ACONDROPLASIA

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PRINCIPIOS
• Mutaciones con ganancia de función.
• Edad paterna avanzada.
• Mutación de novo.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: prenatal.
• Acortamiento rizomélico de la estatura.
• Macrocefalia.
• Compresión de la médula espinal.
del FGFR3 con independencia del ligando. La activación inhibe 
de forma inapropiada la proliferación de condrocitos en la placa 
de crecimiento, lo que conduce a un acortamiento de los huesos 
largos y a una diferenciación anómala de los demás. 
La guanina en la posición 1138 en el gen FGFR3 es uno 
de los nucleótidos más mutables identifi cados en cualquiera de 
los genes humanos. La mutación de ese nucleótido responde por 
casi el 100% de la acondroplasia, siendo que más del 80% de los 
pacientes tienen una mutación de novo. Las mutaciones de novo 
en la guanina 1138 del gen FGFR3 ocurren de manera exclusi-
va en la línea germinal paterna y su frecuencia aumenta a medida 
que aumenta la edad paterna (>35 años) (v. cap. 7). 
Fenotipo e historia natural
Los pacientes con acondroplasia presentan al nacimiento un 
acortamiento rizomélico de los brazos y las pierna, el tronco re-
lativamente largo y estrecho, las manos en posición de tridente 
y macrocefalia con hipoplasia de la línea media facial y frente 
prominente. Suelen tener una estatura al nacimiento ligeramente 
inferior a la normal, aunque en ocasiones están dentro del rango 
normal bajo. A medida que crecen, su estatura se aparta progre-
sivamente del rango normal.
En general, los pacientes tienen una inteligencia normal, aun-
que la mayoría presentan un retraso en el desarrollo motor. Este 
retraso se origina por una combinación de hipotonía, hiperexten-
sibilidad de las articulaciones (si bien los codos tienen la extensión 
y la rotación limitadas), difi cultad mecánica para equilibrar la 
gran cabeza y, más raramente, estenosis del foramen magnum con 
compresión medular.
El crecimiento anormal de los huesos del cráneo y el rostro 
produce hipoplasia mediofacial, una base del cráneo pequeña y 
forámenes craneales también pequeños. La hipoplasia mediofacial 
causa apiñamiento de los dientes, apnea obstructiva y otitis media. 
Al parecer, el estrechamiento del foramen yugular incrementa la 
presión venosa intracraneal, lo que ocasionaría la hidrocefalia. Por 
su parte, el estrechamiento del foramen magnum suele causar la 
compresión del tronco cerebral a la altura de la unión craneocer-
vical en aproximadamente el 10% de los pacientes, lo que produce 
un aumento de la frecuencia de hipotonía, tetraparesis, retraso del 
desarrollo, apnea central y muerte súbita. Entre el 3 y el 7% de 
los pacientes mueren de forma repentina durante el primer año de 
vida, debido a la compresión del tronco cerebral (apnea central) 
o a la apnea obstructiva. Entre otras complicaciones médicas se 
encuentran la obesidad, la estenosis de la columna lumbar que 
empeora con la edad y el genu varum. 
Control y tratamiento
La sospecha de acondroplasia, basada en sus características clí-
nicas, suele verse confi rmada por los hallazgos radiológicos. El 
análisis del DNA para la detección de mutaciones en el FGFR3 
puede ser útil en los casos ambiguos, pero no acostumbra ser 
necesario para efectuar el diagnóstico.
A lo largo de la vida, la conducta con estos pacientes debe 
centrarse en la prevención y el tratamiento de las complicaciones 
de la acondroplasia. Durante la infancia debe vigilarse a los pa-
cientes por si presentan otitis media, hidrocefalia, compresión 
del tronco braquial y apnea obstructiva, y tratarlos si es el caso. 
En general, el tratamiento de la compresión del tronco braquial 
mediante descompresión de la unión craneocervical suele redun-
dar en una mejoría notable de la función neurológica. Al fi nal de 
la infancia y durante la primera juventud, ha de vigilarse y tra-
1. Acondroplasia
(Mutación en FGFR3)
Autosómica dominante
HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
P.S., una mujer sana de 30 años, está embarazada de 27 se-
manas de su primer hijo. En una ecografía realizada a las 
26 semanas de gestación se detecta un feto de sexo femenino 
con macrocefalia y rizomelia (acortamiento de los segmen-
tos proximales de las extremidades). El marido de P.S. tiene 
45 años, está sano y tiene tres hijos sanos de una relación ante-
rior. Ninguno de los dos tiene historia familiar de displasia 
esquelética, defectos congénitos o trastornos genéticos. El obs-
tetra les explica que el feto presenta características de acondro-
plasia. La niña nace mediante cesárea a las 38 semanas de 
gestación. Tiene características físicas y radiográfi cas de acon-
droplasia, entre las que se incluyen abombamiento frontal, 
macrocefalia, hipoplasia mediofacial, cifosis lumbar, limitación 
de la extensión de los codos, rizomelia, manos en tridente, 
braquidactilia e hipotonía. Consistente con las características 
físicas de la niña, el análisis del DNA identifi ca una mutación 
1138G>A que ocasiona la sustitución de una glicina por una 
arginina en el codón 380 (Gly380Arg) del gen del receptor 3 del 
factor de crecimiento de los fi broblastos (FGFR3). 
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
La acondroplasia (MIM 100800), la causa más frecuente de 
enanismo en los seres humanos, es una enfermedad autosómica 
dominante causada por una mutación específi ca en FGFR3. Dos 
mutaciones, 1138G>A (~98%) y 1138G>C (1 a 2%), responden 
por más del 99% de los casos, y en ambas se da la sustitución en 
Gly380Arg. La acondroplasia tiene una incidencia de 1 en 15.000 
a 1 en 40.000 nacidos vivos y afecta a todos los grupos étnicos.
Patogénesis
El FGFR3 es un receptor de la tirosincinasa transmembrana, al 
que se unen los factores de crecimiento de fi broblastos (FGF). La 
unión de esos factores al dominio extracelular de FGFR3 activa 
el dominio intracelular de la tirosincinasa del receptor e inicia la 
cascada de señalización. En el hueso endocondral, la activación 
del FGFR3 inhibe la proliferación de condrocitos en la placa de 
crecimiento, ayudando así a coordinar el crecimiento y la dife-
renciación de los condrocitos con el crecimiento y la diferencia-
ción de las células madre del hueso.
Las mutaciones del FGFR3 asociadas a la acondroplasia 
son mutaciones de ganancia de función, y causan la activación 
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