, son heterocigotas para ese gen en particular. Esa variante patogénica estaba presente en alguno de sus progenitores, y debería presentar los mismos signos y síntomas.
	La presencia de individuos afectados en cada una de las generaciones nos permite inferir que no hay saltos generacionales, en todas las generaciones hay individuos afectados. Esto se denomina verticalidad de la transmisión y se sabe entonces que es una alteración dominante.
En las alteraciones dominantes, con un individuo con un alelo dominante y uno recesivo, y otro individuo con ambos alelos recesivos, hay un 50% de probabilidades de pasar la alteración a la siguiente generación.
Cuando las variantes patogénicas son producidas por una mutación que genera una ganancia de función, esas variantes alélicas suelen tener un patrón de herencia dominante.
	La primera excepción al patrón de herencia dominante es que haya mutaciones de novo. Mientras mayor sea la edad del individuo que realiza la espermatogénesis, mayor es el número de mutaciones acumuladas, y mayores probabilidades hay que se genere una enfermedad autosómica dominante de novo.
	Una segunda excepción es que ocurra un salto generacional, que es cuando una patología dominante tiene a un individuo afectado, cuyos padres no están afectados, pero sus abuelos sí. Se saltea una generación. La variante patogénica está presente en el individuo no afectado, pero no presenta signos ni síntomas.
	Cuando una variante patogénica se expresa en el 100% de los casos que la poseen se dice que esa variante tiene una penetrancia del 100%. En cambio, hay patologías en las que la variante patogénica tienen una penetrancia reducida o incompleta. Los saltos generacionales son un ejemplo de penetrancia reducida.
Enfermedades importantes:
1. Acondroplasia: Enanismo: alteraciones en el receptor del factor de crecimiento 3 de los fibroblastos.
2. Hipercolesterolemia familiar: Defecto en cromosoma 19. Incapaz eliminar la LDL de la sangre.
3. Neurofibromatosis: Trastorno sist. nervioso. Tumores producen cambios en la piel y deformidades en los huesos.
Patrón de herencia de enfermedades autosómicas recedentes:
	Los individuos no suelen tener antecedentes familiares. Requiere que ambos alelos tengan la variación, y se representa con dos letras minúsculas. Suelen ser muy poco frecuentes.
Cuando hay afectados, suelen ser hermanos entre sí, a lo que se denomina horizontalidad de la transmisión. Esto se da ya que es muy poco probable que una pareja reproductiva tenga alelos patogénicos compatibles, y si se da en uno de sus descendientes, es posible que en otro también. Si hay un individuo afectado, hay un 25% de probabilidades de que se repita ese evento.
Los rasgos autosómicos recesivos tienen mayor probabilidad de ocurrir en los descendentes de apareamientos consanguíneos, es decir, de individuos relacionados. Esto ocurre porque cada individuo tiene variantes patogénicas muy raras, muy propias de cada individuo, pero al existir una pareja reproductiva con un genoma similar, aumentan las probabilidades de que estas variantes patogénicas sean homocigóticas y den un fenotipo patológico.
En enfermedades recesivas, existen portadores obligados, individuos que no presentan signos ni síntomas, pero se sabe que debe ser portador de una mutación génica debido al análisis de sus antecedentes familiares. Si no se puede determinar únicamente con el uso de sus relaciones biológicas NO son portadores obligados.
Enfermedades importantes
1. Fibrosis quística: Homocigotos enfermos. Heterocigotos portadores. Páncreas incapaz secretar enzimas. Lesiones en tejido respiratorio e intestinal. Varones estériles.
2. Albinismo: Ausencia congénita de pigmentación. Aparece con la combinación de los dos padres portadores. Ausencia producto intermedio o final.
3. Fenilcetonuria: Homocigoto incapaz metabolizar fenilalanina. Acumulación tóxicos destructivos en SNC y provoca retraso mental grave con el tiempo. Derivación anormal hacia camino alternativo.
Expresividad variada: no todos los individuos tienen el mismo grado de severidad, debido a la diferencia de las variedades patogénicas que presente el individuo. No es lo mismo que tenga ambos alelos con pérdida total de función a un individuo que tenga sólo una reducción de la función. También depende de otros genes moduladores, por lo que puede haber expresividad variada entre hermanos. Los factores ambientales también influyen en la expresividad variada.
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Cromosomas X e Y
	Los cromosomas X e Y son muy diferentes entre sí. El cromosoma X tiene 164 millones de pares de bases, mientras que el cromosoma Y es mucho más pequeño, tiene 51 millones de pares de bases.
La homología entre los pares de cromosomas del par 23 se rompe en un individuo XY, pero hay pequeñas regiones que conservan homología, ubicadas en los extremos de los cromosomas, denominadas regiones pseudoautosómicas. Los genes contenidos en esta región del cromosoma Y también se van a encontrar en el cromosoma X. Las regiones que no conservan la homología se denominan regiones heterólogas.
	En la región heteróloga del cromosoma Y, muy cercano a la región pseudoautosómica, se encuentra el gen SRY, el determinante testicular. En su cromosoma X se encuentra el gen DAX1, por lo que este individuo es hemicigota para esas variantes alélicas, ya que no se lo puede llamar heterocigota u homocigota si no hay diploidía.
	La hemicigosis es un punto de debilidad en el genoma, por el hecho de que no hay un cromosoma homólogo, y solo hay una única variante para ese gen.
Fenotipo sexual
	El fenotipo sexual no depende solamente de la información genética de un individuo, sino que depende de la sumatoria de varios factores. A nivel genético, depende de si el individuo es portador o no del gen determinante testicular. A nivelcromosómico, depende de si en su par 23 tiene XX o XY.
	La determinación sexual primaria es el proceso que lleva una gónada para desarrollarse en un testículo o en un ovario. La producción de una gónada en particular va a llevar a la producción de diferentes niveles de hormonas dentro del embrión. Estos niveles hormonales tienen un impacto profundo en la determinación de los caracteres sexuales secundarios, así también como el modelado de los genitales externos, y es otro nivel de diferenciación fenotípica sexual.
	Alrededor de la 4ta semana del desarrollo se forma una gónada bipotencial, que está acompañada a dos conductos, los conductos mesonéfricos o de Wolff, y los conductos paramesonéfricos o de Müller; ambos terminan en el seno urogenital. Si la gónada se diferencia a testículo, los conductos mesonéfricos darán derivados del tracto reproductor masculino; mientras que si se diferencia a ovario, los conductos paramesonéfricos darán derivados del tracto reproductor femenino.
	Esta bipotencialidad se mantiene hasta la 7ma semana del desarrollo, en donde se dará la determinación sexual primaria. En aquellos individuos que porten el gen SRY, sus células expresarán el factor de transcripción SRY, que induce la expresión de SOX9. SOX9 regula su propia transcripción en un feedback positivo, y estimula la transcripción de otras proteínas como el factor de crecimiento fibroblástico 9 (FGF9). Células como las células de Sertoli pueden diferenciarse gracias a la expresión de SRY y de la amplificación de la expresión de SOX9.
	La secreción de FGF9 crea una señalización paracrina e induce la diferenciación de algunas células como las células de Leydig, que son células productoras de testosterona.
	SOX9 también inhibe a DAX1, de manera que evita que la gónada se diferencie en ovario y fomenta la diferenciación a testículo.
	Las células de Sertoli secretan Hormona Anti-Mülleriana, que induce la degradación de los conductos de Müller. Las células de Leydig producen testosterona, que permite el desarrollo de los conductos de Wolff, y tiene un papel en el modelado de los genitales externos.
	La hiperplasia suprarrenal congénita, es una enfermedad autosómica recesiva, en donde hay una pérdida de función en una enzima que forma parte de la ruta metabólica de las hormonas esteroideas. Se acumulan precursores esteroideos que se derivan a otras rutas metabólicas, como la de la testosterona y aumentan la concentración de andrógenos. En individuos XX, se forman genitales ambiguos, con órganos sexuales internos femeninos, ya que no se expresó SRY.
	
 Inactivación del cromosoma X
	Los individuos XX, a pesar de tener diploidía, silencian transcripcionalmente uno de sus cromosomas. Poseen dos variantes alélicas, pero sólo expresarán las del cromosoma no inactivado. Sólo ocurre en el cromosoma X del par 23 de los individuos que tienen más de un cromosoma X.
	Ocurre en los individuos XX durante la segunda semana del desarrollo. En las células del trofoblasto, se inactiva preferencialmente el cromosoma X de origen paterno, mientras que en las células del macizo celular interno, hay una inactivación al azar: en algunas se inactivará el cromosoma X de origen paterno y en otras el de origen materno.
	Esta inactivación al azar causa un mosaico de inactivación, con un patrón aleatorio. Aproximadamente un 50% expresará los cromosomas de origen paterno y el otro 50% expresará los cromosomas de origen materno.
	En este proceso participan un conjunto de genes, ubicados en el cromosoma X, que se denominan centro de activación del X. Uno de estos genes codifica para un ARN no codificante (no se traduce a proteína), XIST. Aquel cromosoma X que comience a expresar XIST primero será el que se inactive, ya que este transcripto se une a distintas regiones del cromosoma, y lleva a una compactación de la cromatina, mediante la desacetilación y metilación de las histonas, la metilación del ADN, y la sustitución de las histonas por histonas características de la heterocromatina. Esto lleva a la heterocromatinización de ese cromosoma X.
	Los núcleos de los individuos XX presentan una condensación adicional, el Corpúsculo de Barr, que es el cromosoma X condensado.
	La inactivación no es completa. Las regiones pseudoautosómicas no se heterocromatinizan, y siguen expresándose de manera diploide. También algunos genes de la región heteróloga escapan a la inactivación, dependiendo del tejido.
Patrones de herencia ligados al X
	En un individuo XY, al ser hemicigota, no existe una variante alélica que compense a la otra si existe una variante patogénica, por lo que la presencia de una variante patogénica lleva a que manifiesten los signos y síntomas de esa patología. Es por esto que la mayoría de los afectados de los trastornos ligados al cromosoma X son XY.
	A diferencia de las enfermedades autosómicas recesivas, los individuos XX de enfermedades ligadas al X suelen tener algunos signos y síntomas de la patología. Esta afectación leve está vinculada al fenómeno de inactivación de X, ya que 50% de sus células expresan la variante patogénica.
	Es imposible que un individuo XY afectado tenga un hijo XY afectado, por lo que si ese fuese el caso, se puede descartar el patrón de herencia ligado al X.
	Todos los individuos XX de un individuo XY serán portadores. Una mujer portadora tiene un 50% de probabilidades de tener un hijo afectado y un 50% de probabilidades de tener una mujer portadora, pero no afectada.
Distrofia muscular de Duchenne:
Debilidad muscular progresiva. El gen responsable de esta patología se encuentra en la región heteróloga del cromosoma X, y codifica para una proteína muscular, la distrofina. La mutación causa un codón prematuro en el ARNm de la distrofina, por lo que los varones con DMD no tienen distrofina en sus células musculares.
En un individuo XX, el 50% de sus células expresa distrofina y el otro 50%, no. Tienen bajas cantidades de distrofina, y tienen signos y síntomas asociados a la debilidad muscular.
Patrones de herencia ligados al Y
	Los individuos con patologías asociadas a genes de la región heteróloga del cromosoma Y tienen el 100% de sus descendientes XY afectados, y son patologías extremadamente raras.
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Patologías de herencia mitocondrial
	Son aquellas en donde la variante patogénica no está ubicada en el genoma nuclear, sino en el genoma mitocondrial. El ADN mitocondrial codifica para 13 polipéptidos que forman parte de algunas de las subunidades de la cadena respiratoria, y para ARNt y ARNr necesarios para la traducción de estos genes. La mayoría de las proteínas de la cadena respiratoria están codificadas por el ADN nuclear, por lo que la composición proteica de las mitocondrias es un sistema mixto. Es por esto que las variantes patogénicas en el genoma mitocondrial causan déficits en la fosforilación oxidativa.
	En la fecundación, el componente citoplasmático está aportado por el ovocito, y por ende, la herencia del genoma mitocondrial es estrictamente materno. Aquellas mujeres afectadas van a transmitir la patología al 100% de su descendencia, mientras que los hombres afectados no van a transmitirlo a su descendencia.
	El genoma mitocondrial tiene una tasa de mutación mucho más alta que el nuclear. Esto se debe a que, por su localización, el genoma recibe una mayor cantidad de especies reactivas de oxígeno (generadas por la cadena de transporte de electrones), moléculas que reaccionan con el ADN e inducen mutaciones.
	A diferencia del genoma nuclear, que es diploide (una copia materna y una paterna), el genoma mitocondrial es poliploide, es decir, está en múltiples copias en todas las células, ya que cada célula posee varias mitocondrias. Además, por mitocondria, hay entre 2 y 10 copias de ADN.
	Las enfermedades de herencia mitocondrial tienen una gran variabilidad en su expresión, y por lo tanto, una variabilidad en la severidad de los signos y síntomas.
	Cuando en el interior de una célula todas las copias del ADN mitocondrial es igual se denomina homoplasmia. Este es el caso del ADN wild type.
	Cuandoen el interior de una célula hay algunas mitocondrias con ADN mutado y otras con ADN wild type, se denomina heteroplasmia.
	Mientras mayor sea la proporción de mitocondrias poseedoras de la variante patogénica, más intensos serán los signos y síntomas de estos individuos.
Fenómeno de segregación replicativa
	Las células germinales, al generar sus células hijas, su citoplasma se reparte de manera aleatoria, lo cual puede generar que algunas células hijas reciban una alta proporción del genoma mitocondrial con variantes patogénicas, y otras con una alta proporción de genoma mitocondrial wild type.
	Esto explica la variación de la intensidad de los signos y síntomas en diferentes generaciones.
	En una célula con una baja proporción de mitocondrias con la variante patogénica, los niveles de ATP no variarán lo suficiente como para que se presenten los signos y síntomas, y tampoco podrá detectarse. Aquellas células con una alta proporción de mitocondrias afectadas, no tendrán los valores mínimos de ATP para que la célula sobreviva, y probablemente muera, dando lugar a los signos y síntomas de esta patología.
	El nivel mínimo de ATP por debajo del cual comienzan a manifestarse los signos y síntomas se denomina umbral de producción de ATP. Este umbral determina el grado de heteroplasmia en el cual se comienzan a expresar los signos y síntomas.
	En las patologías con herencia mitocondrial, la penetrancia de la enfermedad hace referencia a este umbral.
Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber:
	Debido a mutaciones en el ADN mitocondrial, se produce menos ATP en las células nerviosas, y el nervio óptico es más propenso a la muerte celular.
Enfermedad de Leigh
	Enfermedad neurológica que genera una pérdida progresiva de las habilidades motoras. Es causada por variantes patogénicas que afectan a subunidades del complejo I de la cadena respiratoria.
Algunos casos se han tratado a través de una donación de un fragmento de mitocondria proveniente de una mujer saludable, que se inserta en el óvulo de la madre que sí lo padece.
Impronta genómica
	La mayoría de nuestros genes tiene una expresión bialélica, es decir, tanto la copia paterna como la materna se expresan. Sin embargo, en unos pocos genes solamente una de las dos variantes alélicas se transcribe y traduce, tiene una expresión monoalélica, que depende del origen parental. Si el gen que se expresa de manera monoalélica tiene origen materno, se dice que hay imprinting paterno, y el gen paterno se va a heterocromatinizar, y por lo tanto, silenciar.
En la fecundación, la información brindada por las gametas no son iguales. La impronta explica esta diferencia de información, ya que en un embrión formado por dos pronúcleos maternos, aquellos genes con impronta paterna no se expresarán, ya que se encuentran silenciados.
En el desarrollo, las células germinales de un individuo sufren un proceso de borrado de la impronta, que luego se reestablece en función del sexo del individuo. Esto asegura la aparición constante del patrón de impronta a lo largo de las generaciones.
Al sólo haber una copia que se traduzca, al haber una mutación patogénica se expresarán los signos y síntomas.
Síndromes de Prader‐Willi y de Angelman
	El síndrome de Prader-Willi es un síndrome poco frecuente que provoca disminución de la fuerza muscular, bajos niveles de hormonas sexuales y una sensación constante de hambre. 
El síndrome de Angelman causa discapacidades del desarrollo, problemas neurológicos y, a veces, convulsiones.
Ambos síndromes son causados por una deleción en una región del cromosoma 15. Dependiendo del origen parental del cromosoma, serán distintos los signos y síntomas. En el síndrome de Prader-Willi, los genes que tienen el cromosoma materno están silenciados y sólo se expresa la copia paterna (impronta materna), que tienen una deleción, por lo que en estos individuos, no hay información genética que se exprese para mantener esa función, y se dan los signos y síntomas. 
Los individuos que tengan delecionado el cromosoma materno, van a tener la copia paterna silenciada (imprinting paterno) y van a tener los signos y síntomas del síndrome de Angelman.
Enfermedades por expansión de tripletes
	Son un conjunto de enfermedades caracterizadas por variantes patogénicas de genes localizados en el genoma nuclear, que tendrán patrones de herencia similares a los clásicos. Las variantes patogénicas se diferencian de las wild type porque hay un conjunto de tres nucleótidos que aumenta el número de repeticiones, por lo que amplifican esta región del genoma.
	Existen estadios intermedios, denominados estadios de premutación, donde hay un grado de amplificación superior al del alelo wild type, pero sin manifestar aún signos y síntomas. Una vez que hay amplificación, la probabilidad de que se produzca una expansión en la generación siguiente es mucho más alta. Es por esto que a estas enfermedades se las denomina dinámicas o inestables, porque pueden variar de generación en generación.
Fragilidad del cromosoma X
	Las repeticiones ocurren en la región promotora del gen. Cuando se produce la expansión, el promotor no puede ser reconocido por la ARN pol II, y hay ausencia de la expresión de ese gen.
Enfermedad de Huntington
	Los tripletes están en regiones que codifican para proteínas, y la expansión lleva a un aumento del número de aminoácidos de esa proteína. Esto ocasiona una alteración funcional de la proteína, que lleva a la manifestación de los signos y síntomas.
	Las enfermedades por expansión del triplete son enfermedades monogénicas con patrones de herencia clásicos, con la particularidad de que tienen un fenómeno de anticipación. Este fenómeno hace referencia a que cuando una enfermedad que se manifiesta en la edad adulta, con signos y síntomas leves, cuando se transmite a la siguiente generación, los individuos comienzan a estar afectados con edades cada vez más tempranas, con signos y síntomas cada vez más severos.
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Enfermedades multifactoriales
	A diferencia de las enfermedades monogénicas, no existe un modelo teórico que permita explicar la recurrencia de la enfermedad, por lo que se utiliza una probabilidad basada en casos previos. Los riesgos de recurrencia suelen ser mucho más bajos que en las monogénicas, por lo que debe haber más factores (como ambientales) que los genéticos.
	Se busca investigar experimentalmente cuáles son los componentes genéticos y ambientales, y cuál es su contribución exacta.
	La heredabilidad es magnitud que se mide entre 0 y 1, y determina la contribución de la genética en la recurrencia de la enfermedad. Si una enfermedad tiene heredabilidad 0, está completamente determinada por factores ambientales; y si tiene heredabilidad 1, está completamente determinada por rasgos genéticos.
	Los estudios de concordancia en gemelos analizan los porcentajes de concordancia entre gemelos monocigóticos, es decir, cuando un gemelo tiene una enfermedad, cuántas veces el otro también la tiene. Estos resultados se comparan con gemelos dicigóticos. Cuanto más grande sea el componente genético, mayor será la concordancia en gemelos monocigóticos que en gemelos dicigóticos. 
	Estos estudios tienen un problema: no puede discriminar de manera completa el ambiente compartido por los individuos. Los gemelos monocigóticos suelen tener un ambiente compartido mucho más similar, por lo que se podría estar atribuyendo factores ambientales a lo genético. Es por esto que estos estudios deben contrastarse con estudios de adopción.
	En estos estudios, se compara la concordancia de un determinado individuo con sus padres biológicos y con sus padres adoptivos. También se realizan estudios con gemelos monocigóticos que fueron adoptados por familias distintas y criados de manera diferente, de manera que se puede analizar un mismo genoma en dos ambientes distintos.
Patrones de herencia en enfermedades multifactoriales
Los rasgos cuantitativos se distribuyen de manera gaussiana o normal en la población. Hay varios genes en diferentes lugares del genoma que codifican para, por ejemplo,la altura, y cada uno afecta un poquito. A esto se denomina poligenia. Las variantes alélicas solo se van a diferenciar entre sí por su contribución a este factor, y es por esto que es mucho más normal tener individuos de estatura media que individuos muy altos o muy bajos.
Distintos individuos de una población tienen distinta susceptibilidad de padecer una enfermedad, que está determinada por diferentes genes. Esta susceptibilidad también puede estar modificado por cuestiones ambientales, por lo que, sí es poligénico, y afectado por factores ambientales, se va a distribuir de manera gaussiana: hay muy pocos individuos con alta o baja susceptibilidad, y la mayoría de la población tiene un valor medio.
Aquel valor de susceptibilidad a partir del cual se empiezan a manifestar los signos y síntomas de una patología se denomina valor umbral de susceptibilidad.
Si la prevalencia de una patología en una determinada población es f, el riesgo de que los hijos y hermanos del probando es . El riesgo de padecer una patología aumenta muchísimo en individuos muy cercanos familiarmente a otros que ya padezcan la patología (las probabilidades se miden en fracciones, la raíz de ¼ es ½). Los grados de recurrencia disminuyen a medida que disminuye el parentesco.
En una familia con varios individuos afectados, el riesgo de recurrencia aumenta muchísimo. Mientras más haya cruzado el umbral un individuo, mayores serán sus signos y síntomas, y mayor es el riesgo de recurrencia en familiares.
Algunas patologías de origen multifactorial no son igual de frecuentes en varones que en mujeres. Los riesgos de recurrencia son distintos cuando el individuo que nace afectado es del sexo que menos frecuentemente se afecta (si el sexo que menos se afecta está afectado, eso significa que hay un alto nivel de susceptibilidad).
 
Polimorfismos de nucleótidos únicos
 	Todos los individuos presentan variaciones en distintos puntos del genoma, especialmente en únicos pares de bases. Estos son los polimorfismos de nucleótidos únicos (SNPs). Se pueden cuantificar los SNPs para cada individuo, lo cual permite diferenciar los SNPs relacionados a patologías de los que no. Se identifican entonces SNPs asociados a una mayor susceptibilidad a patologías.
 
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Cariotipo
 	Para inducir la expulsión del cromosoma por fuera de la membrana plasmática en células detenidas en fase M, se les agrega agua, es decir, una solución hipotónica. Así, todos los elementos de la célula salen al exterior, y se pueden observar y cuantificar los cromosomas.
 	Se tiñe a los cromosomas, el patrón de tinción es propio de cada cromosoma, lo que permite diferenciarlos entre sí. Esta técnica se denomina Bandeo G. La fotografía con los cromosomas teñidos y organizados se denomina cariograma o directamente, cariotipo. Se representa en manera de fórmula, como “46 XX” (para un número normal de cromosomas, con el par sexual XX).
 	Los cromosomas se clasifican según su morfología. Aquellos que tienen el centrómero dividiendo a las cromátides en dos tamaños aproximadamente iguales, se denominan cromosomas metacéntricos. A los que tienen una leve asimetría, submetacéntricos; y los que tienen un brazo largo y uno corto muy reducido, se denominan acrocéntricos. Los cromosomas telocéntricos solo poseen brazos largos de un lado, pero no existen en humanos.
 	Algunos cromosomas pueden presentar grandes deleciones, o duplicaciones, denominadas macromutaciones. Estas mutaciones causan un desbalance génico, que causa profundas alteraciones fenotípicas. Estas podrán ser detectadas mediante un cariotipo con bandeo G, ya que se observarán variaciones en el tamaño de los cromosomas.
 	El poder de resolución de una técnica es el arreglo cromosómico mínimo que puede detectar, es decir, cuán grande o cuán pequeña tiene que ser la alteración para que pueda ser detectada.
 	La técnica de cariotipo no tiene mucha resolución, ya que el ADN se encuentra en su punto máximo de condensación, y se pueden detectar alteraciones que tengan como mínimo 5.000.000 de pares de bases.
En un cariotipo de alta resolución, las células están detenidas en profase. Si se detiene la condensación de los cromosomas antes de su punto máximo, se pueden determinar un mayor número de bandas por cada cromosoma, lo que aumenta su resolución. Puede detectar alteraciones que tengan como mínimo 1.000.000 de pares de bases.
 
Hibridación in situ fluorescente (FISH)
 	Identifica la presencia o ausencia de determinadas regiones del genoma en una muestra. Se diseña una sonda, que se pueda hibridar con la secuencia que buscamos. Tienen ácidos nucleicos que se unen por complementariedad de bases a una secuencia específica, y están marcadas con fluoróforos. Se utiliza una sonda control, que se une a una región centromérica, y una sonda de la región crítica de este síndrome.
 
Hibridación genómica comparada (CGH-array)
 	Permite observar ganancias o pérdidas de material genético. Compara de manera rápida dos muestras de ADN, una proveniente de un individuo control, y otro del probando. Se amplifica el ADN inmovilizado en una superficie sólida, y se leen en paralelo millones de secuencias. Un array de ADN es un conjunto de sondas moleculares de composición conocida fijadas en una superficie sólida.
 	Se envían sondas que brillan verde cuando se unen al control y rojas si se unen al paciente. Si hay algún punto con fluorescencia predominante verde, significa que había más material genómico proveniente del control que del paciente, y podemos inferir que el paciente tiene una falta de material genético. Si alguna región es predominantemente roja, sugiere que esas regiones del genoma fueron hibridadas por el paciente, y se puede inferir que hay un aumento de la cantidad de ADN del paciente. Si brillan amarillo, significa que ambas tienen la misma cantidad de ADN.
 	Los resultados se analizan con una computadora, lo que permite un poder de resolución muy alto. No permite ver arreglos cromosómicos balanceados.
MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification)
 	Permite ver ausencias o excesos en el material genético. Tiene menos resolución que el CGH-array, pero es más barata. Monitorea entre 50 y 60 regiones del genoma. Se obtienen sondas que luego son amplificadas por PCR. En una región del genoma, se unen dos sondas yuxtapuestas. Si el material genético es compatible, las dos sondas quedan en proximidad; mientras que, si está ausente, no pueden unirse.
 	Luego se unen primers a las dos sondas, y estos se amplifican mediante PCR. Si una sonda no puede unirse, el primer no se podrá unir al complejo de sondas y no se podrán amplificar. Se comparan con una muestra de control.
 	
 
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ANOMALÍAS NUMÉRICAS
Alteraciones numéricas del genotipo como consecuencias en el número total de cromosomas. 
Criterio de clasificación: si los conjuntos de info genética del genoma se encuentran completos (conjunto de 23 cromosomas) o incompletos: se subdividen entonces en:
Teóricamente (no se observan);
1) Aneuploidías: alteraciones cromosómicas rompen la presencia de un juego cromosómico completo. Cromosoma no va a ser ya un múltiplo de 23. 
Cuando hablamos de aneuploidías y las que sí se observan en la clínica son:
a) Trisomía→ que en alguno de los pares cromosómicos haya un cromosoma de más. 
b) Monosomía→ cuando en alguno de los pares cromosómicos hay un cromosoma de menos. 
2) Poliploidias: 3 o 4 conjuntos de info genética en vez de la diploidía que sería lo normal. Condición de alteración que implica poseer uno o varios juegos de mas de info genetica, 
¿Cual es el mecanismo de formación de la trisomía y monosomía? 
Se dan por la alteración en el mecanismo de la formación de las gametas que explica el origen de estas alteraciones numéricas. 
Esto se forma por una “no disyunción meiótica”→ se da en distintos momentos de la meiosis.
En primera división meiótica: lo esencial es que aquello cromosomas del mismo par se segregan y quedenen cromosomas distintos. La reconstitución de c haploides a partir de c diploides, que ocurre en la anafase I. Si la separación de los dos miembros del par homólogo falla y los 2 cromosomas homólogos son heredados por una única c: “no disyunción”. 
Si estas gametas participan en un fenómeno de fecundación→ va a tener 3 cromosomas, 2 de una gameta que poseen dos miembros del par homólogo (la alterada) y el otro cromosoma de la otra gameta parental. Por ende, trisomía viene de este fenómeno de no disyunción en una de las gametas. 
Ahora, si esta gameta carece de todos los miembros del par 5 es fecundada, la cigota tendrá 1 cromosoma que provenía de la gameta del otro origen parental: monocigota.
La no disyunción también puede ocurrir en la meiosis II→ podría ocurrir que la separación de cromátidas falle y que queden en una misma c. Estoy ambien originara que una gameta fecundada genere una trisomía, y la gameta que no heredó la cromatina genere una monosómica.
Fenómeno de no disyunción por ende implica falla en separación de cromosomas o cromátidas, y así generan gametas que son o tri o monosomías.
Hay una enorme diferencia entre la % de generación de fenómenos de no disyunción que la gametogénesis materna (mayor%) que en la paterna.
Gametogénesis femenina→ c que forman parte de las gametas fem sufre una meiosis extremadamente larga en el tiempo (vida fetal-ovulación). 
Esto aumenta % de que existan alteraciones en el citoesqueleto (huso meiótico por ejem que separa a los cromosomas) y que estos puedan conducir a los fenómenos de no disyunción. Factor temporal es un factor de riesgo. 
Además, la producción de gametas que tengan un cromosoma de más o de menos aumenta con la edad materna, y esto está relacionado con la edad de los ovocitos. 
Esto contrasta con las enfermedades monogénicas ya que estas estaban asociadas a una edad paterna avanzada.
Gametogénesis masculina→ producción de gametas constante y vida media corta.	
ANEUPLOIDÍAS
1. Monosomías autosómicas: no son compatibles con la vida, debido al fuerte desbalance génico.
2. Trisomías autosómicas: gran mayoría también no son compatibles con la vida. Solo hay tres que sí lo son: trisomía del par 21 (síndrome de down, la más “leve”), trisomía del par 18 y trisomía del par 23 (estas son menos frecuentes debido a que letalidad es mucho mayor). No hay trisomías del cromosoma 1, ya que como es el más grande, su trisomía genera un desbalance génico tan grande que se muere el feto muy tempranamente, tan temprano que la mujer por ahí nunca supo que estaba embarazada. 
Las trisomías que sí vemos son las que menos mortalidad tienen.
Ejemplos: 
Síndrome de Down
· Existencia de un cromosoma de más del par 21; este cromosoma es el que menor cantidad de contenido génico tiene. Su desbalance, por ende, es el que menor impacto tiene, por esto ese balance génico es el mejor tolerado por los autosomas. 
· Retraso en el desarrollo. 
· Malformaciones cardiacas
· Complicaciones neurológicas→ alzheimer, especialmente frecuente. 
· Enorme malestar social
· Ensombrecimiento diagnóstico→ no pueden evidenciar los médicos otras patologías en los individuos con síndrome de Down.
Mosaicismo→ algunos c no son trisómicas. La existencia simultánea de c que no son trisómicas con c que si son trisómicas es una condición que conocemos como mosaicismo.
¿Porque se da esto?
Par homólogo no logra separarse (no disyuncion mitotica), por ende c. Durante mitosis cada una de los cromosomas separan sus cromátidas y cada una de ellas va a c hijas. Si no se separan y migran a la misma c, luego de que haga la fase S cada una de esas cromátidas vana formar los cromosomas y la gameta del sexo opuesto va a aportar el tercer cromosoma, conformando así una trisomía autosómica. 
Probablemente esta c hija muera y no esté representada en las c del adulto. 
Aquellas trisomías (del 21, por ejem) que si permiten la supervivencia de las c que lo poseen podrá generar c hijas y generar de manera conjunta con otras c trisómicas el mosaico del individuo completo. 
Así como los individuos trisómicos o monosomías se generan por no disyunción meiótica, los individuos mosaicos para una trisomía se generan por no disyuncion mitotica durante primeras divisione en el estado embrionario. 
Mosaico es proporcional: que propicon de las c serán trisómicas y cuales tendrán un complemento genético sin alteraciones. 
¿Como se puede explicar el fenotipo de estas trisomías en función con la alteración cromosómica?
Generar modelo animal para responder estas preguntas. 
Sin embargo, número de cromosomas y genes en ratones y humanos son distintos; determinados genes están agrupados en cromosomas: cintenia. Por ende se tiene que tener en cuenta la comparación de la sintenia entre el animal que se experimenta y el genoma humano. 
Alzheimer se da por el depósito de una proteína que es procesada diferencialmente en aquellos individuos con la patología. Es procesada incorrectamente y está codificada por un gen del cromosoma 21 en humanos. Por eso se asocia a que los individuos trisómicos del cromosoma 21 tienen una sobreproducción de esta proteína y existe esa correlación molecular entre el síndrome de Down y el alzheimer. 
Síndrome de Edwards (par 18)
Mayoría de embarazadas llega a término. Relacionada con edad materna avanzada ( como todas las trisomías). Sospecha prenatal. 
Conjunto de malformaciones congénitas
SIndrome de Patau (par 13)
Altísima mortalidad, como la de Edwards. 
Profundas malformaciones del SNC, cardiacas, etc.
Tanto ausencia como sobreabundancia de ciertos productos génicos son los causantes de estas patologías.
Diferencias entre aneuploidias autosómicas y del par sexual:
Del par sexual:
Mucho menos severas. Se ven con mucho más frecuentes porque son más compatibles con la vida. 
Ejemplos:
Síndrome de Gardner→ única monosomía viable en humanos del par 23: par sexual formado por un único cromosoma X.
Síndrome de Klinefelter→ Trisomía del par 23→ XXY. Muy abundante. 47 cromosomas en total, XXY par sexual.
Atrofia de conductos sexuales femeninos. Poseen copia de gen Sry en su cromosoma Y, y su activación induce cascada de señalización que conduce a diferenciación de c en gónada bipotencial al desarrollo de testículos. 
Fenotipo gonadal se da entonces por la presencia de este gen Sry. 
Ambos síndromes son bastantes benignas, nada que ver comparando las monosomías y autosómicas autosómicas. 
¿Como se explica esto?
Debido a las particularidades del par 23 en términos de inactivación que ocurre en casos de cromosomas X cuando hay más de un cromosoma X en las c. Cuando hay más de un cromosoma X; se genera una inactivación transcripcional. 
A diferencia de los autosomas donde hay expresión diploide de genes, en cromosomas X hay haploide/hemicigosis funcional, solo uno esta sendo transcrito y traducido. 
POr ende, un individuo que posee un único cromosoma X será funcionalmente equivalente a una persona que contenga dos cromosomas X en donde uno está inactivo. 
Sin embargo, hay regiones que escapan de esta inactivación del X, por ejemplo las regiones pseudoautosómicas, que conservan homologías entre X e Y. En estas regione hay algunos genes, por ende una de las diferencias entre individuo con XX (uno inactivado) y un individuo con un X, será la dosis génica de aquellos genes en las regiones pseudoautosómicas. Individual con XX tendrá entonces expresión diploide de los genes en la región pseudoautosómica, e individuo con monosomía del X poseerá una monodosis de los genes en esa región. Desbalance genético por ende será mucho menor, y por ende también sus consecuencias fenotípicas. 
La única diferencia va a ser que el X inactivado no va a estar así en la región pseudoautosómica, generando una leve sobreexpresión que explica los síntomas y signos leves de estas patologías. 
Síndrome de Turner
Infantilismo sexual: ausencia de desarrollo de características sexuales secundarias. Gónada está atrofiada, por ende no sintetiza los estrógenos que son los que desencadenan estos caracteres y tampocopueden tener hijos.
Solo afecta a mujeres. Buscar porque.
Cromosoma ausente de origen paterno.
POLIPLOIDÍAS
Presencia de conjuntos complejos supernumerarios de info genetica. En cada par homólogo hay un cromosoma supernumerario: trisomía de todos los pares (ahora tres). 
Con frecuencia muy baja, han llegado a término individuos poliploides trisómicos o tetrasomías (contrario a aneuploidías) ¿Porque?
Por el balance genético. Los productos génicos se encuentran en una determinada % que permiten el sustento de mecanismos celulares. Entonces, si el genoma completo se incrementa de manera simétrica, no hay tanto desbalance génico a que si solo uno de esos cromosomas se incrementa (desproporción es mayor).
POr ende, severidad del genotipo es dada por el desbalance del producto génico del genoma. 
 
Aneuploidías monosomías: desbalance por ausencia de un subconjunto de genes
Aneuploidías trisomías: desbalance por sobreproducción de un subconjunto de genes
Poliploidías (triploides y tetraploides): “equilibrio inestable del genoma”.
¿Cómo se generan estos individuos triploides y tetraploides?
Cigotas triploides:
· Causa más frecuente: falla en el bloqueo de la polispermia. 
· Fallas completas durante meiosis de alguna de las dos gametas
a) ciertos ovocitos sean diploides (no lograron reducir su dosis haploide). 
b) ciertos EZ sean diploides.
Cigotas tetraploides:
· Fenómeno de endomitosis→ generación de cigota normal que proviene de la fecundación de un ovocito con EZ haploides, pero que sufren proceso de endomitosis, se duplica su material genético pero falla la división celular. Entonces queda todo el material genético en una blastómera, generando cigota tetraploide. 
Estas causas NO están asociadas a una edad materna avanzada, a diferencia de las aneuploidías. 
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ANOMALÍAS ESTRUCTURALES 
Nomenclatura para nombrar estas cromosomopatías estructurales:
· Cada cromosoma es indicado por el número que corresponde
· Brazos cortos→ T
· Brazos largos→ Q
· Regiones de los brazos→ desde centrómero hacia periferia
· Bandas en los cromosomas→ secuencia de números y letras. 
· Bandas dentro de cada región→ desde centrómero hacia periferia.
· Subbandas dentro de bandas→ se pone un numero antes.
· Deleción intersticial→ falta fragmento del cromosoma. Dos puntos de ruptura.
· Deleción terminal→ implica que a un cromosoma le faltó un extremo que va hasta el telómero. Un único punto de ruptura.
En los casos en los que se realice el cariotipo de alta resolución, cada una de las bandas puede abrirse y revelar la presencia de subbandas en el interior de cada banda. 
Ej: “región 3 del cromosoma 4, banda 1, sub banda 2”
Síndromes de deleción
SÍNDROME DE WOLF-HIRSCHHORN
Familia del probando→ negativos a esta deleción, ni tienen deficiencias intelectuales.
Probando→.Deficiencias intelectuales y mielinización pobre en el cerebro (déficits neuronales). 
Cariotipo revela una deleción intersticial del brazo corto del cromosoma 4. 
¿Porque una deleción del cromosoma 4 tiene tantos síntomas fenotipos severos?
Aquellas condiciones genéticas que implique un desbalance de su información genética (de más o de menos) suelen impactar severamente en el fenotipo. Esto permite clasificar a las alteraciones cromosómicas estructurales como “balanceadas o desbalanceadas”
· Balanceada→ implica rearreglo cromosómico que no implica secuencias genéticas de más o de menos. Ej: translocaciones recíprocas.
· Desbalanceadas→ implican pérdida o ganancia de info genética y suelen estar asociadas a profundas consecuencias fenotípicas. Deleciones son una monosomía parcial. Adiciones son una trisomía parcial. 
Aquellos individuos que tienen estas alteraciones las suelen tener de manera heterocigota (otro cromosoma no tiene la deleción/ adición). Es decir, una deleción/ adición es diploidia, que ambos cromosomas los tengan no sería compatible con la vida. 
Deleción en brazo corto del cromosoma 4 tiene una gran amplia variedad con respecto a cuántas bases se delecionaron. 
Región crítica→ se supone que las sintomatología es recurrente entre pacientes porque los genes están siendo delecionados son similares en todos los casos, afecta el mismo subconjunto de genes. No todos los genes del brazo corto del cromosoma 4 son esenciales para producir el fenotipo de la patología. ¿Cual es la región mínima que tiene que estar delecionada para que estos síntomas y signos aparezcan? Se averigua comparando los casos. Consecuencia de identificar región crítica: regiones más pequeñas podrían ocasionar la sintomatología.
Técnica de FISH→ aplicable ya que se tiene una hipótesis de la zona deleción, por ende se ponen sondas con bases complementarias a la región crítica y de esta manera se evidencia la deleción (si la sonda no se puede unir). Esto con el cariotipo no se puede ver
Técnica de MLPA o CGH- array→ Para evidenciar excesos o faltas de material genético sin sospechas previas.
¿Cual es el mecanismo que lleva a estas deleciones y adiciones? (Osea que todas las c tengan en su cromosoma 4 un brazo corto delecionado, por ejemplo)
Se tiene que ver la línea germinal de las generaciones anteriores. 
Mecanismos de formación de deleciones desbalanceadas:
1. Ruptura cromosómica en dos puntos. Se activan mecanismos de reparación de ADN, uno de ellos siendo el mecanismo de reparación de extremos no-homólogos. Este implica la unión de 2 fragmentos random ue antes no estaban unidos, y por ende el fragmento intersticial entre esos dos puntos se pierde. Por ende, este fragmento cromosómico que carece de centrómeros y telómeros no puede pasarse a las c hijas. 
Si esto ocurre en una c de la línea germinal, podría generar así una gameta con esta alteración estructural. SI está gameta forma parte de la fecundación, el individuo nacido tendrá en todas sus células esa falta de fragmento de un cromosoma. 
2. Errores durante recombinación meiótica de las gametas, donde se introduce un intercambio de info genetica (crossing over). 
Si no se aparean de manera perfecta, si no que uno desplazado sobre el otro, hará que una misma porción cromosómica no quede enfrentada exactamente a la misma posición cromosómica del cromosoma homólogo, si no que desplazada. Error de posicionamiento de los cromosomas homólogos.
La presencia de las repeticiones dispersas fomenta el apareamiento usando estas repeticiones que no están exactamente en la misma localización. 
Si no se aparean perfectamente e intercambian material genético, uno de los resultados sera que una de las cromátidas recombinantes de por duplicada esta región, y la otra cromátida recombinante tenga la ausencia de esta misma región. Si un de estas cromátidas va a parar en las gametas fecundación, la cigota generada tendra o una deleción o una adición, dependiendo de que cromatina herede. 
Alteraciones de translocación recíprocas balanceadas
Ha habido intercambio de material genético entre cromosomas que NO son homólogos. Esto originará la existencia en el genoma de 2 cromosomas derivados. Cada uno de ellos posee por ejemplo un fragmento del cromosoma 5 que le va a faltar una parte, que estará en el otro cromosoma derivado. L ainfo genética por lo tanto no es faltante ni sobrante, solo que esta distribuida anómalamente. 
Nomenclatura: origen de centrómero determina el número que se le da al derivado. 
Nomenclatura en términos cariotipos→ comenzar describir el n° total de cromosomas en una c seguido del par sexual. Luego, cualquier alteración del cariotipo. Las translocaciones se representan con la “T”, y entre paréntesis cuáles son los cromosomas que intercambiaron la info genetica, y luego los puntos en donde se dio la translocación.
¿Alteraciones fenotípicas profundas? 
En la mayoría de los individuos, no poseen síntomas y signos patogénicos, ya que como la gran mayoría del ADN es no codificante, es poco probable que el punto de ruptura afecte a una región codificante. 
Evidenciación del cariotipo translocado se evidencia en la siguiente generación cuando se quieren reproducir biológicamente, ya que implica un desafíoesta alteración en las gametas. 
¿Como se aparean los cromosomas derivados?
En situación normal→ apareamiento entre cromosomas homólogos, y en anafase I se separan y quedan en c distintas. Aquello que sea tomado por dos microtúbulos opuestos del huso cromático quedarán en 2 células distintas. El punto que es identificado como fibras opuestos del huso son aquellos cromosomas que tienen el mismo tipo de centrómero. Entonces, cromosomas que tienen el mismo tipo de centrómeros van a separarse y quedar en c distintas. 
En translocación→ Se reproducen generando tétradas, cuyas separaciones van a ser un problema. Estado de semiesterilidad, ya que alta proporción de gametas tendrá desbalance de info genetica.
Cariotipo de descendencia:
Nombre del derivado y su translocación. 
Translocaciones Robertsonianas
Sub tipo de translocaciones→ recombinación de cromosomas no homólogos, pero exclusivamente de cromosomas acrocéntricos: par 13, 14, 15, 21 y 22. Cromosomas que tienen enorme asimetría entre brazos; brazos cortos son MUY cortos, cuyas secuencias son en gran proporción son secuencias repetitivas de ADN no codificantes. POcas regiones codificantes del brazo corto contienen genes que codifican para los ARN ribosomales. 
Genes que codifican para ARN ribosomales están en brazo corto de todos estos cromosomas (13, 14, 15, 21 y 22). Esto implicó que la pérdida de un brazo corto del cromosoma acrocéntrico usualmente no se expresa fenotípicamente, ya que puede ser reemplazado por los otros cromosomas acrocéntricos (no implica desbalance genético).
Estas translocaciones implican la fusión de dos brazos largos de cromosomas acrocéntricos y la generación de un producto de fusión de los brazos cortos que usualmente será perdido por su pequeño tamaño. Único derivado a las c hijas será entonces de la fusión de los brazos largos. 
Puntos de ruptura se dan al nivel de Q;1;0→ brazo largo, región 1, punto centromérico. Implica que los puntos de ruptura de los cromosomas que se fusionan se da a nivel del centrómero, osea que el derivado va a contener de manera completa los brazos largos de estos cromosomas. 
Fórmula cariotípica del individuo:
45 (cromosomas), XY. 
Sin desbalance de info genética, por ende no todo número cromosómico que difiere de lo normal implica una monosomía. Derivado entre el cromosoma 14 y el 21 que tiene como punto de ruptura las regiones centroméricas. Individuos asintomáticos, pero pueden haber errores durante formación de gametas. 
Anomalía durante profase I, cuando se produzca el acoplamiento de los cromosomas homólogos. Ya que ahora el derivado del cromosoma 14 21 deberá aparearse de manera simultánea con el miembro del cromosoma 14 y 21. Como ahora hay 3 cuerpos independientes, puede haber una asimetría en la distribución de los cromosomas:
· Derivado 14 21 vaya a una c diferente del 21 y 14 de manera separada→ posibilidad de generar descendencia sin translocación robertsoniana. 
· Derivado 14 21 migra con 14 y en otra célula está el 21. 
a) Gameta 14 21 + 14: le sobrará info genética del cromosoma 14, por ende habrá una trisomía del cromosoma 14, que no es viable con la vida. Aborto temprano. 
b) Gameta 21: le falta cromosoma 14 y se tendrá cigota monosómica en el par 14, no viable con la vida, aborto. 
· Derivado 14 21 migra con 21, y en otra célula está el 14. 
a) Gameta 14 21 + 21: le sobrará info genética del cromosoma 21; trisomía del par 21, viable para el ser humano→ Síndrome de Down. Un 3% de individuos con Síndrome de Down lo poseen por consecuencia de una translocación robertsoniana, en donde va a haber un cromosoma derivado que contiene a un miembro del par 21, por ende funcionalmente individuo va a tener cromosoma 21 de más. Si se produce por este caso y no por riesgo de edad materna, el riesgo de recurrencia va a ser mucho mayor. 
 
b) Gameta 14: le falta cromosoma 21 y se tendrá cigota monosómica en el par 21, 
Rearreglos somáticos: 
Se producen en c somáticas, asociadas a hiperproliferación celular (cáncer), donde se observa translocación recíproca, balanceada, pero con consecuencias fenotípicas. Esto es porque el punto de ruptura va a afectar a una región genética.
Por ejemplo:
Leucemias→ provocadas por proliferación de precursores hematopoyéticos no diferenciados de la médula ósea de los huesos largos. Translocación recíproca en estas c: intercambio de par 9 y 22, generando un derivado del 9 y otro del 22. Derivado del par 22: cromosoma minúsculo→ “cromosoma filadelfia”. 
Un protooncogen (favorece proliferación) en brazo largo del cromosoma 9, cuando transloca al cormosa 22 queda fusionada a otra región génica (gen Bcr) que está expuesto a un promotor muy fuerte. De modo tal que en esta nueva posición, el protooncogen ahora va a tener un nivel de expresión mucho más alto que el nivel endógeno de expresión del proto oncogen en su localización endógena en el cromosoma 9. Cuánto aumenta nivel de expresión, se transforma en oncogenes y tienen ventaja proliferativa descontrolada: cáncer. 
Disomía uniparental
Alteración cromosómica ni numérica o estructural. Sin embargo, individuos tiene alteraciones fenotípicos. Implica que los 2 miembros de un mismo par cromosómico tienen el mismo origen parental.
Hay alteración fenotípica por el fenómeno de imprinting: solo se expresan genes de un origen parental. Por ende, si tengo una disomía uniparental materna, los genes de ese cromosoma en particular de origen paterno no se van a expresar, generando un desbalance de información genética. 
Generación, 2 mecanismos.
1. Rescate de una trisomía→ dependiendo de cual sea el cromosoma que se pierda, puede haber un rescate, ya que si es de origen parental diferente, tendremos un rescate que tendrá como conectan una disomía uniparental. 
2. Complementación de gametas→ Gameta que puede tener un cromosoma de más o de menos, osea destinadas a generar embrión mono o trisómico. Ejemplo: gameta monosómica femenina justo es fecundada por gameta monosómica masculina, que la falta ese par homólogo. Entonces se genera un embrión disómico, pero los dos pares homólogos proviene del origen parental. 
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Prevención primaria
Es la que se brinda para evitar la adquisición de la enfermedad, como por ejemplo el asesoramiento previo al embarazo, ya que puede reducir el riesgo de tener un hijo con una anomalía estructural si recibe un tratamiento adecuado antes y durante el embarazo. 
Prevención secundaria
Se enfoca en el diagnóstico temprano/precoz de la enfermedad para poder brindar el tratamiento adecuado para evitar que siga progresando y perjudicando al individuo. 
Prevención terciaria
Se centra en el tratamiento de los pacientes con una enfermedad ya establecida y lo que busca es minimizar la consecuencias que la misma causa, tratando de reducir el dolor y evitar que siga progresando la enfermedad. 
En el caso de que una pareja decida formar una familia, se tienen que tener en cuenta estos 3 tipos de prevención, siendo más conveniente que antes de el embarazo asistan con un profesional para que les realice estudios que permitan tener en cuenta posibles complicaciones o riesgos de tener descendencia con complicaciones congénitas, esto sería prevención primaria. 
Si la pareja no planificó su embarazo y su descendencia presenta algún tipo de enfermedad lo ideal es el diagnóstico temprano cosa de poder empezar con la prevención secundaria, o de lo contrario la terciaria si ya avanzó mucho. Es importante que siempre se le brinde apoyo psicológico además del tratamiento para la enfermedad para cuidar el bienestar mental y emocional tanto del afectado como de su familia.
Factores de riesgo en genética
Hay varios factores: 
· Antecedentes familiares: son importantes porque pueden tener un patrón dominante o recesivo que pueden transmitir a su descendencia; también pueden transmitirles alteraciones desbalanceadas siendo ellosportadores sanos, por lo que es importante remarcar la importancia de la prevención primaria. 
· Consanguinidad: es importante conocer esto ya que este factor autocigocidad (mismos alelos en un locus) lo cual puede dar lugar a una enfermedad autosómica recesiva, abortos recurrentes y enfermedades multifactoriales.
· Edad de los padres: en las mujeres son un factor de riesgo para las alteraciones cromosómicas numéricas (aneuploidías) y también pueden darse abortos debido a fallas en la segregación cromosómica durante la meiosis. En los hombres el envejecimiento afecta a procesos relacionados con el daño del ADN, el acortamiento telomérico, etc lo que lleva a la acumulación de mutaciones de novo para enfermedades genéticas, malformaciones congénitas, etc
· Alcoholismo
· Tabaquismo
· Mala alimentación
Asesoramiento genético
Representa uno de los focos principales de la genética médica y se trata de un proceso comunicativo que se enfoca en los problemas humanos asociados a la aparición o riesgo de aparición de un trastorno genético en una familia. Con la ayuda de un grupo capacitado de profesionales lo que se busca es ayudar a la familia y al paciente a comprender los hechos médicos (diagnóstico, evolución de la enfermedad y el tratamiento a seguir), entender el papel de la herencia en la aparición del trastorno y su riesgo de recurrencia en familiares concretos, comprender las alternativas para abordar el riesgo de recurrencia, elegir un camino que consideren apropiado a la vista del riesgo, los objetivos de la familia y sus normas tanto éticas como religiosas para actuar de acuerdo a ellas.
Siempre se tiene en cuenta la noción del respeto de la autonomía del paciente y de sus percepciones del riesgo y del trastorno en sí. También se busca enseñarles sobre la herencia, pruebas, prevención, recursos e investigación así como también el asesoramiento para potenciar las decisiones informadas y la adaptación al riesgo de la enfermedad.
	
 
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San copito, nuestro señor y salvador, danos fuerzas para aprobar este parcial.	
Hola, puto. Sos hermoso. Te amo 
-Tu novie